Studie kobler luftforurensning til økt risiko for tykktarmskreft gjennom DNA-endringer

Studie kobler luftforurensning til økt risiko for tykktarmskreft gjennom DNA-endringer

En fersk eneBiomedisinStudien undersøker sammenhengen mellom luftforurensning og kolorektal kreft (CRC) risiko basert på epigenomisk analyse.

Rollen til luftforurensning i CRC-risiko

CRC er en av de vanligste kreftformene over hele verden, hvis etiologi er relatert til en rekke livsstils- og miljøfaktorer. I forbindelse med miljøfaktorer er luftforurensning spesielt viktig fordi den kan føre til utvikling av kreft ved å påvirke betennelsessystemet.

Det er dokumentert en signifikant sammenheng mellom svevestøv (PM) og risikoen for tykktarmskreft, forekomsten av mage- og leverkreft og dødelighet. Derfor er det viktig å forstå mekanismen som PM påvirker forekomsten av CRC. Den synergistiske effekten av PM med andre luftforurensninger som nitrogenoksider på forekomsten av tykktarmskreft krever også ytterligere undersøkelser.

Nye epigenomomfattende assosiasjonsstudier (EWAS) har fremhevet at eksponering for luftforurensning fører til endring av epigenetiske markører, spesielt DNA-metylering (DNAm). Denne endringen utløser betennelse, noe som kan øke risikoen for sykdomsutvikling og progresjon.

Dannelsen av 5-metylcytosin i cytosin-fosfat-guanin (CpG) dinukleotider, som reflekterer avvikende DNAm, har blitt identifisert som en viktig epigenetisk mekanisme i CRC karsinogenese. Gitt dette funnet, er det avgjørende å forstå rollen til luftforurensning i det endrede DNAm assosiert med CRC-patogenesen.

Mendelsk randomiseringsanalyse (MR) er et kraftig verktøy for å identifisere kausal interferens. Den bruker genetiske varianter som en proxy for DNAm-eksponering forårsaket av luftforurensning for å identifisere årsaksfaktoren. En stor fordel med denne metoden er minimering av omvendt årsakssammenheng og forvirrende faktorer.

Om studiet

Den nåværende prospektive kohortstudien undersøkte sammenhengen mellom individuell og kombinert luftforurensningseksponering med CRC-risiko og dødelighet av alle årsaker. De patologiske effektene assosiert med luftforurensningsrelatert DNAm og gen-miljø-interaksjon ble også evaluert.

Sammenhengen mellom luftforurensninger, inkludert PM10, PM2.5 og nitrogenoksider (NOx og NO2), og forekomst og overlevelse av kolorektal kreft ble vurdert ved hjelp av relevante prøver fra kohorten United Kingdom Biobank (UKB). Både genotypiske og fenotypiske helserelaterte data ble hentet fra UKB.

Epigenetiske MR-metylerings kvantitative egenskaper loci (mQTL) analyser ble utført i to prøver for å identifisere den underliggende mekanismen til luftforurensningsrelatert DNAm. Gen-miljø-interaksjon og genetiske kolokaliseringsanalyser ble utført for å belyse den potensielle kreftfremkallende effekten av luftforurensninger på CRC-manifestasjon.

Studieresultater

Totalt 428 632 UKB-deltakere ble inkludert, 2 401 av dem ble diagnostisert med tykktarmskreft og var kvalifisert for den nåværende studien. Blant disse personene ble 533 dødsfall av alle årsaker og 767 nylig diagnostiserte CRC-tilfeller identifisert. For å bestemme dødelighet av alle årsaker hos pasienter med CRC, ble de med en tidligere CRC-diagnose vurdert.

I samsvar med tidligere studier, viste den nåværende studien også en positiv korrelasjon mellom PM2.5-eksponering og økt risiko for CRC. Den nyutviklede Air Pollutants Exposure Score (APES) viste at eksponering for ulike luftforurensninger, enkeltvis eller sammen, reduserte den totale CRC-overlevelsesraten på en doseavhengig måte.

De uønskede prognostiske effektene av luftforurensning var mer vanlig hos menn, røykere og de med utilstrekkelig fysisk aktivitet, men ikke statistisk signifikant. Derfor kan endring av visse livsstilsfaktorer redusere risikoen for tykktarmskreft.

En signifikant sammenheng mellom luftforurensning og CRC-forekomst/overlevelse ble observert. DNA-metylering skjedde i de proteinkodende genene til transmembran BAX-hemmermotiv-inneholdende 1 protein (TMBIM1)/paroksysmal ikke-kinesigen dyskinesi (PNKD), CX-C-motiv kjemokinreseptor 5 (CXCR5) og transmembranprotein 110 (TMEM110), som medierer den uheldige effekten av CRC-forurensning. De eksperimentelle resultatene tyder sterkt på at eksponering for luftforurensning har en samlet skadelig effekt på utvikling og prognose av tykktarmskreft.

Luftforurensning medierer utviklingen av CRC gjennom den systemiske inflammatoriske veien, som er assosiert med økt messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og proteinnivåer av interferon-y (IFN-y), interleukinproduksjon og pro-inflammatorisk aktivitet i blodet.

Gen-miljø-interaksjonsanalysene viste at PM2.5-eksponering påvirker CpG-stedet rs876961 til TMBIM1/PNKD-genet, som påvirker CRC-overlevelsen. Langvarig eksponering for PM2.5 har også vært knyttet til økte C-reaktive proteinnivåer og induksjon av en systemisk inflammatorisk tilstand.

Det PM2.5-relaterte CpG-stedet cg16235962 var assosiert med CXCR5-genet, som koder for en viktig inflammatorisk faktor i mikromiljøet. Det PM2.5-relaterte CpG-stedet cg16947394 var assosiert med TMBIM1-genet, mens tilstedeværelsen av rs992157 i intronet til PNKD og TMBIM1s er signifikant assosiert med CRC-progresjon og mottakelighet.

Konklusjoner

Den nåværende studien bekreftet den skadelige effekten av luftforurensning på CRC-risiko og overlevelse og virkningen av epigenetiske endringer av TMBIM1/PNKD, CXCR5 og TMEM110 på CRC-patogenesen. Fremtidige studier er nødvendig for å belyse den underliggende mekanismen som epigenetiske endringer forårsaker utvikling av tykktarmskreft. Spesielt identifiserte den nåværende studien noen modifiserbare faktorer som fysisk aktivitet, røyking og luftforurensning som kan bidra til å forebygge kolorektal kreft.

Kilder: