Nya kinolinbaserade antivirala läkemedel visar starkt lovande mot SARS-CoV-2

Nya kinolinbaserade antivirala läkemedel visar starkt lovande mot SARS-CoV-2

En studie fann att Jun13296, en ny PLPRO-hämmare, visar potenta antivirala och antiinflammatoriska effekter in vivo, vilket ger hopp om framtida Covid-19-terapier bortom paxlovid.

En nyligen publicerad studie iNaturkommunikationDiskuterar utvecklingen av en kinolinbaserad läkemedelskandidat med hämmande aktivitet mot allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) papainliknande proteas (PLPRO).

Utvecklingen av antivirala romaner mot SARS-CoV-2

Under pandemin av coronavirussjukdomen 2019 (Covid-19) undersökte forskare runt om i världen den potentiella effektiviteten av befintliga antivirala och antiinflammatoriska läkemedel mot SARS-COV-2 för att minska sjukdomens svårighetsgrad och dödlighet. Samtidigt har omfattande ansträngningar gjorts för att utveckla nya bredspektrum orala antivirala medel för att förebygga och behandla framtida pandemier orsakade av liknande patogener.

Bredspektrumantivirala medel måste rikta in sig mot antigener såsom polymeraser och proteaser, som är konserverade över ett brett spektrum av virala patogener. Till exempel uppvisar remdesivir och molnupiravir konserverad aktivitet mot hepatit C-virus, filovirus som ebolavirus, coronavirus som SARS-CoV och SARS-CoV-2, pneumovirus som respiratoriskt syncytial- och paramyxovirus, mätningar och Hendra-virus och Hendra-virus.

I de tidiga utvecklingsstadierna av Covid-19-pandemin identifierades SARS-COV-2-cysteinproteaset Mpro som ett potentiellt mål för nya terapier. Med hjälp av high-throughput screening-metoder (HTS) i kombination med läkemedelsdesigntekniker har MPRO-hämmare som nirmatrelvir utvecklats.

Paxlovid, en kombination av nirmatrelvir med den metaboliska förstärkaren ritonavir, är för närvarande godkänd av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av mild till måttlig covid-19. På liknande sätt fick ensitrelvir, en icke-kovalent MPRO-hämmare, godkännande i Japan och Singapore.

Trots dessa framsteg återstår andra terapeutiska mål att identifieras på grund av uppkomsten av SARS-CoV-2-stammar med nya MPRO-mutationer. Till exempel är P132H en vanligen observerad MPRO-mutation som ännu inte har utvecklat resistens mot nirmatrelvir.

Flera studier har rapporterat närvaron av trippel MPRO-mutanter såsom L50F/E166A/L167F, som är reproduktivt anpassade men uppvisar stark läkemedelsresistens. På samma sätt befanns en Covid-19-patient med försvagad immunitet hysa NSP5-L50F/E166V-mutanten efter långvarig paxlovidbehandling.

Papainliknande proteashämmare

SARS-COV-2 PLPRO är ett cysteinproteas som krävs för virusreplikation och undertryckande av värdens immunsvar. Hittills har experimentella PLPRO-hämmare visat begränsad prestandaIn vivoEffektivitet.

Författarna till den aktuella studien utvecklade tidigare en kovalent PLPRO-hämmare jun11313 som band till bindningsstället för Val70ub. För att underlätta ytterligare aromatiska substitutioner i ringen samtidigt som man riktar sig mot samma ställe, ersattes den naftalenbaserade strukturen med kinolin konjugerad med en länkaminosyradel för att förbättra dess bindningsaffinitet.

Ytterligare optimering och testning ledde till identifieringen av en icke-kovalent biarylfenyl PLPRO-hämmare JUN12682. Efteråt designades Jun12682 för att bindas till både blockeringsslingaområdet 2 (BL2) och Val70UB.

Ett antal kinolinanaloger har bekräftats binda till Val70UB-stället via deras 2-arylsubstituenter med användning av röntgenkristallografi. Jun12665 ​​visade dock en vänd orientering, vilket gjorde att dess 2-pyrazolylgrupp passade in i BL2-rännan.

Jun13296 – lovande läkemedelskandidat

Jun13296 identifierades som den mest potenta föreningen med 10-faldig aktivitet jämfört med Jun12682 mot SARS-CoV-2 och PLPRO.

Jun13296 har ett tvåfasiskt mönster av plasmafrisättning, med två toppar observerade två och åtta timmar efter oral administrering och två och fyra timmar efter intravenös administrering. Efter oral dosering förblev nivåerna av 13296 Jun13296 högre än den effektiva antivirala koncentrationen i mer än åtta timmar.

In vivoStudier bekräftade den större antivirala effekten av Jun13296 jämfört med Jun12682. Jun13296 reducerade också aktiviteten av inflammatoriska cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6) och interferon y (IFN-y), vilket kan bidra till deras överlägsna överlevnadsfördel trots aktiv viral replikation vid lägre doser.

Den antiinflammatoriska aktiviteten hos Jun13296 kan vara resultatet av dess hämning av andra enzymatiska processer associerade med PLPRO såsom deubiquitinas och deigylas. Denna hypotes kräver dock ytterligare utredning.

På grund av dess olika verkningsmekanism förblir Jun13296 effektiv mot SARS-COV-2-varianter som har utvecklat resistens mot nirmatrelvir, såväl som de senaste SARS-COV-2 Omicron-varianterna. Jun13296 var också effektiv igen, en trippelmutant SARS-CoV-2-variant isolerad från en immunsupprimerad patient på förlängd paxlovidbehandling såväl som den fyrdubbla mutanten som selekterades under viruspassage under läkemedelsexponeringsförhållanden.

Hos möss med SARS-COV-2-infektion ökade administrering av Jun13296 överlevnaden, minskade viktminskningen, minskade virusmängden i lungorna och förhindrade lunginflammation och vävnadsskador.

Dessa resultat framhäver potentialen hos kinolin PLPRO-hämmare som lovande orala SARS-CoV-2 antivirala kandidater. "

Källor: