Štúdia spája znečistenie ovzdušia so zvýšeným rizikom rakoviny hrubého čreva prostredníctvom zmien DNA

Štúdia spája znečistenie ovzdušia so zvýšeným rizikom rakoviny hrubého čreva prostredníctvom zmien DNA

NedávnaeBioMedicineŠtúdia skúma súvislosť medzi znečistením ovzdušia a rizikom kolorektálneho karcinómu (CRC) na základe epigenomickej analýzy.

Úloha znečistenia ovzdušia v riziku CRC

CRC je celosvetovo jedným z najbežnejších nádorových ochorení, ktorého etiológia súvisí s rôznymi faktormi životného štýlu a životného prostredia. V súvislosti s environmentálnymi faktormi je znečistenie ovzdušia obzvlášť dôležité, pretože ovplyvňovaním zápalového systému môže viesť k rozvoju rakoviny.

Bola zdokumentovaná významná súvislosť medzi časticami (PM) a rizikom kolorektálneho karcinómu, výskytom gastrointestinálneho a pečeňového karcinómu a mortalitou. Preto je nevyhnutné pochopiť mechanizmus, ktorým PM ovplyvňuje výskyt CRC. Synergický účinok PM s inými látkami znečisťujúcimi ovzdušie, ako sú oxidy dusíka, na výskyt kolorektálneho karcinómu si tiež vyžaduje ďalšie skúmanie.

Nové asociačné štúdie pre celý epigenóm (EWAS) zdôraznili, že vystavenie znečisteniu ovzdušia vedie k zmene epigenetických markerov, najmä metylácie DNA (DNAm). Táto zmena spúšťa zápal, ktorý by mohol zvýšiť riziko rozvoja a progresie ochorenia.

Tvorba 5-metylcytozínu v dinukleotidoch cytozín-fosfát-guanín (CpG), ktoré odrážajú aberantnú DNAm, bola identifikovaná ako dôležitý epigenetický mechanizmus v karcinogenéze CRC. Vzhľadom na toto zistenie je kľúčové pochopiť úlohu znečistenia ovzdušia v zmenenej DNAm spojenej s patogenézou CRC.

Mendelovská randomizačná (MR) analýza je účinný nástroj na identifikáciu kauzálnej interferencie. Používa genetické varianty ako proxy pre expozíciu DNAm spôsobenú znečistením ovzdušia na identifikáciu príčinného faktora. Hlavnou výhodou tejto metódy je minimalizácia spätnej kauzality a mätúcich faktorov.

O štúdiu

Súčasná prospektívna kohortová štúdia skúmala súvislosť individuálnej a kombinovanej expozície znečistenia ovzdušia s rizikom CRC a úmrtnosťou zo všetkých príčin. Hodnotili sa aj patologické účinky spojené s DNAm súvisiacou so znečistením ovzdušia a interakciou medzi génom a prostredím.

Súvislosť medzi látkami znečisťujúcimi ovzdušie vrátane PM10, PM2,5 a oxidov dusíka (NOx a NO2) a výskytom a prežívaním kolorektálneho karcinómu sa hodnotila pomocou relevantných vzoriek z kohorty Biobank Spojeného kráľovstva (UKB). Genotypové aj fenotypové údaje týkajúce sa zdravia boli získané z UKB.

Epigenetické MR metylačné kvantitatívne lokusy (mQTL) boli vykonané v dvoch vzorkách na identifikáciu základného mechanizmu DNAm súvisiaceho so znečistením ovzdušia. Na objasnenie potenciálneho karcinogénneho účinku látok znečisťujúcich ovzdušie na prejav CRC sa uskutočnili analýzy interakcie medzi génom a prostredím a analýzy genetickej kolokalizácie.

Výsledky štúdie

Celkovo bolo zahrnutých 428 632 účastníkov UKB, z ktorých 2 401 bolo diagnostikovaných s kolorektálnym karcinómom a boli vhodní pre súčasnú štúdiu. Medzi týmito jedincami bolo identifikovaných 533 úmrtí zo všetkých príčin a 767 novodiagnostikovaných prípadov CRC. Na určenie mortality zo všetkých príčin u pacientov s CRC sa brali do úvahy pacienti s predchádzajúcou diagnózou CRC.

V súlade s predchádzajúcimi štúdiami aj súčasná štúdia preukázala pozitívnu koreláciu medzi expozíciou PM2,5 a zvýšeným rizikom CRC. Novo vyvinuté skóre expozície znečisťujúcich látok v ovzduší (APES) ukázalo, že vystavenie rôznym látkam znečisťujúcim ovzdušie, jednotlivo alebo spoločne, znížilo celkovú mieru prežitia CRC v závislosti od dávky.

Nepriaznivé prognostické účinky znečistenia ovzdušia boli častejšie u mužov, fajčiarov a osôb s nedostatočnou fyzickou aktivitou, aj keď neboli štatisticky významné. Zmena určitých faktorov životného štýlu by preto mohla znížiť riziko rakoviny hrubého čreva.

Pozorovala sa významná súvislosť medzi znečistením ovzdušia a výskytom/prežitím CRC. Metylácia DNA sa vyskytla v génoch kódujúcich proteín transmembránového BAX inhibítorového motívu obsahujúceho 1 proteín (TMBIM1) / paroxyzmálna nekinezigénna dyskinéza (PNKD), chemokínový receptor 5 s motívom CX-C (CXCR5) a transmembránový proteín 110 (TMEM110), ktoré sprostredkúvajú nepriaznivé účinky znečistenia vzduchu CRC. Experimentálne výsledky silne naznačujú, že vystavenie znečisteniu ovzdušia má celkovo škodlivý vplyv na vznik a prognózu kolorektálneho karcinómu.

Znečistenie ovzdušia sprostredkováva rozvoj CRC prostredníctvom systémovej zápalovej dráhy, ktorá je spojená so zvýšenou hladinou mediátorovej ribonukleovej kyseliny (mRNA) a proteínových hladín interferónu-γ (IFN-γ), produkciou interleukínu a prozápalovou aktivitou v krvi.

Analýza interakcií medzi génom a prostredím ukázala, že expozícia PM2.5 ovplyvňuje CpG miesto rs876961 génu TMBIM1/PNKD, ktoré ovplyvňuje prežitie CRC. Dlhodobá expozícia PM2,5 je tiež spojená so zvýšenými hladinami C-reaktívneho proteínu a indukciou systémového zápalového stavu.

CpG miesto cg16235962 súvisiace s PM2.5 bolo spojené s génom CXCR5, ktorý kóduje životne dôležitý zápalový faktor v mikroprostredí. CpG miesto cg16947394 súvisiace s PM2.5 bolo spojené s génom TMBIM1, zatiaľ čo prítomnosť rs992157 v intróne PNKD a TMBIM1s významne súvisí s progresiou a citlivosťou CRC.

Závery

Súčasná štúdia potvrdila škodlivý účinok znečistenia ovzdušia na riziko a prežitie CRC a vplyv epigenetických zmien TMBIM1/PNKD, CXCR5 a TMEM110 na patogenézu CRC. Budúce štúdie sú potrebné na objasnenie základného mechanizmu, ktorým epigenetické zmeny spôsobujú rozvoj rakoviny hrubého čreva. Súčasná štúdia identifikovala najmä niektoré modifikovateľné faktory, ako je fyzická aktivita, fajčenie a znečistenie ovzdušia, ktoré môžu prispieť k prevencii kolorektálneho karcinómu.

Zdroje: