Uno studio collega l’inquinamento atmosferico all’aumento del rischio di cancro al colon attraverso i cambiamenti del DNA

Uno studio collega l’inquinamento atmosferico all’aumento del rischio di cancro al colon attraverso i cambiamenti del DNA

Uno recenteeBioMedicinaLo studio esamina l’associazione tra inquinamento atmosferico e rischio di cancro del colon-retto (CRC) sulla base dell’analisi epigenomica.

Il ruolo dell’inquinamento atmosferico nel rischio CRC

Il CRC è uno dei tumori più comuni al mondo, la cui eziologia è legata a una varietà di stili di vita e fattori ambientali. In relazione ai fattori ambientali, l'inquinamento atmosferico è particolarmente importante perché può portare allo sviluppo del cancro influenzando il sistema infiammatorio.

È stata documentata un’associazione significativa tra il particolato (PM) e il rischio di cancro del colon-retto, l’incidenza di cancro gastrointestinale ed epatico e la mortalità. Pertanto, è fondamentale comprendere il meccanismo attraverso il quale il PM influenza l’incidenza del CRC. Anche l’effetto sinergico del PM con altri inquinanti atmosferici come gli ossidi di azoto sull’incidenza del cancro del colon-retto richiede ulteriori indagini.

Nuovi studi di associazione epigenome-wide (EWAS) hanno evidenziato che l’esposizione all’inquinamento atmosferico porta all’alterazione dei marcatori epigenetici, in particolare della metilazione del DNA (DNAm). Questo cambiamento innesca l’infiammazione, che potrebbe aumentare il rischio di sviluppo e progressione della malattia.

La formazione di 5-metilcitosina nei dinucleotidi citosina-fosfato-guanina (CpG), che riflettono il DNAm aberrante, è stata identificata come un importante meccanismo epigenetico nella carcinogenesi del CRC. Alla luce di questa scoperta, è fondamentale comprendere il ruolo dell’inquinamento atmosferico nel DNAm alterato associato alla patogenesi del CRC.

L'analisi della randomizzazione mendeliana (MR) è un potente strumento per identificare l'interferenza causale. Utilizza varianti genetiche come proxy dell’esposizione al DNAm causata dall’inquinamento atmosferico per identificare il fattore causale. Uno dei principali vantaggi di questo metodo è la minimizzazione della causalità inversa e dei fattori confondenti.

A proposito dello studio

L’attuale studio prospettico di coorte ha esaminato l’associazione tra l’esposizione individuale e combinata all’inquinamento atmosferico con il rischio di CRC e la mortalità per tutte le cause. Sono stati inoltre valutati gli effetti patologici associati al DNAm correlato all'inquinamento atmosferico e all'interazione gene-ambiente.

L’associazione tra gli inquinanti atmosferici, inclusi PM10, PM2,5 e ossidi di azoto (NOx e NO2), e l’incidenza e la sopravvivenza del cancro del colon-retto è stata valutata utilizzando campioni pertinenti della coorte della United Kingdom Biobank (UKB). Sia i dati genotipici che quelli fenotipici relativi alla salute sono stati ottenuti dall'UKB.

Le analisi dei loci dei tratti quantitativi della metilazione epigenetica della MR (mQTL) sono state eseguite in due campioni per identificare il meccanismo sottostante del DNAm correlato all'inquinamento atmosferico. Sono state eseguite analisi di interazione gene-ambiente e di colocalizzazione genetica per chiarire il potenziale effetto cancerogeno degli inquinanti atmosferici sulla manifestazione del CRC.

Risultati dello studio

Sono stati inclusi un totale di 428.632 partecipanti all'UKB, 2.401 dei quali sono stati diagnosticati con cancro del colon-retto ed erano idonei per lo studio in corso. Tra questi individui, sono stati identificati 533 decessi per tutte le cause e 767 casi di CRC di nuova diagnosi. Per determinare la mortalità per tutte le cause nei pazienti con CRC, sono stati considerati quelli con una precedente diagnosi di CRC.

Coerentemente con gli studi precedenti, anche lo studio attuale ha mostrato una correlazione positiva tra l’esposizione a PM2,5 e l’aumento del rischio di CRC. Il punteggio APES (Air Pollutants Exposure Score) di recente sviluppo ha mostrato che l’esposizione a diversi inquinanti atmosferici, individualmente o insieme, ha ridotto il tasso di sopravvivenza complessivo del CRC in modo dose-dipendente.

Gli effetti prognostici avversi dell’inquinamento atmosferico erano più comuni negli uomini, nei fumatori e in coloro che svolgevano un’attività fisica insufficiente, sebbene non statisticamente significativi. Pertanto, modificare alcuni fattori dello stile di vita potrebbe ridurre il rischio di cancro al colon.

È stata osservata un’associazione significativa tra inquinamento atmosferico e incidenza/sopravvivenza del CRC. La metilazione del DNA si è verificata all'interno dei geni che codificano le proteine ​​della proteina transmembrana contenente motivo inibitore BAX 1 (TMBIM1)/discinesia parossistica non cinesigenica (PNKD), del recettore 5 delle chemochine con motivo CX-C (CXCR5) e della proteina transmembrana 110 (TMEM110), che mediano gli effetti avversi dell'inquinamento atmosferico sul CRC. I risultati sperimentali suggeriscono fortemente che l’esposizione all’inquinamento atmosferico ha un effetto complessivamente dannoso sullo sviluppo e sulla prognosi del cancro del colon-retto.

L’inquinamento atmosferico media lo sviluppo del CRC attraverso la via infiammatoria sistemica, che è associata ad un aumento dei livelli di acido ribonucleico messaggero (mRNA) e di proteine ​​di interferone-γ (IFN-γ), alla produzione di interleuchina e all’attività proinfiammatoria nel sangue.

Le analisi di interazione gene-ambiente hanno mostrato che l'esposizione a PM2.5 influenza il sito CpG rs876961 del gene TMBIM1/PNKD, che influenza la sopravvivenza del CRC. L’esposizione a lungo termine al PM2,5 è stata collegata anche ad un aumento dei livelli di proteina C-reattiva e all’induzione di uno stato infiammatorio sistemico.

Il sito CpG cg16235962 correlato al PM2.5 era associato al gene CXCR5, che codifica un fattore infiammatorio vitale nel microambiente. Il sito CpG cg16947394 correlato a PM2.5 era associato al gene TMBIM1, mentre la presenza di rs992157 nell'introne di PNKD e TMBIM1 è significativamente associata alla progressione e alla suscettibilità del CRC.

Conclusioni

Il presente studio ha confermato l’effetto deleterio dell’inquinamento atmosferico sul rischio e sulla sopravvivenza del CRC e l’impatto delle alterazioni epigenetiche di TMBIM1/PNKD, CXCR5 e TMEM110 sulla patogenesi del CRC. Sono necessari studi futuri per chiarire il meccanismo sottostante attraverso il quale i cambiamenti epigenetici causano lo sviluppo del cancro del colon. In particolare, il presente studio ha identificato alcuni fattori modificabili come l’attività fisica, il fumo e l’inquinamento atmosferico che possono contribuire alla prevenzione del cancro del colon-retto.

Fonti: