Tutkimus yhdistää ilmansaasteet lisääntyneeseen paksusuolensyövän riskiin DNA-muutosten kautta

Tutkimus yhdistää ilmansaasteet lisääntyneeseen paksusuolensyövän riskiin DNA-muutosten kautta

TuoreeneBioMedicineTutkimus tutkii ilmansaasteiden ja paksusuolensyövän (CRC) riskin välistä yhteyttä epigenomiseen analyysiin perustuen.

Ilmansaasteiden rooli CRC-riskissä

CRC on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti, jonka etiologia liittyy erilaisiin elämäntapa- ja ympäristötekijöihin. Ympäristötekijöiden yhteydessä ilmansaasteet ovat erityisen tärkeitä, koska ne voivat johtaa syövän kehittymiseen vaikuttamalla tulehdusjärjestelmään.

Merkittävä yhteys on dokumentoitu hiukkasten (PM) ja paksusuolensyövän riskin, maha-suolikanavan ja maksasyövän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden välillä. Siksi on välttämätöntä ymmärtää mekanismi, jolla PM vaikuttaa CRC:n esiintyvyyteen. Myös hiukkasten synergistinen vaikutus muiden ilman epäpuhtauksien, kuten typen oksidien, kanssa paksusuolensyövän ilmaantuvuuteen vaatii lisätutkimuksia.

Uudet epigenomin laajuiset assosiaatiotutkimukset (EWAS) ovat korostaneet, että altistuminen ilmansaasteille johtaa epigeneettisten markkerien, erityisesti DNA-metylaation (DNAm) muuttamiseen. Tämä muutos laukaisee tulehduksen, mikä voi lisätä taudin kehittymisen ja etenemisen riskiä.

5-metyylisytosiinin muodostuminen sytosiini-fosfaatti-guaniini (CpG) -dinukleotideissa, jotka heijastavat poikkeavaa DNAm:a, on tunnistettu tärkeäksi epigeneettiseksi mekanismiksi CRC-karsinogeneesissä. Tämän havainnon vuoksi on ratkaisevan tärkeää ymmärtää ilmansaasteiden rooli CRC-patogeneesiin liittyvässä muuttuneessa DNAm:ssä.

Mendelin satunnaistusanalyysi (MR) on tehokas työkalu kausaalisen häiriön tunnistamiseen. Se käyttää geneettisiä variantteja ilmansaasteiden aiheuttaman DNAm-altistuksen välityspalvelimena syytekijän tunnistamiseksi. Tämän menetelmän suuri etu on käänteisen kausaliteetin ja hämmentävien tekijöiden minimointi.

Tietoja tutkimuksesta

Nykyisessä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa tarkasteltiin yksittäisen ja yhdistetyn ilmansaastealtistuksen yhteyttä CRC-riskiin ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen. Myös ilmansaasteisiin liittyvään DNAm:ään ja geeni-ympäristövuorovaikutukseen liittyviä patologisia vaikutuksia arvioitiin.

Ilman epäpuhtauksien, mukaan lukien PM10-, PM2.5- ja typenoksidit (NOx ja NO2), ja paksusuolensyövän ilmaantuvuuden ja eloonjäämisen välinen yhteys arvioitiin käyttämällä asiaankuuluvia näytteitä Yhdistyneen kuningaskunnan Biobankin (UKB) kohortista. Sekä genotyyppiset että fenotyyppiset terveyteen liittyvät tiedot saatiin UKB:lta.

Epigeneettisen MR-metylaation kvantitatiivisten piirteiden lokusten (mQTL) analyysit suoritettiin kahdessa näytteessä ilmansaasteisiin liittyvän DNAm:n taustalla olevan mekanismin tunnistamiseksi. Geeni-ympäristövuorovaikutus ja geneettinen kolokalisaatioanalyysi suoritettiin ilmansaasteiden mahdollisen karsinogeenisen vaikutuksen selvittämiseksi CRC:n ilmenemiseen.

Tutkimustulokset

Mukana oli yhteensä 428 632 UKB-osallistujaa, joista 2 401:llä diagnosoitiin paksusuolen syöpä ja he olivat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Näistä henkilöistä tunnistettiin 533 kaikista syistä johtuvaa kuolemaa ja 767 äskettäin diagnosoitua CRC-tapausta. CRC-potilaiden kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden määrittämiseksi otettiin huomioon ne, joilla oli aikaisempi CRC-diagnoosi.

Aiempien tutkimusten mukaisesti nykyinen tutkimus osoitti myös positiivisen korrelaation PM2,5-altistuksen ja lisääntyneen CRC-riskin välillä. Äskettäin kehitetty APES (Air Pollutants Exposure Score) osoitti, että altistuminen erilaisille ilmansaasteille yksittäin tai yhdessä alensi CRC:n kokonaiseloonjäämisastetta annoksesta riippuvaisella tavalla.

Ilmansaasteiden kielteiset ennustevaikutukset olivat yleisempiä miehillä, tupakoitsijoilla ja riittämättömän fyysisen aktiivisuuden omaavilla, joskaan eivät tilastollisesti merkitseviä. Siksi tiettyjen elämäntapatekijöiden muuttaminen voi vähentää paksusuolen syövän riskiä.

Merkittävä yhteys ilmansaasteiden ja CRC:n ilmaantuvuuden/eloonjäämisen välillä havaittiin. DNA-metylaatio tapahtui transmembraanisen BAX-inhibiittori-motiivin proteiinia koodaavissa geeneissä, jotka sisältävät 1-proteiinin (TMBIM1) / paroksysmaalisen ei-kinesigeenisen dyskinesian (PNKD), CX-C-motiivin kemokiinireseptorin 5 (CXCR5) ja transmembraaniproteiinin 110 (TMEM110), jotka välittävät CRC:n haitallisia vaikutuksia. Kokeelliset tulokset viittaavat vahvasti siihen, että ilmansaasteille altistuminen vaikuttaa yleisesti haitallisesti paksusuolensyövän kehittymiseen ja ennusteeseen.

Ilmansaasteet välittävät CRC:n kehittymistä systeemisen tulehdusreitin kautta, mikä liittyy kohonneeseen ribonukleiinihapon (mRNA) ja interferoni-y:n (IFN-y) proteiinitasoihin, interleukiinien tuotantoon ja tulehdusta edistävään aktiivisuuteen veressä.

Geeni-ympäristövuorovaikutusanalyysit osoittivat, että PM2.5-altistus vaikuttaa TMBIM1/PNKD-geenin CpG-kohtaan rs876961, joka vaikuttaa CRC:n eloonjäämiseen. Pitkäaikainen PM2.5-altistus on myös yhdistetty kohonneisiin C-reaktiivisten proteiinien tasoihin ja systeemisen tulehdustilan indusoitumiseen.

PM2.5:een liittyvä CpG-kohta cg16235962 liittyi CXCR5-geeniin, joka koodaa elintärkeää tulehdustekijää mikroympäristössä. PM2.5:een liittyvä CpG-kohta cg16947394 liittyi TMBIM1-geeniin, kun taas rs992157:n esiintyminen PNKD:n ja TMBIM1:n intronissa liittyy merkittävästi CRC:n etenemiseen ja herkkyyteen.

Johtopäätökset

Nykyinen tutkimus vahvisti ilmansaasteiden haitallisen vaikutuksen CRC-riskiin ja eloonjäämiseen sekä TMBIM1/PNKD:n, CXCR5:n ja TMEM110:n epigeneettisten muutosten vaikutuksen CRC:n patogeneesiin. Tulevia tutkimuksia tarvitaan selvittämään taustalla oleva mekanismi, jolla epigeneettiset muutokset aiheuttavat paksusuolen syövän kehittymistä. Nykyisessä tutkimuksessa tunnistettiin erityisesti joitain muunnettavissa olevia tekijöitä, kuten fyysinen aktiivisuus, tupakointi ja ilmansaasteet, jotka voivat osaltaan ehkäistä paksusuolen syöpää.

Lähteet: