A tanulmány a levegőszennyezést a vastagbélrák fokozott kockázatával kapcsolja össze DNS-elváltozásokon keresztül

A tanulmány a levegőszennyezést a vastagbélrák fokozott kockázatával kapcsolja össze DNS-elváltozásokon keresztül

Egy frisseBioMedicineA tanulmány a levegőszennyezés és a vastagbélrák (CRC) kockázata közötti összefüggést vizsgálja epigenomikus elemzés alapján.

A légszennyezés szerepe a CRC kockázatában

A CRC az egyik leggyakoribb rákos megbetegedés világszerte, melynek etiológiája számos életmóddal és környezeti tényezővel függ össze. A környezeti tényezők kapcsán a légszennyezés különösen fontos, mert a gyulladásos rendszer befolyásolásával rák kialakulásához vezethet.

Jelentős összefüggést dokumentáltak a részecskék (PM) és a vastagbélrák kockázata, a gyomor-bélrendszeri és májrák előfordulása, valamint a mortalitás között. Ezért feltétlenül meg kell érteni azt a mechanizmust, amellyel a PM befolyásolja a CRC előfordulását. A PM más légszennyező anyagokkal, például nitrogén-oxidokkal való szinergikus hatása a vastag- és végbélrák előfordulására szintén további vizsgálatokat igényel.

Az új epigenom-szerte társulási tanulmányok (EWAS) rávilágítottak arra, hogy a levegőszennyezésnek való kitettség az epigenetikai markerek, különösen a DNS-metiláció (DNAm) megváltozásához vezet. Ez a változás gyulladást vált ki, ami növelheti a betegség kialakulásának és progressziójának kockázatát.

A CRC karcinogenezisében fontos epigenetikai mechanizmusként azonosították az 5-metilcitozin képződését a citozin-foszfát-guanin (CpG) dinukleotidokban, amelyek az aberráns DNSm-et tükrözik. Tekintettel erre a megállapításra, kulcsfontosságú megérteni a légszennyezés szerepét a CRC patogeneziséhez kapcsolódó megváltozott DNS-ben.

A mendeli randomizációs (MR) elemzés hatékony eszköz az ok-okozati interferencia azonosítására. Genetikai variánsokat használ a levegőszennyezés okozta DNSm-expozíció proxyjaként, hogy azonosítsa a kiváltó tényezőt. Ennek a módszernek a fő előnye a fordított ok-okozati összefüggés és a zavaró tényezők minimalizálása.

A tanulmányról

A jelenlegi prospektív kohorsz-tanulmány az egyéni és kombinált légszennyezettségi expozíció összefüggését vizsgálta a CRC kockázatával és a minden ok miatti halálozással. A levegőszennyezéssel összefüggő DNSm-hez és a gén-környezet kölcsönhatáshoz kapcsolódó kóros hatásokat is értékelték.

A légszennyező anyagok, köztük a PM10, PM2.5 és a nitrogén-oxidok (NOx és NO2), valamint a vastag- és végbélrák előfordulása és túlélése közötti összefüggést az Egyesült Királyság Biobank (UKB) csoportjából származó releváns minták segítségével értékelték. Mind a genotípusos, mind a fenotípusos egészséggel kapcsolatos adatokat az UKB-tól szereztük be.

Epigenetikus MR-metiláció kvantitatív jellemző lókusz (mQTL) elemzést végeztünk két mintában, hogy azonosítsuk a légszennyezéssel kapcsolatos DNSm mögött meghúzódó mechanizmust. Gén-környezet kölcsönhatás és genetikai kolokalizáció elemzéseket végeztünk a légszennyező anyagok CRC manifesztációra gyakorolt ​​lehetséges rákkeltő hatásának tisztázására.

Tanulmányi eredmények

Összesen 428 632 UKB-résztvevő vett részt, akik közül 2401-nél vastagbélrákot diagnosztizáltak, és alkalmasak voltak a jelenlegi vizsgálatra. Ezen személyek között 533 bármilyen okból bekövetkezett halálesetet és 767 újonnan diagnosztizált CRC esetet azonosítottak. A CRC-ben szenvedő betegek minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitásának meghatározásához azokat is figyelembe vettük, akiknél korábban CRC-diagnózis volt.

A korábbi tanulmányokkal összhangban a jelenlegi tanulmány is pozitív összefüggést mutatott ki a PM2,5 expozíció és a CRC fokozott kockázata között. Az újonnan kifejlesztett Air Pollutants Exposure Score (APES) kimutatta, hogy a különböző légszennyező anyagoknak való kitettség, külön-külön vagy együttesen, dózisfüggő módon csökkentette a teljes CRC túlélési arányt.

A légszennyezés kedvezőtlen prognosztikai hatásai gyakrabban fordultak elő férfiak, dohányzók és nem megfelelő fizikai aktivitásúak körében, bár statisztikailag nem szignifikánsak. Ezért bizonyos életmódbeli tényezők megváltoztatása csökkentheti a vastagbélrák kockázatát.

Szignifikáns összefüggést figyeltek meg a légszennyezés és a CRC előfordulása/túlélése között. A DNS-metiláció a transzmembrán BAX-inhibitor motívumot tartalmazó 1 fehérjét (TMBIM1)/paroxizmális nem kinezigén dyskinesia (PNKD), a CX-C motívumú kemokin receptor 5 (CXCR5) és a transzmembrán fehérje 110 (TMEM110) fehérjét kódoló génjein belül történt, amelyek közvetítik az RC levegőszennyezését. A kísérleti eredmények erősen azt sugallják, hogy a levegőszennyezésnek való kitettség általánosan káros hatással van a vastagbélrák kialakulására és prognózisára.

A légszennyezés a szisztémás gyulladásos útvonalon keresztül közvetíti a CRC kialakulását, amely a megnövekedett hírvivő ribonukleinsav (mRNS) és az interferon-γ (IFN-γ) fehérjeszintjével, az interleukintermeléssel és a vér gyulladáskeltő aktivitásával függ össze.

A gén-környezet interakciós elemzések kimutatták, hogy a PM2.5 expozíció hatással van a TMBIM1/PNKD gén rs876961 CpG helyére, ami befolyásolja a CRC túlélését. A hosszú távú PM2.5 expozíció a megnövekedett C-reaktív fehérjeszinttel és a szisztémás gyulladásos állapot kiváltásával is összefüggésbe hozható.

A PM2.5-tel kapcsolatos CpG hely, a cg16235962 a CXCR5 génhez kapcsolódott, amely egy létfontosságú gyulladásos faktort kódol a mikrokörnyezetben. A PM2.5-tel kapcsolatos CpG hely, a cg16947394 a TMBIM1 génhez kapcsolódik, míg az rs992157 jelenléte a PNKD és a TMBIM1 intronjában szignifikánsan összefügg a CRC progressziójával és érzékenységével.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány megerősítette a légszennyezés káros hatását a CRC kockázatára és túlélésére, valamint a TMBIM1/PNKD, CXCR5 és TMEM110 epigenetikai változásainak hatását a CRC patogenezisére. Jövőbeli vizsgálatokra van szükség annak tisztázására, hogy az epigenetikai változások a vastagbélrák kialakulását okozzák. A jelenlegi tanulmány különösen olyan módosítható tényezőket azonosított, mint például a fizikai aktivitás, a dohányzás és a levegőszennyezés, amelyek hozzájárulhatnak a vastag- és végbélrák megelőzéséhez.

Források: