Novo protivirusno zdravilo na osnovi kinolina močno obeta proti SARS-CoV-2

Novo protivirusno zdravilo na osnovi kinolina močno obeta proti SARS-CoV-2

Študija je pokazala, da Jun13296, novi zaviralec PLPRO, kaže močne protivirusne in protivnetne učinke in vivo, kar daje upanje za prihodnje terapije Covid-19, ki presegajo paxlovid.

Nedavno objavljena študija vKomunikacija v naraviRazpravlja o razvoju kandidata za zdravilo na osnovi kinolina z zaviralnim delovanjem proti papainu podobni proteazi (PLPRO) koronavirusa 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2).

Razvoj protivirusnih romanov proti SARS-CoV-2

Med pandemijo koronavirusne bolezni 2019 (Covid-19) so raziskovalci po vsem svetu raziskovali potencialno učinkovitost obstoječih protivirusnih in protivnetnih zdravil proti SARS-COV-2 za zmanjšanje resnosti bolezni in umrljivosti. Hkrati so bila vložena obsežna prizadevanja za razvoj novih peroralnih protivirusnih zdravil širokega spektra za preprečevanje in zdravljenje prihodnjih pandemij, ki jih povzročajo podobni patogeni.

Protivirusna zdravila širokega spektra morajo biti usmerjena na antigene, kot so polimeraze in proteaze, ki se ohranijo v širokem spektru virusnih patogenov. Na primer, remdesivir in molnupiravir kažeta ohranjeno aktivnost proti virusu hepatitisa C, filovirusom, kot je virus ebole, koronavirusom, kot sta SARS-CoV in SARS-CoV-2, pnevmovirusom, kot sta respiratorni sincicijski in paramiksovirus, mesnim in virusom Hendra ter virusu Hendra.

V zgodnjih fazah razvoja zdravil pandemije Covid-19 je bila cisteinska proteaza SARS-COV-2 Mpro opredeljena kot potencialna tarča za nove terapevtike. Z uporabo visoko zmogljivih presejalnih metod (HTS) skupaj s tehnikami oblikovanja zdravil so bili razviti zaviralci MPRO, kot je nirmatrelvir.

Paxlovid, kombinacijo nirmatrelvirja z ojačevalcem presnove ritonavirjem, trenutno odobri ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje blage do zmerne bolezni COVID-19. Podobno je bil enzitrelvir, nekovalentni zaviralec MPRO, odobren na Japonskem in v Singapurju.

Kljub temu napredku je treba zaradi pojava sevov SARS-CoV-2 z novimi mutacijami MPRO še določiti druge terapevtske cilje. Na primer, P132H je pogosto opažena mutacija MPRO, ki še ni razvila odpornosti na nirmatrelvir.

Več študij je poročalo o prisotnosti trojnih mutantov MPRO, kot je L50F/E166A/L167F, ki so primerni za razmnoževanje, vendar kažejo močno odpornost na zdravila. Podobno je bilo ugotovljeno, da ima bolnik s Covid-19 z oslabljeno imunostjo mutant NSP5-L50F/E166V po dolgotrajnem zdravljenju s paxlovidom.

Papainu podobni zaviralci proteaze

SARS-COV-2 PLPRO je cisteinska proteaza, ki je potrebna za replikacijo virusa in zatiranje imunskih odzivov gostitelja. Do danes so eksperimentalni zaviralci PLPRO pokazali omejeno učinkovitostIn vivoUčinkovitost.

Avtorji trenutne študije so predhodno razvili kovalentni zaviralec PLPRO jun11313, ki se je vezal na mesto vezave Val70ub. Za olajšanje nadaljnjih aromatskih substitucij v obroču ob ciljanju na isto mesto je bila struktura na osnovi naftalena nadomeščena s kinolinom, konjugiranim s povezovalnim aminokislinskim delom, da se izboljša njegova vezavna afiniteta.

Nadaljnja optimizacija in testiranje sta vodila do identifikacije nekovalentnega biarilfenilnega zaviralca PLPRO JUN12682. Nato je bil Jun12682 zasnovan tako, da je vezan tako na območje blokirne zanke 2 (BL2) kot na Val70UB.

Z rentgensko kristalografijo je bilo potrjeno, da se številni analogi kinolina vežejo na mesto Val70UB preko svojih 2-arilnih substituentov. Vendar je Jun12665 ​​pokazal obrnjeno orientacijo, zaradi česar se je njegova 2-pirazolilna skupina prilegala utoru BL2.

Jun13296 – obetaven kandidat za zdravila

Jun13296 je bil opredeljen kot najmočnejša spojina z 10-kratno aktivnostjo proti SARS-CoV-2 in PLPRO v primerjavi z Jun12682.

Jun13296 ima dvofazni vzorec sproščanja v plazmi z dvema vrhovoma, opaženima dve in osem ur po peroralnem dajanju ter dve in štiri ure po intravenskem dajanju. Po peroralnem odmerjanju so ravni 13296 Jun13296 ostale višje od učinkovite protivirusne koncentracije več kot osem ur.

In vivoŠtudije so potrdile večjo protivirusno učinkovitost Jun13296 v primerjavi z Jun12682. Jun13296 je tudi zmanjšal aktivnost vnetnih citokinov, kot sta interlevkin 6 (IL-6) in interferon γ (IFN-γ), kar lahko prispeva k njihovi boljši prednosti preživetja kljub aktivni replikaciji virusa pri nižjih odmerkih.

Protivnetna aktivnost Jun13296 je lahko posledica njegove inhibicije drugih encimskih procesov, povezanih s PLPRO, kot sta deubikvitinaza in deigilaza. Vendar ta hipoteza zahteva nadaljnje raziskave.

Zaradi drugačnega mehanizma delovanja Jun13296 ostaja učinkovit proti različicam SARS-COV-2, ki so razvile odpornost na nirmatrelvir, kot tudi proti nedavnim različicam SARS-COV-2 Omicron. Ponovno je bil učinkovit tudi Jun13296, različica trojnega mutanta SARS-CoV-2, izolirana iz imunsko oslabelega bolnika na dolgotrajnem zdravljenju s paxlovidom, kot tudi štirikratni mutant, izbran pri prehodu virusa v pogojih izpostavljenosti zdravilu.

Pri miših z okužbo s SARS-COV-2 je dajanje Jun13296 povečalo preživetje, zmanjšalo izgubo teže, zmanjšalo virusno obremenitev v pljučih ter preprečilo pljučnico in poškodbe tkiva.

Ti rezultati poudarjajo potencial kinolinskih zaviralcev PLPRO kot obetavnih peroralnih protivirusnih kandidatov za SARS-CoV-2. “

Viri: