Nowy lek przeciwwirusowy na bazie chinoliny wykazuje duże nadzieje w walce z SARS-CoV-2

Nowy lek przeciwwirusowy na bazie chinoliny wykazuje duże nadzieje w walce z SARS-CoV-2

Badanie wykazało, że Jun13296, nowy inhibitor PLPRO, wykazuje silne działanie przeciwwirusowe i przeciwzapalne in vivo, dając nadzieję na przyszłe terapie Covid-19 wykraczające poza paxlovid.

Niedawno opublikowane badanie wKomunikacja przyrodniczaOmówiono rozwój kandydata na lek na bazie chinoliny o działaniu hamującym przeciwko proteazie papainopodobnej (PLPRO) wywołanej koronawirusem 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2).

Rozwój powieści antywirusowych przeciwko SARS-CoV-2

Podczas pandemii choroby koronawirusowej 2019 (Covid-19) naukowcy na całym świecie badali potencjalną skuteczność istniejących leków przeciwwirusowych i przeciwzapalnych przeciwko SARS-COV-2 w zmniejszaniu ciężkości choroby i śmiertelności. Jednocześnie poczyniono szeroko zakrojone wysiłki w celu opracowania nowych doustnych leków przeciwwirusowych o szerokim spektrum działania, które pozwolą zapobiegać przyszłym pandemiom wywoływanym przez podobne patogeny i je leczyć.

Leki przeciwwirusowe o szerokim spektrum działania muszą być ukierunkowane na antygeny, takie jak polimerazy i proteazy, które są konserwatywne w wielu patogenach wirusowych. Na przykład remdesiwir i molnupirawir wykazują konserwatywną aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, filowirusom, takim jak wirus Ebola, koronawirusom, takim jak SARS-CoV i SARS-CoV-2, pneumowirusom, takim jak syncytialny układ oddechowy i paramyksowirus, pomiarom oraz wirusom Hendra i wirusowi Hendra.

Na wczesnych etapach opracowywania leku podczas pandemii Covid-19 zidentyfikowano proteazę cysteinową SARS-COV-2 Mpro jako potencjalny cel dla nowych środków terapeutycznych. Wykorzystując wysokoprzepustowe metody przesiewowe (HTS) w połączeniu z technikami projektowania leków, opracowano inhibitory MPRO, takie jak nirmatrelwir.

Paxlovid, połączenie nirmatrelwiru ze środkiem nasilającym metabolizm, rytonawirem, jest obecnie zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia łagodnej do umiarkowanej postaci COVID-19. Podobnie enzytrelwir, niekowalencyjny inhibitor MPRO, został zatwierdzony w Japonii i Singapurze.

Pomimo tych postępów inne cele terapeutyczne nie zostały zidentyfikowane ze względu na pojawienie się szczepów SARS-CoV-2 z nowymi mutacjami MPRO. Na przykład P132H jest powszechnie obserwowaną mutacją MPRO, która nie rozwinęła jeszcze oporności na nirmatrelwir.

W kilku badaniach stwierdzono obecność potrójnych mutantów MPRO, takich jak L50F/E166A/L167F, które są zdolne do reprodukcji, ale wykazują silną lekooporność. Podobnie stwierdzono, że u pacjenta z Covid-19 z osłabioną odpornością po długotrwałym leczeniu paxlovidem był nosicielem mutanta NSP5-L50F/E166V.

Inhibitory proteazy podobne do papainy

SARS-COV-2 PLPRO to proteaza cysteinowa wymagana do replikacji wirusa i tłumienia odpowiedzi immunologicznych gospodarza. Do chwili obecnej eksperymentalne inhibitory PLPRO wykazały ograniczoną skutecznośćNa żywoSkuteczność.

Autorzy obecnego badania opracowali wcześniej kowalencyjny inhibitor PLPRO jun11313, który wiąże się z miejscem wiązania Val70ub. Aby ułatwić dalsze podstawienia aromatyczne w pierścieniu, kierując się w to samo miejsce, strukturę opartą na naftalenie zastąpiono chinoliną sprzężoną z grupą aminokwasową łącznika, aby poprawić jej powinowactwo wiązania.

Dalsza optymalizacja i testy doprowadziły do ​​identyfikacji niekowalencyjnego inhibitora biarylofenylu PLPRO JUN12682. Następnie zaprojektowano Jun12682 tak, aby był powiązany zarówno z regionem pętli blokującej 2 (BL2), jak i Val70UB.

Za pomocą krystalografii rentgenowskiej potwierdzono, że wiele analogów chinoliny wiąże się z miejscem Val70UB poprzez ich 2-arylowe podstawniki. Jednakże Jun12665 ​​wykazywał odwróconą orientację, powodując, że jego grupa 2-pirazolilowa pasowała do rowka BL2.

Jun13296 – obiecujący kandydat na lek

Jun13296 został zidentyfikowany jako najsilniejszy związek o 10-krotnej aktywności w porównaniu z Jun12682 przeciwko SARS-CoV-2 i PLPRO.

Jun13296 ma dwufazowy wzór uwalniania w osoczu, z dwoma szczytami obserwowanymi po dwóch i ośmiu godzinach po podaniu doustnym oraz dwóch i czterech godzinach po podaniu dożylnym. Po podaniu doustnym poziomy 13296 Jun13296 pozostawały wyższe niż skuteczne stężenie leku przeciwwirusowego przez ponad osiem godzin.

Na żywoBadania potwierdziły większą skuteczność przeciwwirusową Jun13296 w porównaniu do Jun12682. Jun13296 zmniejszał także aktywność cytokin zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6) i interferon γ (IFN-γ), co może przyczyniać się do ich większej przewagi w zakresie przeżycia pomimo aktywnej replikacji wirusa w niższych dawkach.

Aktywność przeciwzapalna Jun13296 może wynikać z hamowania innych procesów enzymatycznych związanych z PLPRO, takich jak deubikwitynaza i deigylaza. Hipoteza ta wymaga jednak dalszych badań.

Ze względu na inny mechanizm działania Jun13296 pozostaje skuteczny przeciwko wariantom SARS-COV-2, które rozwinęły oporność na nirmatrelwir, a także najnowszym wariantom SARS-COV-2 Omicron. Jun13296 również okazał się ponownie skuteczny – potrójny mutant SARS-CoV-2 wyizolowany od pacjenta z obniżoną odpornością podczas długotrwałego leczenia paxlovidem, a także poczwórny mutant wybrany w wyniku pasażu wirusa w warunkach narażenia na lek.

U myszy zakażonych SARS-COV-2 podawanie Jun13296 zwiększało przeżycie, zmniejszało utratę masy ciała, zmniejszało miano wirusa w płucach oraz zapobiegało zapaleniu płuc i uszkodzeniom tkanek.

Wyniki te podkreślają potencjał chinolinowych inhibitorów PLPRO jako obiecujących doustnych kandydatów na leki przeciwwirusowe SARS-CoV-2. „

Źródła: