Novo antiviral à base de quinolina mostra-se forte promessa contra SARS-CoV-2

Novo antiviral à base de quinolina mostra-se forte promessa contra SARS-CoV-2

Um estudo descobriu que Jun13296, um novo inibidor de PLPRO, apresenta potentes efeitos antivirais e antiinflamatórios in vivo, oferecendo esperança para futuras terapias contra a Covid-19 além do paxlovid.

Um estudo recentemente publicado emComunicação da naturezaDiscute o desenvolvimento de um candidato a medicamento à base de quinolina com atividade inibitória contra a protease semelhante à papaína (PLPRO) do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2).

O desenvolvimento de romances antivirais contra SARS-CoV-2

Durante a pandemia da doença coronavírus 2019 (Covid-19), investigadores de todo o mundo investigaram a eficácia potencial dos medicamentos antivirais e anti-inflamatórios existentes contra o SARS-COV-2 para reduzir a gravidade e a mortalidade da doença. Ao mesmo tempo, foram feitos grandes esforços para desenvolver novos antivirais orais de amplo espectro para prevenir e tratar futuras pandemias causadas por agentes patogénicos semelhantes.

Os antivirais de amplo espectro devem ter como alvo antígenos como polimerases e proteases, que são conservados em uma ampla gama de patógenos virais. Por exemplo, remdesivir e molnupiravir exibem atividade conservada contra o vírus da hepatite C, filovírus como o vírus Ebola, coronavírus como SARS-CoV e SARS-CoV-2, pneumovírus como sincicial respiratório e paramixovírus, medidas e vírus Hendra e vírus Hendra.

Nas fases iniciais de desenvolvimento de medicamentos da pandemia de Covid-19, a cisteína protease Mpro do SARS-COV-2 foi identificada como um alvo potencial para novas terapêuticas. Usando métodos de triagem de alto rendimento (HTS), juntamente com técnicas de design de medicamentos, foram desenvolvidos inibidores de MPRO, como o nirmatrelvir.

Paxlovid, uma combinação de nirmatrelvir com o potenciador metabólico ritonavir, está atualmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de COVID-19 leve a moderada. Da mesma forma, o ensitrelvir, um inibidor não covalente do MPRO, recebeu aprovação no Japão e em Singapura.

Apesar destes avanços, outros alvos terapêuticos continuam por identificar devido ao surgimento de estirpes de SARS-CoV-2 com novas mutações MPRO. Por exemplo, P132H é uma mutação MPRO comumente observada que ainda não desenvolveu resistência ao nirmatrelvir.

Vários estudos relataram a presença de mutantes triplos de MPRO, como L50F/E166A/L167F, que são reprodutivamente aptos, mas apresentam forte resistência aos medicamentos. Da mesma forma, descobriu-se que um paciente com Covid-19 com imunidade enfraquecida abrigava o mutante NSP5-L50F/E166V após tratamento prolongado com paxlovid.

Inibidores de protease semelhantes à papaína

O SARS-COV-2 PLPRO é uma cisteína protease necessária para a replicação do vírus e supressão das respostas imunológicas do hospedeiro. Até o momento, os inibidores experimentais de PLPRO mostraram desempenho limitadoIn vivoEficácia.

Os autores do presente estudo desenvolveram anteriormente um inibidor covalente de PLPRO jun11313 que se ligou ao sítio de ligação de Val70ub. Para facilitar outras substituições aromáticas no anel, ao mesmo tempo que visa o mesmo local, a estrutura à base de naftaleno foi substituída por quinolina conjugada com uma porção de aminoácido ligante para melhorar a sua afinidade de ligação.

Otimizações e testes adicionais levaram à identificação de um inibidor não covalente de biarilfenil PLPRO JUN12682. Posteriormente, Jun12682 foi projetado para ser vinculado à região 2 do loop de bloqueio (BL2) e ao Val70UB.

Foi confirmado que vários análogos de quinolina se ligam ao sítio Val70UB através dos seus substituintes 2-arilo utilizando cristalografia de raios X. No entanto, Jun12665 ​​​​mostrava uma orientação invertida, fazendo com que seu grupo 2-pirazolil se ajustasse ao sulco BL2.

Jun13296 – candidato promissor a medicamento

Jun13296 foi identificado como o composto mais potente com atividade 10 vezes maior em comparação com Jun12682 contra SARS-CoV-2 e PLPRO.

Jun13296 apresenta um padrão bifásico de liberação plasmática, com dois picos observados duas e oito horas após a administração oral e duas e quatro horas após a administração intravenosa. Após a administração oral, os níveis de 13296 Jun13296 permaneceram superiores à concentração antiviral eficaz durante mais de oito horas.

In vivoEstudos confirmaram a maior eficácia antiviral de Jun13296 em comparação com Jun12682. Jun13296 também reduziu a atividade de citocinas inflamatórias, como interleucina 6 (IL-6) e interferon γ (IFN-γ), o que pode contribuir para sua vantagem de sobrevivência superior, apesar da replicação viral ativa em doses mais baixas.

A atividade antiinflamatória do Jun13296 pode ser o resultado da inibição de outros processos enzimáticos associados ao PLPRO, como a deubiquitinase e a deigilase. No entanto, esta hipótese requer uma investigação mais aprofundada.

Devido ao seu mecanismo de ação diferente, Jun13296 permanece eficaz contra variantes do SARS-COV-2 que desenvolveram resistência ao nirmatrelvir, bem como contra as variantes Omicron do SARS-COV-2 recentes. Jun13296 também foi eficaz novamente, uma variante mutante tripla do SARS-CoV-2 isolada de um paciente imunocomprometido em tratamento prolongado com paxlovid, bem como o mutante quádruplo selecionado sob passagem viral sob condições de exposição ao medicamento.

Em camundongos com infecção por SARS-COV-2, a administração de Jun13296 aumentou a sobrevivência, reduziu a perda de peso, reduziu a carga viral nos pulmões e preveniu pneumonia e danos nos tecidos.

Estes resultados destacam o potencial dos inibidores de quinolina PLPRO como promissores candidatos antivirais orais para SARS-CoV-2. “

Fontes: