Tyrimas susieja oro taršą su padidėjusia gaubtinės žarnos vėžio rizika dėl DNR pokyčių

Tyrimas susieja oro taršą su padidėjusia gaubtinės žarnos vėžio rizika dėl DNR pokyčių

NeseniaieBiomedicinaTyrimas tiria ryšį tarp oro taršos ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (CRC) rizikos, remiantis epigenomine analize.

Oro taršos vaidmuo CRC rizikai

CRC yra viena iš labiausiai paplitusių vėžio formų visame pasaulyje, kurios etiologija yra susijusi su įvairiais gyvenimo būdo ir aplinkos veiksniais. Kalbant apie aplinkos veiksnius, oro tarša yra ypač svarbi, nes gali sukelti vėžį, paveikdama uždegiminę sistemą.

Buvo užfiksuotas reikšmingas ryšys tarp kietųjų dalelių (PM) ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizikos, virškinimo trakto ir kepenų vėžio dažnio bei mirtingumo. Todėl būtina suprasti mechanizmą, kuriuo PM įtakoja CRC dažnį. Taip pat reikia toliau tirti sinergetinį PM poveikį su kitais oro teršalais, tokiais kaip azoto oksidai, sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu.

Nauji epigenomo masto asociacijos tyrimai (EWAS) parodė, kad oro taršos poveikis keičia epigenetinius žymenis, ypač DNR metilinimą (DNR). Šis pokytis sukelia uždegimą, kuris gali padidinti ligos vystymosi ir progresavimo riziką.

Nustatyta, kad 5-metilcitozino susidarymas citozino-fosfato-guanino (CpG) dinukleotiduose, kurie atspindi nenormalų DNR, buvo nustatytas kaip svarbus epigenetinis CRC kancerogenezės mechanizmas. Atsižvelgiant į šią išvadą, labai svarbu suprasti oro taršos vaidmenį pakeistame DNR, susijusiame su CRC patogeneze.

Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) analizė yra galinga priemonė priežastiniams trukdžiams nustatyti. Jis naudoja genetinius variantus kaip oro taršos sukelto DNR poveikio pavyzdį, kad nustatytų priežastinį veiksnį. Pagrindinis šio metodo pranašumas yra atvirkštinio priežastingumo ir klaidinančių veiksnių sumažinimas.

Apie studiją

Dabartiniame perspektyviame kohortiniame tyrime buvo nagrinėjamas individualaus ir kombinuoto oro taršos poveikio ryšys su CRC rizika ir mirtingumu dėl visų priežasčių. Taip pat buvo įvertintas patologinis poveikis, susijęs su oro tarša susijusia DNR ir genų bei aplinkos sąveika.

Ryšys tarp oro teršalų, įskaitant PM10, PM2,5 ir azoto oksidus (NOx ir NO2), ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio paplitimo bei išgyvenamumo buvo įvertintas naudojant atitinkamus Jungtinės Karalystės Biobanko (UKB) kohortos mėginius. Tiek genotipiniai, tiek fenotipiniai su sveikata susiję duomenys buvo gauti iš UKB.

Epigenetinės MR metilinimo kiekybinių požymių lokusų (mQTL) analizė buvo atlikta dviejuose mėginiuose, siekiant nustatyti pagrindinį su oro tarša susijusios DNR mechanizmą. Atliktos genų ir aplinkos sąveikos bei genetinės kolokalizacijos analizės, siekiant išsiaiškinti galimą oro teršalų kancerogeninį poveikį CRC pasireiškimui.

Studijų rezultatai

Iš viso buvo įtraukti 428 632 UKB dalyviai, iš kurių 2 401 buvo diagnozuotas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys ir jie galėjo dalyvauti dabartiniame tyrime. Tarp šių asmenų buvo nustatytos 533 mirtys dėl visų priežasčių ir 767 naujai diagnozuoti CRC atvejai. Norint nustatyti CRC sergančių pacientų mirtingumą dėl visų priežasčių, buvo atsižvelgta į tuos, kuriems anksčiau buvo diagnozuota CRC.

Remiantis ankstesniais tyrimais, dabartinis tyrimas taip pat parodė teigiamą koreliaciją tarp PM2,5 poveikio ir padidėjusios CRC rizikos. Naujai sukurtas oro teršalų poveikio balas (APES) parodė, kad skirtingų oro teršalų poveikis atskirai arba kartu sumažino bendrą CRC išgyvenamumą priklausomai nuo dozės.

Neigiamas prognozinis oro taršos poveikis buvo dažnesnis vyrams, rūkantiems ir turintiems nepakankamą fizinį aktyvumą, nors statistiškai nereikšmingas. Todėl pakeitus tam tikrus gyvenimo būdo veiksnius gali sumažėti storosios žarnos vėžio rizika.

Pastebėtas reikšmingas ryšys tarp oro taršos ir CRC dažnio / išgyvenimo. DNR metilinimas įvyko baltymus koduojančiuose transmembraninio BAX inhibitoriaus motyvo genuose, kurių sudėtyje yra 1 baltymo (TMBIM1) / paroksizminės nekinezogeninės diskinezijos (PNKD), CX-C motyvo chemokino receptoriaus 5 (CXCR5) ir transmembraninio baltymo 110 (TMEM110), kurie tarpininkauja neigiamam RC poveikiui. Eksperimentiniai rezultatai tvirtai rodo, kad oro tarša turi bendrą neigiamą poveikį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio vystymuisi ir prognozei.

Oro tarša tarpininkauja CRC vystymuisi per sisteminį uždegiminį kelią, kuris yra susijęs su padidėjusiu pasiuntinio ribonukleino rūgšties (mRNR) ir interferono-γ (IFN-γ) kiekiu, interleukinų gamyba ir priešuždegiminiu aktyvumu kraujyje.

Genų ir aplinkos sąveikos analizė parodė, kad PM2.5 ekspozicija paveikia TMBIM1/PNKD geno CpG vietą rs876961, kuri turi įtakos CRC išgyvenimui. Ilgalaikis PM2.5 poveikis taip pat buvo susijęs su padidėjusiu C reaktyviojo baltymo kiekiu ir sisteminės uždegiminės būsenos sukėlimu.

Su PM2.5 susijusi CpG vieta cg16235962 buvo susijusi su CXCR5 genu, koduojančiu gyvybiškai svarbų uždegiminį faktorių mikroaplinkoje. Su PM2.5 susijusi CpG vieta cg16947394 buvo susijusi su TMBIM1 genu, tuo tarpu rs992157 buvimas PNKD ir TMBIM1 introne yra reikšmingai susijęs su CRC progresavimu ir jautrumu.

Išvados

Dabartinis tyrimas patvirtino žalingą oro taršos poveikį CRC rizikai ir išgyvenimui bei epigenetinių TMBIM1 / PNKD, CXCR5 ir TMEM110 pokyčių įtaką CRC patogenezei. Norint išsiaiškinti pagrindinį mechanizmą, kuriuo epigenetiniai pokyčiai sukelia gaubtinės žarnos vėžio vystymąsi, reikia atlikti tolesnius tyrimus. Visų pirma, dabartiniame tyrime buvo nustatyti kai kurie keičiami veiksniai, tokie kaip fizinis aktyvumas, rūkymas ir oro tarša, kurie gali prisidėti prie gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prevencijos.

Šaltiniai: