Nové antivirotikum na báze chinolínu ukazuje silný prísľub proti SARS-CoV-2

Nové antivirotikum na báze chinolínu ukazuje silný prísľub proti SARS-CoV-2

Štúdia zistila, že Jun13296, nový inhibítor PLPRO, vykazuje silné antivírusové a protizápalové účinky in vivo, čo ponúka nádej na budúce terapie Covid-19 nad rámec paxlovidu.

Nedávno publikovaná štúdia vKomunikácia prírodyDiskutuje o vývoji kandidáta na liečivo na báze chinolínu s inhibičnou aktivitou proti koronavírusu 2 (SARS-CoV-2) pri ťažkom akútnom respiračnom syndróme, proteáze podobnej papaínu (PLPRO).

Vývoj antivírusových románov proti SARS-CoV-2

Počas pandémie koronavírusového ochorenia 2019 (Covid-19) výskumníci z celého sveta skúmali potenciálnu účinnosť existujúcich antivírusových a protizápalových liekov proti SARS-COV-2 s cieľom znížiť závažnosť ochorenia a úmrtnosť. Súčasne sa vynaložilo rozsiahle úsilie na vývoj nových širokospektrálnych perorálnych antivirotík na prevenciu a liečbu budúcich pandémií spôsobených podobnými patogénmi.

Širokospektrálne antivirotiká sa musia zameriavať na antigény, ako sú polymerázy a proteázy, ktoré sú konzervované v širokej škále vírusových patogénov. Napríklad remdesivir a molnupiravir vykazujú zachovanú aktivitu proti vírusu hepatitídy C, filovírusom, ako je vírus Ebola, koronavírusom ako SARS-CoV a SARS-CoV-2, pneumovírusom, ako je respiračný syncyciálny a paramyxovírus, merania a vírusom Hendra a vírusu Hendra.

V počiatočných štádiách vývoja liekov pandémie Covid-19 bola cysteínová proteáza Mpro SARS-COV-2 identifikovaná ako potenciálny cieľ pre nové terapeutiká. Použitím metód vysokovýkonného skríningu (HTS) v spojení s technikami navrhovania liekov boli vyvinuté inhibítory MPRO, ako je nirmatrelvir.

Paxlovid, kombinácia nirmatrelviru s metabolickým zosilňovačom ritonavirom, je v súčasnosti schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu mierneho až stredne ťažkého ochorenia COVID-19. Podobne ensitrelvir, nekovalentný inhibítor MPRO, získal schválenie v Japonsku a Singapure.

Napriek týmto pokrokom je potrebné identifikovať ďalšie terapeutické ciele v dôsledku objavenia sa kmeňov SARS-CoV-2 s novými mutáciami MPRO. Napríklad P132H je bežne pozorovaná mutácia MPRO, ktorá si ešte nevyvinula rezistenciu na nirmatrelvir.

Niekoľko štúdií uviedlo prítomnosť trojitých mutantov MPRO, ako napríklad L50F/E166A/L167F, ktoré sú reprodukčne vhodné, ale vykazujú silnú liekovú rezistenciu. Podobne sa zistilo, že pacient s Covid-19 s oslabenou imunitou má po dlhšej liečbe paxlovidom mutant NSP5-L50F/E166V.

Inhibítory proteázy podobné papaínu

SARS-COV-2 PLPRO je cysteínová proteáza potrebná na replikáciu vírusu a potlačenie imunitných reakcií hostiteľa. Experimentálne inhibítory PLPRO doteraz vykazovali obmedzený výkonIn vivoÚčinnosť.

Autori súčasnej štúdie predtým vyvinuli kovalentný inhibítor PLPRO jun11313, ktorý sa viaže na väzbové miesto Val70ub. Na uľahčenie ďalších aromatických substitúcií v kruhu pri zacielení na rovnaké miesto bola štruktúra na báze naftalénu nahradená chinolínom konjugovaným s linkerovou aminokyselinovou skupinou, aby sa zlepšila jej väzbová afinita.

Ďalšia optimalizácia a testovanie viedli k identifikácii nekovalentného biarylfenylového PLPRO inhibítora JUN12682. Potom bol Jun12682 navrhnutý tak, aby bol naviazaný na oblasť blokovacej slučky 2 (BL2) aj na Val70UB.

Bolo potvrdené, že množstvo chinolínových analógov sa viaže na miesto Val70UB prostredníctvom svojich 2-arylových substituentov pomocou rôntgenovej kryštalografie. Jun12665 ​​však ukázal prevrátenú orientáciu, čo spôsobilo, že jeho 2-pyrazolylová skupina zapadla do drážky BL2.

Jun13296 – nádejný kandidát na liek

Jun13296 bola identifikovaná ako najúčinnejšia zlúčenina s 10-násobnou aktivitou v porovnaní s Jun12682 proti SARS-CoV-2 a PLPRO.

Jun13296 má dvojfázový vzor uvoľňovania z plazmy, s dvoma vrcholmi pozorovanými po dvoch a ôsmich hodinách po perorálnom podaní a po dvoch a štyroch hodinách po intravenóznom podaní. Po perorálnom podaní zostali hladiny 13296 Jun13296 vyššie ako účinná antivírusová koncentrácia viac ako osem hodín.

In vivoŠtúdie potvrdili väčšiu antivírusovú účinnosť Jun13296 v porovnaní s Jun12682. Jun13296 tiež znížil aktivitu zápalových cytokínov, ako je interleukín 6 (IL-6) a interferón y (IFN-y), čo môže prispieť k ich vynikajúcej výhode prežitia napriek aktívnej replikácii vírusu pri nižších dávkach.

Protizápalová aktivita Jun13296 môže byť výsledkom jeho inhibície iných enzymatických procesov spojených s PLPRO, ako je deubikvitináza a deigyláza. Táto hypotéza si však vyžaduje ďalšie skúmanie.

Vďaka svojmu odlišnému mechanizmu účinku zostáva Jun13296 účinný proti variantom SARS-COV-2, ktoré si vyvinuli rezistenciu na nirmatrelvir, ako aj nedávnym variantom SARS-COV-2 Omicron. Jun13296 bol tiež opäť účinný, trojitý mutantný variant SARS-CoV-2 izolovaný z imunokompromitovaného pacienta na predĺženej liečbe paxlovidom, ako aj štvornásobný mutant vybraný pri pasážovaní vírusu v podmienkach expozície lieku.

U myší s infekciou SARS-COV-2 podávanie Jun13296 zvýšilo prežitie, znížilo stratu hmotnosti, znížilo vírusovú záťaž v pľúcach a zabránilo zápalu pľúc a poškodeniu tkaniva.

Tieto výsledky zdôrazňujú potenciál chinolínových inhibítorov PLPRO ako sľubných perorálnych antivírusových kandidátov na SARS-CoV-2. “

Zdroje: