新型喹啉抗病毒药物显示出对抗 SARS-CoV-2 的强大前景

新型喹啉抗病毒药物显示出对抗 SARS-CoV-2 的强大前景

一项研究发现，一种新型 PLPRO 抑制剂 Jun13296 在体内表现出强大的抗病毒和抗炎作用，为未来除 Paxlovid 之外的 Covid-19 疗法带来了希望。

最近发表的一项研究自然交流讨论了一种基于喹啉的候选药物的开发，该候选药物对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLPRO) 具有抑制活性。

针对 SARS-CoV-2 的抗病毒小说的开发

在 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行期间，世界各地的研究人员研究了现有抗病毒和抗炎药物针对 SARS-COV-2 降低疾病严重程度和死亡率的潜在功效。与此同时，人们还大力开发新型广谱口服抗病毒药物，以预防和治疗未来由类似病原体引起的大流行。

广谱抗病毒药物必须针对聚合酶和蛋白酶等抗原，这些抗原在多种病毒病原体中都是保守的。例如，瑞德西韦和莫努匹拉韦对丙型肝炎病毒、埃博拉病毒等丝状病毒、SARS-CoV和SARS-CoV-2等冠状病毒、呼吸道合胞病毒和副粘病毒等肺病毒、亨德拉病毒和亨德拉病毒表现出保守的活性。

在Covid-19大流行的早期药物开发阶段，SARS-COV-2半胱氨酸蛋白酶Mpro被确定为新型疗法的潜在靶点。利用高通量筛选 (HTS) 方法与药物设计技术相结合，已经开发出 MPRO 抑制剂，例如 nirmatrelvir。

Paxlovid 是 nirmatrelvir 与代谢增强剂利托那韦的组合，目前已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗轻度至中度 COVID-19。同样，enitrelvir（一种非共价 MPRO 抑制剂）在日本和新加坡获得批准。

尽管取得了这些进展，但由于出现了具有新 MPRO 突变的 SARS-CoV-2 毒株，其他治疗靶点仍有待确定。例如，P132H 是一种常见的 MPRO 突变，尚未对 nirmatrelvir 产生耐药性。

几项研究报告了 MPRO 三重突变体的存在，例如 L50F/E166A/L167F，它们具有繁殖能力，但表现出很强的耐药性。同样，一名免疫力较弱的 Covid-19 患者在长期 Paxlovid 治疗后被发现携带 NSP5-L50F/E166V 突变体。

木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂

SARS-COV-2 PLPRO是病毒复制和抑制宿主免疫反应所需的半胱氨酸蛋白酶。迄今为止，实验性 PLPRO 抑制剂的性能有限体内效力。

本研究的作者之前开发了一种共价 PLPRO 抑制剂 jun11313，它与 Val70ub 的结合位点结合。为了促进环中进一步的芳香族取代，同时靶向相同的位点，基于萘的结构被与接头氨基酸部分缀合的喹啉取代，以提高其结合亲和力。

进一步优化和测试导致非共价联芳基苯基 PLPRO 抑制剂 JUN12682 的鉴定。随后，Jun12682 被设计为与阻断环区域 2 (BL2) 和 Val70UB 结合。

使用 X 射线晶体学已证实许多喹啉类似物通过其 2-芳基取代基与 Val70UB 位点结合。然而，Jun12665表现出翻转的方向，导致其2-吡唑基适合BL2凹槽。

Jun13296 – 有前途的候选药物

Jun13296 被认为是最有效的化合物，其针对 SARS-CoV-2 和 PLPRO 的活性是 Jun12682 的 10 倍。

Jun13296具有双相血浆释放模式，在口服给药后2小时和8小时以及静脉给药后2小时和4小时观察到两个峰值。口服给药后，13296 Jun13296的水平在八个多小时内保持高于有效抗病毒浓度。

体内研究证实，与 Jun12682 相比，Jun13296 具有更强的抗病毒功效。 Jun13296还降低了炎症细胞因子的活性，例如白介素6（IL-6）和干扰素γ（IFN-γ），这可能有助于其优越的生存优势，尽管在较低剂量下病毒复制活跃。

Jun13296 的抗炎活性可能是其抑制与 PLPRO 相关的其他酶过程（例如去泛素酶和去甘酰酶）的结果。然而，这一假设还需要进一步研究。

由于作用机制不同，Jun13296 对已对 nirmatrelvir 产生耐药性的 SARS-COV-2 变体以及最近的 SARS-COV-2 Omicron 变体仍然有效。 Jun13296也再次有效，这是从接受长期paxlovid治疗的免疫功能低下患者中分离出的三重突变体SARS-CoV-2变体，以及在药物暴露条件下病毒传代中选择的四重突变体。

在感染 SARS-COV-2 的小鼠中，Jun13296 给药可提高存活率，减少体重减轻，减少肺部病毒载量，并预防肺炎和组织损伤。

这些结果凸显了喹啉 PLPRO 抑制剂作为有前景的口服 SARS-CoV-2 抗病毒候选药物的潜力。 “

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