Estudo liga a poluição do ar ao aumento do risco de câncer de cólon através de alterações no DNA

Estudo liga a poluição do ar ao aumento do risco de câncer de cólon através de alterações no DNA

Um recenteeBioMedicinaO estudo examina a associação entre a poluição do ar e o risco de câncer colorretal (CCR) com base na análise epigenômica.

O papel da poluição atmosférica no risco de CRC

O CCR é um dos cânceres mais comuns em todo o mundo, cuja etiologia está relacionada a uma variedade de estilos de vida e fatores ambientais. Em ligação com factores ambientais, a poluição atmosférica é particularmente importante porque pode levar ao desenvolvimento de cancro, influenciando o sistema inflamatório.

Uma associação significativa foi documentada entre material particulado (PM) e o risco de câncer colorretal, a incidência de câncer gastrointestinal e de fígado e a mortalidade. Portanto, é imperativo compreender o mecanismo pelo qual o PM influencia a incidência do CCR. O efeito sinérgico do PM com outros poluentes atmosféricos, como os óxidos de azoto, na incidência do cancro colorrectal, também requer uma investigação mais aprofundada.

Novos estudos de associação de todo o epigenoma (EWAS) destacaram que a exposição à poluição atmosférica leva à alteração de marcadores epigenéticos, particularmente a metilação do DNA (DNAm). Esta alteração desencadeia inflamação, o que pode aumentar o risco de desenvolvimento e progressão da doença.

A formação de 5-metilcitosina em dinucleotídeos citosina-fosfato-guanina (CpG), que refletem DNAm aberrante, foi identificada como um importante mecanismo epigenético na carcinogênese do CRC. Dada esta descoberta, é crucial compreender o papel da poluição atmosférica no DNAm alterado associado à patogénese do CCR.

A análise de randomização mendeliana (MR) é uma ferramenta poderosa para identificar interferência causal. Ele usa variantes genéticas como proxy da exposição ao DNAm causada pela poluição do ar para identificar o fator causal. Uma grande vantagem deste método é a minimização da causalidade reversa e dos fatores de confusão.

Sobre o estudo

O atual estudo de coorte prospectivo examinou a associação da exposição individual e combinada à poluição atmosférica com o risco de CCR e mortalidade por todas as causas. Os efeitos patológicos associados ao DNAm relacionado à poluição do ar e à interação gene-ambiente também foram avaliados.

A associação entre poluentes atmosféricos, incluindo PM10, PM2,5 e óxidos de nitrogênio (NOx e NO2), e a incidência e sobrevivência do câncer colorretal foi avaliada usando amostras relevantes da coorte do Biobank do Reino Unido (UKB). Dados genotípicos e fenotípicos relacionados à saúde foram obtidos do UKB.

Análises de loci de características quantitativas de metilação MR epigenética (mQTL) foram realizadas em duas amostras para identificar o mecanismo subjacente do DNAm relacionado à poluição do ar. Análises de interação gene-ambiente e de colocalização genética foram realizadas para elucidar o potencial efeito carcinogênico dos poluentes atmosféricos na manifestação do CRC.

Resultados do estudo

Um total de 428.632 participantes do UKB foram incluídos, 2.401 dos quais foram diagnosticados com câncer colorretal e eram elegíveis para o estudo atual. Entre estes indivíduos, foram identificados 533 mortes por todas as causas e 767 casos recentemente diagnosticados de CCR. Para determinar a mortalidade por todas as causas em pacientes com CCR, foram considerados aqueles com diagnóstico prévio de CCR.

Consistente com estudos anteriores, o presente estudo também mostrou uma correlação positiva entre a exposição às PM2,5 e o aumento do risco de CCR. O recentemente desenvolvido Índice de Exposição a Poluentes Atmosféricos (APES) mostrou que a exposição a diferentes poluentes atmosféricos, individualmente ou em conjunto, reduziu a taxa de sobrevivência global do CRC de uma forma dependente da dose.

Os efeitos prognósticos adversos da poluição atmosférica foram mais comuns em homens, fumantes e naqueles com atividade física insuficiente, embora não estatisticamente significativos. Portanto, mudar certos fatores do estilo de vida pode reduzir o risco de câncer de cólon.

Foi observada uma associação significativa entre poluição do ar e incidência/sobrevivência de CCR. A metilação do DNA ocorreu dentro dos genes codificadores de proteínas do motivo inibidor transmembrana BAX contendo 1 proteína (TMBIM1) / discinesia paroxística não cinesigênica (PNKD), receptor de quimiocina 5 do motivo CX-C (CXCR5) e proteína transmembrana 110 (TMEM110), que medeiam os efeitos adversos da poluição do ar no CRC. Os resultados experimentais sugerem fortemente que a exposição à poluição atmosférica tem um efeito global prejudicial no desenvolvimento e no prognóstico do cancro colorrectal.

A poluição do ar medeia o desenvolvimento do CCR através da via inflamatória sistêmica, que está associada ao aumento do ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) e dos níveis proteicos de interferon-γ (IFN-γ), produção de interleucina e atividade pró-inflamatória no sangue.

As análises de interação gene-ambiente mostraram que a exposição ao PM2.5 afeta o sítio CpG rs876961 do gene TMBIM1/PNKD, o que influencia a sobrevivência do CRC. A exposição prolongada ao PM2.5 também tem sido associada ao aumento dos níveis de proteína C reativa e à indução de um estado inflamatório sistêmico.

O sítio CpG relacionado ao PM2.5 cg16235962 foi associado ao gene CXCR5, que codifica um fator inflamatório vital no microambiente. O sítio CpG relacionado ao PM2.5 cg16947394 foi associado ao gene TMBIM1, enquanto a presença de rs992157 no íntron de PNKD e TMBIM1s está significativamente associada à progressão e suscetibilidade do CRC.

Conclusões

O presente estudo confirmou o efeito deletério da poluição do ar no risco e sobrevivência do CCR e o impacto das alterações epigenéticas de TMBIM1 / PNKD, CXCR5 e TMEM110 na patogênese do CRC. Estudos futuros são necessários para elucidar o mecanismo subjacente pelo qual as alterações epigenéticas causam o desenvolvimento do câncer de cólon. Em particular, o presente estudo identificou alguns factores modificáveis, como a actividade física, o tabagismo e a poluição do ar, que podem contribuir para a prevenção do cancro colorrectal.

Fontes: