Badanie łączy zanieczyszczenie powietrza ze zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy w wyniku zmian w DNA

Badanie łączy zanieczyszczenie powietrza ze zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy w wyniku zmian w DNA

NiedawnyeBioMedycynaBadanie sprawdza związek między zanieczyszczeniem powietrza a ryzykiem raka jelita grubego (CRC) w oparciu o analizę epigenomiczną.

Rola zanieczyszczeń powietrza w ryzyku CRC

CRC jest jednym z najczęściej występujących nowotworów na świecie, którego etiologia jest związana z różnorodnym stylem życia i czynnikami środowiskowymi. W powiązaniu z czynnikami środowiskowymi szczególnie istotne jest zanieczyszczenie powietrza, które poprzez wpływ na układ zapalny może prowadzić do rozwoju nowotworów.

Udokumentowano istotny związek pomiędzy cząstkami stałymi (PM) a ryzykiem raka jelita grubego, występowaniem raka przewodu pokarmowego i wątroby oraz śmiertelnością. Dlatego konieczne jest zrozumienie mechanizmu, dzięki któremu PM wpływa na częstość występowania CRC. Synergiczny wpływ PM z innymi substancjami zanieczyszczającymi powietrze, takimi jak tlenki azotu, na częstość występowania raka jelita grubego również wymaga dalszych badań.

Nowe badania asocjacyjne obejmujące cały epigenom (EWAS) wykazały, że narażenie na zanieczyszczenie powietrza prowadzi do zmiany markerów epigenetycznych, w szczególności metylacji DNA (DNAm). Zmiana ta wywołuje stan zapalny, który może zwiększyć ryzyko rozwoju i progresji choroby.

Tworzenie 5-metylocytozyny w dinukleotydach cytozyno-fosforanowo-guaninowych (CpG), które odzwierciedlają nieprawidłowe DNAm, zostało zidentyfikowane jako ważny mechanizm epigenetyczny w karcynogenezie CRC. Biorąc pod uwagę to odkrycie, kluczowe jest zrozumienie roli zanieczyszczenia powietrza w zmienionym DNAm związanym z patogenezą CRC.

Analiza randomizacji mendlowskiej (MR) jest potężnym narzędziem do identyfikacji interferencji przyczynowych. Wykorzystuje warianty genetyczne jako zastępcze narażenie na DNAm spowodowane zanieczyszczeniem powietrza, aby zidentyfikować czynnik sprawczy. Główną zaletą tej metody jest minimalizacja odwrotnej przyczynowości i czynników zakłócających.

O badaniu

W bieżącym prospektywnym badaniu kohortowym zbadano związek indywidualnego i łącznego narażenia na zanieczyszczenia powietrza z ryzykiem CRC i śmiertelnością ze wszystkich przyczyn. Oceniono także skutki patologiczne związane z interakcją DNAm związaną z zanieczyszczeniem powietrza oraz genami i środowiskiem.

Związek pomiędzy substancjami zanieczyszczającymi powietrze, w tym PM10, PM2,5 i tlenkami azotu (NOx i NO2), a występowaniem i przeżyciem raka jelita grubego oceniano przy użyciu odpowiednich próbek z kohorty United Kingdom Biobank (UKB). Zarówno genotypowe, jak i fenotypowe dane dotyczące stanu zdrowia uzyskano z UKB.

Analizy epigenetycznych loci cech ilościowych metylacji MR (mQTL) przeprowadzono w dwóch próbkach, aby zidentyfikować podstawowy mechanizm DNAm związany z zanieczyszczeniem powietrza. Przeprowadzono analizy interakcji gen-środowisko i analizy kolokalizacji genetycznej, aby wyjaśnić potencjalny rakotwórczy wpływ substancji zanieczyszczających powietrze na objawy CRC.

Wyniki badań

Do badania włączono ogółem 428 632 uczestników UKB, z czego u 2401 zdiagnozowano raka jelita grubego i kwalifikowano się do niniejszego badania. Wśród tych osób zidentyfikowano 533 przypadki zgonów ze wszystkich przyczyn i 767 nowo zdiagnozowanych przypadków CRC. Aby określić śmiertelność całkowitą u pacjentów z CRC, wzięto pod uwagę pacjentów z wcześniejszym rozpoznaniem CRC.

Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, obecne badanie również wykazało dodatnią korelację między ekspozycją na PM2,5 a zwiększonym ryzykiem CRC. Nowo opracowany wskaźnik narażenia na zanieczyszczenia powietrza (APES) wykazał, że narażenie na różne zanieczyszczenia powietrza, pojedynczo lub łącznie, zmniejsza ogólny wskaźnik przeżycia CRC w sposób zależny od dawki.

Niekorzystne prognostyczne skutki zanieczyszczeń powietrza częściej występowały u mężczyzn, osób palących papierosy i osób o niewystarczającej aktywności fizycznej, choć nie były one istotne statystycznie. Dlatego zmiana niektórych czynników stylu życia może zmniejszyć ryzyko raka okrężnicy.

Zaobserwowano istotny związek pomiędzy zanieczyszczeniem powietrza a występowaniem/przeżyciem CRC. Metylacja DNA nastąpiła w obrębie genów kodujących białka motywu przezbłonowego inhibitora BAX zawierającego 1 białko (TMBIM1)/napadową dyskinezę niekinezygenną (PNKD), receptora chemokin 5 motywu CX-C (CXCR5) i białka transbłonowego 110 (TMEM110), które pośredniczą w niekorzystnym wpływie zanieczyszczenia powietrza na CRC. Wyniki eksperymentów zdecydowanie sugerują, że narażenie na zanieczyszczenia powietrza ma ogólnie szkodliwy wpływ na rozwój i rokowanie raka jelita grubego.

Zanieczyszczenie powietrza pośredniczy w rozwoju CRC poprzez ogólnoustrojowy szlak zapalny, który jest powiązany ze zwiększonym poziomem informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) i białka interferonu-γ (IFN-γ), wytwarzaniem interleukiny i aktywnością prozapalną we krwi.

Analizy interakcji gen-środowisko wykazały, że ekspozycja na PM2.5 wpływa na miejsce CpG rs876961 genu TMBIM1/PNKD, co wpływa na przeżycie CRC. Długoterminowe narażenie na pył PM2,5 zostało również powiązane ze zwiększonym poziomem białka C-reaktywnego i indukcją ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Miejsce CpG związane z PM2.5 cg16235962 zostało powiązane z genem CXCR5, który koduje istotny czynnik zapalny w mikrośrodowisku. Miejsce CpG związane z PM2.5 cg16947394 zostało powiązane z genem TMBIM1, podczas gdy obecność rs992157 w intronie PNKD i TMBIM1 jest istotnie powiązana z progresją CRC i podatnością.

Wnioski

Obecne badanie potwierdziło szkodliwy wpływ zanieczyszczenia powietrza na ryzyko CRC i przeżycie oraz wpływ zmian epigenetycznych TMBIM1/PNKD, CXCR5 i TMEM110 na patogenezę CRC. Konieczne są przyszłe badania, aby wyjaśnić podstawowy mechanizm, dzięki któremu zmiany epigenetyczne powodują rozwój raka okrężnicy. W szczególności w bieżącym badaniu zidentyfikowano pewne modyfikowalne czynniki, takie jak aktywność fizyczna, palenie tytoniu i zanieczyszczenie powietrza, które mogą przyczyniać się do zapobiegania rakowi jelita grubego.

Źródła: