Studija povezuje zagađenje zraka s povećanim rizikom od raka debelog crijeva kroz promjene DNK

Studija povezuje zagađenje zraka s povećanim rizikom od raka debelog crijeva kroz promjene DNK

NedavnaeBiomedicinaStudija ispituje povezanost između onečišćenja zraka i rizika od raka debelog crijeva (CRC) na temelju epigenomske analize.

Uloga onečišćenja zraka u riziku od KRK

CRC je jedan od najčešćih karcinoma u svijetu, čija je etiologija povezana s različitim načinom života i okolišnim čimbenicima. U vezi s okolišnim čimbenicima posebno je važno onečišćenje zraka jer može dovesti do razvoja raka utječući na upalni sustav.

Dokumentirana je značajna povezanost između čestica (PM) i rizika od raka debelog crijeva, učestalosti raka probavnog sustava i jetre te smrtnosti. Stoga je imperativ razumjeti mehanizam kojim PM utječe na učestalost KRK. Sinergistički učinak PM-a s drugim zagađivačima zraka kao što su dušikovi oksidi na učestalost kolorektalnog karcinoma također zahtijeva daljnje istraživanje.

Nove studije povezanosti epigenoma (EWAS) istaknule su da izloženost onečišćenju zraka dovodi do promjene epigenetskih markera, posebice metilacije DNA (DNAm). Ova promjena izaziva upalu, što može povećati rizik od razvoja i napredovanja bolesti.

Formiranje 5-metilcitozina u dinukleotidima citozin-fosfat-gvanin (CpG), koji odražavaju aberantnu DNAm, identificirano je kao važan epigenetski mehanizam u karcinogenezi CRC-a. S obzirom na ovo otkriće, ključno je razumjeti ulogu onečišćenja zraka u promijenjenoj DNK povezanoj s patogenezom CRC-a.

Analiza Mendelove randomizacije (MR) moćan je alat za prepoznavanje uzročne interferencije. Koristi genetske varijante kao zamjenu za izloženost DNK uzrokovanu onečišćenjem zraka kako bi identificirao uzročni čimbenik. Glavna prednost ove metode je minimiziranje obrnute uzročnosti i zbunjujućih čimbenika.

O studiju

Trenutna prospektivna kohortna studija ispitala je povezanost pojedinačne i kombinirane izloženosti onečišćenju zraka s rizikom od KRK i smrtnošću od svih uzroka. Također su procijenjeni patološki učinci povezani s DNAm povezanim s onečišćenjem zraka i interakcijom gena i okoliša.

Povezanost između onečišćujućih tvari u zraku, uključujući PM10, PM2,5 i dušikove okside (NOx i NO2), i učestalosti raka debelog crijeva i preživljavanja procijenjena je pomoću relevantnih uzoraka iz kohorte Ujedinjenog Kraljevstva Biobank (UKB). I genotipski i fenotipski podaci o zdravlju dobiveni su od UKB-a.

Epigenetske MR metilacijske kvantitativne analize lokusa (mQTL) provedene su u dva uzorka kako bi se identificirao temeljni mehanizam DNAm povezane sa onečišćenjem zraka. Provedene su analize interakcije gena i okoliša i genetske kolokalizacije kako bi se razjasnio potencijalni kancerogeni učinak onečišćivača zraka na manifestaciju CRC-a.

Rezultati studije

Uključeno je ukupno 428.632 sudionika UKB-a, od kojih je 2.401 imao dijagnosticiran kolorektalni karcinom i bili su podobni za ovu studiju. Među tim pojedincima identificirana su 533 smrtna slučaja iz svih razloga i 767 novodijagnosticiranih slučajeva CRC-a. Kako bi se odredila smrtnost iz svih uzroka u bolesnika s CRC-om, uzeti su u obzir oni s prethodnom dijagnozom CRC-a.

U skladu s prethodnim studijama, sadašnja studija također je pokazala pozitivnu korelaciju između izloženosti PM2.5 i povećanog rizika od CRC-a. Novorazvijena ocjena izloženosti zagađivačima zraka (APES) pokazala je da izloženost različitim zagađivačima zraka, pojedinačno ili zajedno, smanjuje ukupnu stopu preživljavanja CRC-a na način ovisan o dozi.

Negativni prognostički učinci onečišćenja zraka bili su češći kod muškaraca, pušača i onih s nedovoljno tjelesne aktivnosti, iako nisu statistički značajni. Stoga bi promjena određenih čimbenika načina života mogla smanjiti rizik od raka debelog crijeva.

Uočena je značajna povezanost između onečišćenja zraka i incidencije/preživljenja CRC-a. Metilacija DNA dogodila se unutar gena koji kodiraju proteine ​​transmembranskog BAX inhibitorskog motiva 1 proteina (TMBIM1)/paroksizmalne nekinezigene diskinezije (PNKD), CX-C motiva kemokinskog receptora 5 (CXCR5) i transmembranskog proteina 110 (TMEM110), koji posreduju u štetnim učincima onečišćenja zraka na CRC. Eksperimentalni rezultati snažno upućuju na to da izloženost onečišćenju zraka ima sveukupni štetan učinak na razvoj i prognozu raka debelog crijeva.

Zagađenje zraka posreduje u razvoju CRC kroz sustavni upalni put, koji je povezan s povećanom glasničkom ribonukleinskom kiselinom (mRNA) i razinama proteina interferona-γ (IFN-γ), proizvodnjom interleukina i proupalnom aktivnošću u krvi.

Analize interakcije gena i okoline pokazale su da izloženost PM2.5 utječe na CpG mjesto rs876961 gena TMBIM1/PNKD, što utječe na preživljenje CRC-a. Dugotrajna izloženost PM2.5 također je povezana s povećanim razinama C-reaktivnog proteina i indukcijom sistemskog upalnog stanja.

CpG mjesto cg16235962 povezano s PM2.5 povezano je s genom CXCR5, koji kodira vitalni upalni čimbenik u mikrookruženju. CpG mjesto cg16947394 povezano s PM2.5 bilo je povezano s genom TMBIM1, dok je prisutnost rs992157 u intronu PNKD i TMBIM1 značajno povezana s progresijom i osjetljivošću CRC-a.

Zaključci

Trenutna studija potvrdila je štetan učinak onečišćenja zraka na rizik od CRC i preživljavanje te utjecaj epigenetskih promjena TMBIM1/PNKD, CXCR5 i TMEM110 na patogenezu CRC. Potrebne su buduće studije kako bi se razjasnio temeljni mehanizam kojim epigenetske promjene uzrokuju razvoj raka debelog crijeva. Konkretno, trenutna studija identificirala je neke promjenjive čimbenike kao što su tjelesna aktivnost, pušenje i onečišćenje zraka koji mogu pridonijeti prevenciji raka debelog crijeva.

Izvori: