Pin1-Inhibitoren könnten Ausbrüche des Herpes-simplex-Virus 1 reduzieren oder stoppen

Eine Klasse antiviraler Medikamente namens Pin1-Inhibitoren könnte Ausbrüche des Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1), der häufigen Infektion hinter Mundherpes, reduzieren oder stoppen, heißt es in einer neuen Studie, die in veröffentlicht wurde Antivirale Forschung am 25. Juli.

HSV-1 verursacht Wunden im Mundbereich, die üblicherweise als Fieberbläschen oder Fieberbläschen bezeichnet werden. Die meisten Menschen infizieren sich im Kindesalter mit HSV-1, und zwischen 50 und 90 % der Menschen weltweit haben HSV-1. Nach der Erstinfektion verbleibt HSV-1 im Körper und kann ein Leben lang reaktiviert werden. Während HSV-1-Infektionen normalerweise mild verlaufen, können sie für Menschen mit geschwächtem Immunsystem schwerwiegend und sogar tödlich sein. Es ist von entscheidender Bedeutung, neue, wirksamere antivirale Medikamente für diese häufige Krankheit zu finden.

Die Forscher konzentrierten sich auf ein Enzym namens Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase NIMA-interacting 1 oder Pin1, das die Stabilität, Funktion und Zellstruktur von Proteinen reguliert. Wenn dieses Enzym fehlreguliert ist, kann es bei einer Vielzahl von Erkrankungen eine Rolle spielen, darunter Fettleibigkeit, Krebs, Herzinsuffizienz und mehr. Es ist bekannt, dass Viren wie das Cytomegalievirus (CMV) und SARS-CoV-2 Pin1 beeinflussen, und Pin1-Inhibitoren wurden entwickelt, um die Auswirkungen dieser Viren zu verringern.

Da HSV-infizierte Zellen Pin1 überexprimieren, wollten die Forscher wissen, ob Pin1-Inhibitoren auch zur Behandlung von HSV-1 eingesetzt werden könnten. „Diese Studie ergab, dass der Wirtsfaktor Pin1 ein entscheidendes therapeutisches Ziel für die Proliferation von HSV-1 ist. Pin1-Inhibitoren unterdrücken die HSV-1-Replikation in niedrigen Konzentrationen wirksam“, sagte Takemasa Sakaguchi, Professor an der Graduate School of Biomedical and Health Sciences der Hiroshima University in Hiroshima, Japan.

In Labortests konnten der Pin1-Inhibitor H-77 und die vier neu entwickelten Pin1-Inhibitoren die Replikation von HSV-1 erfolgreich stoppen. VeroE6-Zellen, die aus der Niere einer afrikanischen Grünen Meerkatze stammen und häufig in der Virologieforschung verwendet werden, wurden mit HSV-1 infiziert und in Gegenwart unterschiedlicher Mengen eines Pin1-Inhibitors kultiviert. Mit zunehmender Menge des Inhibitors wurden die Auswirkungen von HSV-1 auf die Zellen schwächer und verschwanden bei 1 μM vollständig. Sie fanden außerdem heraus, dass alle aus den behandelten Zellen freigesetzten Viruspartikel nicht infektiös waren.

Die wichtigste Erkenntnis dieser Studie ist, wie Pin1-Inhibitoren Zellstrukturen beeinflussen, um das Entweichen des Virus zu verhindern. Sie tun dies, indem sie die Kernmembranstruktur stabilisieren und das Virus physisch im Zellkern einschließen. „Die Kernlamina fungiert zunächst als ‚Barriere‘, wenn Nukleokapside von Nachkommenviren, die sich im Kern replizieren, aus der Kernmembran austreten. Pin1, das vom Virus überexprimiert wird, entfernt diese Barriere. Durch die Wirkung des Pin1-Inhibitors H-77 wird diese Barriere jedoch eher verstärkt und bildet eine dicke und robuste Laminaschicht. Dies zeigt, dass H-77 die Kernlamina in eine umwandelt „uneinnehmbare Abwehrmauer“, die das Entweichen von Viren aus dem Zellkern physisch blockiert“, sagte Sakaguchi.

Mit Blick auf die Zukunft werden Forscher weiterhin die Wirksamkeit von Pin1-Inhibitoren zur Behandlung von HSV-1 bewerten. Sie werden auch erforschen, wie Pin1-Inhibitoren zur Behandlung anderer Viren eingesetzt werden könnten. „Das ultimative Ziel für die Zukunft ist die klinische Anwendung von Pin1-Inhibitoren als ‚wirtsgesteuerte Therapeutika‘, die mit geringerer Wahrscheinlichkeit Arzneimittelresistenzen hervorrufen. Um dies zu erreichen, werden wir zunächst ihre Wirksamkeit gegen verschiedene Viren bewerten, um den behandelbaren Bereich zu klären. Gleichzeitig ist Forschung zur Optimierung der Verbindungsstruktur von wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer und selektiverer Arzneimittel“, sagte Sakaguchi.

Weitere Mitwirkende sind Abeer Mohamed Abdelfattah Elsayed, Miuko Kurose, Akifumi Higashiura, Akima Yamamoto, Toshihito Nomura, Takashi Irie, Masaya Fukushi und Tomoichiro Asano von der Universität Hiroshima; Jeffrey Encinas von Amenis Bioscience, Inc.; und Takayoshi Okabe von der Universität Tokio.

AMED, JST SPRING und das JSPS-Programm zur Bildung von Japans Spitzenforschungsuniversitäten unterstützten diese Forschung.

Quellen: