Atgam

Atgam-Verschreibungsinformationen

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Nutzung von ATGAM erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ATGAM an.

ATGAM® (Lymphozyten-Immunglobulin, Anti-Thymozyten-Globulin [equine]), sterile Lösung, nur zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1981

WARNUNG: ANAPHYLAXE

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

Bei der Anwendung von ATGAM wurde über Anaphylaxie berichtet. ATGAM kann bei intravenöser Injektion eine potenziell lebensbedrohliche Anaphylaxie verursachen. Überwachen Sie Patienten während der Infusion und mindestens 24 Stunden nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)].

Aktuelle große Änderungen

Warnung in Boxen	5/2023
Dosierung und Verabreichung (2)	5/2023
Kontraindikationen (4)	5/2023
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5)	5/2023

Indikationen und Verwendung für Atgam

ATGAM ist ein Immunglobulin G, das angezeigt ist für:

• Abstoßung eines Nieren-Allotransplantats. (1.1) • Aplastische Anämie (mittelschwer bis schwer) bei Patienten, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind. (1.2) •

Nutzungsbeschränkungen:

Der Nutzen von ATGAM wurde bei Patienten mit aplastischer Anämie, die geeignete Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation sind, oder bei Patienten mit aplastischer Anämie als Folge einer neoplastischen Erkrankung, Speicherkrankheit, Myelofibrose, Fanconi-Syndrom oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie myelotoxischen Substanzen ausgesetzt waren, nicht nachgewiesen Wirkstoffe oder Strahlung. (1.2)

Dosierung und Verabreichung von Atgam

Nur zur intravenösen Anwendung.

Indikation	Dosierung
Abstoßung eines Nieren-Allotransplantats	10 bis 15 mg/kg täglich intravenös über 14 Tage; Es können zusätzlich zweitägige Therapien mit bis zu insgesamt 21 Dosen verabreicht werden. (2.1)
Aplastische Anämie	10 bis 20 mg/kg täglich intravenös für 8 bis 14 Tage; Es können zusätzlich zweitägige Therapien mit bis zu insgesamt 21 Dosen verabreicht werden. (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

ATGAM 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (3)

Kontraindikationen

Anaphylaktische Reaktion während der vorherigen Verabreichung von ATGAM oder einem anderen Gammaglobulinpräparat für Pferde. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Es wurde über Anaphylaxie berichtet, die lebensbedrohlich sein kann. Um die am stärksten gefährdeten Personen zu identifizieren, wird dringend empfohlen, vor der Behandlung einen Hauttest durchzuführen. Beenden Sie die Behandlung mit ATGAM, wenn eine Anaphylaxie auftritt. (5.1) • Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms. (5.2) • Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen. (5.3) • Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Serumkrankheit. (5.4) • Überwachen und melden Sie jede Infektion, bei der der Verdacht besteht, dass sie übertragen wurde. (5.5) • Überwachen Sie Patienten auf gleichzeitige Infektionen, einschließlich Zytomegalievirus-, Epstein-Barr-Virus- und Herpes-simplex-Virus-Infektionen. (5.6) • Verabreichen Sie keine Lebendimpfstoffe an Patienten, die kurz vor der Behandlung mit ATGAM stehen, diese erhalten oder nach einer Behandlung mit ATGAM behandelt werden, da beim immunsupprimierten Patienten die Möglichkeit einer unkontrollierten Virusreplikation besteht. (5.7) • Erwägen Sie einen Abbruch der Therapie, wenn eine schwere und anhaltende Thrombozytopenie oder Neutropenie auftritt. (5.8) • Überwachen Sie die Leber- und Nierenfunktion wie klinisch angezeigt und behandeln Sie sie gemäß den relevanten klinischen Richtlinien. (5.9)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten (Inzidenz > 10 %) Nebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Leukopenie und Arthralgie. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Pfizer Inc. unter 1-800-438-1985 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Zuvor maskierte Reaktionen auf ATGAM können nach reduzierten Dosen von Immunsuppressiva auftreten. (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Schwangerschaft: Nur anwenden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko rechtfertigt. (8.1) • Stillzeit: Unterbrechen Sie das Stillen während der Behandlung mit ATGAM oder brechen Sie die Behandlung mit ATGAM ab. (8.2) • Empfängnisverhütung: Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit ATGAM und bis zu 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit einer gebärfähigen Partnerin darauf hin, während der Behandlung mit ATGAM und für mindestens 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. (8.3) • Geriatrie: Beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs. (8.5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 8/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: ANAPHYLAXE

Bei der Anwendung von ATGAM wurde über Anaphylaxie berichtet. ATGAM kann bei intravenöser Injektion eine potenziell lebensbedrohliche Anaphylaxie verursachen. Überwachen Sie Patienten während der Infusion und mindestens 24 Stunden nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)].

1. Indikationen und Verwendung für Atgam

1.1 Abstoßung eines Nieren-Allotransplantats

ATGAM ist für die Behandlung der Abstoßung von Allotransplantaten bei Nierentransplantationspatienten indiziert; Wenn ATGAM zusammen mit einer konventionellen Therapie zum Zeitpunkt der Abstoßung verabreicht wird, erhöht sich die Häufigkeit der Auflösung der akuten Abstoßungsepisode [see Clinical Studies (14.1)].

1.2 Aplastische Anämie

ATGAM ist für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer aplastischer Anämie bei Patienten indiziert, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind [see Clinical Studies (14.2)].

Der Nutzen von ATGAM wurde bei Patienten mit aplastischer Anämie, die geeignete Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation sind, oder bei Patienten mit aplastischer Anämie als Folge einer neoplastischen Erkrankung, Speicherkrankheit, Myelofibrose, Fanconi-Syndrom oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie myelotoxischen Substanzen ausgesetzt waren, nicht nachgewiesen Wirkstoffe oder Strahlung.

2. Dosierung und Verabreichung von Atgam

Nur zur intravenösen Anwendung.

ATGAM intravenös verabreichen und zusammen mit Immunsuppressiva anwenden.

2.1 Dosierungsinformationen

Nieren-Allotransplantat Ablehnung

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 15 mg/kg täglich intravenös über 14 Tage. Es kann eine zusätzliche zweitägige Therapie mit bis zu insgesamt 21 Dosen verabreicht werden.

Aplastische Anämie (mittelschwer bis schwer)

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 20 mg/kg täglich intravenös über 8 bis 14 Tage. Es kann eine zusätzliche zweitägige Therapie mit bis zu insgesamt 21 Dosen verabreicht werden.

2.2 Vorbereitungs- und Verabreichungshinweise

Vorbereitung der Lösung

•

Untersuchen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Da es sich bei ATGAM jedoch um ein Gammaglobulinprodukt handelt, kann es transparent bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht rosa oder leicht braun sein und eine leichte körnige oder flockige Ablagerung bilden. Schütteln Sie ATGAM nicht (verdünnt oder unverdünnt), da es zu übermäßiger Schaumbildung und/oder Denaturierung des Proteins kommen kann.

•

Verdünnen Sie ATGAM zur intravenösen Infusion in einer umgedrehten Flasche/einem Beutel mit sterilem Vehikel, damit das unverdünnte ATGAM nicht mit der Luft im Inneren in Kontakt kommt. Fügen Sie die gesamte Tagesdosis ATGAM dem sterilen Vehikel hinzu (siehe Kompatibilität und Stabilität). Überschreiten Sie nicht eine Konzentration von 4 mg ATGAM pro ml. Drehen oder schwenken Sie die verdünnte Lösung vorsichtig, um eine gründliche Durchmischung zu erreichen.

Verwaltung

Verdünntes ATGAM sollte vor der Infusion Raumtemperatur haben. ATGAM wird mithilfe eines Inline-Filters in geeigneter Weise in einen Gefäßshunt, eine arterielle Venenfistel oder eine Zentralvene mit hohem Durchfluss verabreicht (nicht beiliegend) mit einer Porengröße von 0,2 bis 1,0 Mikrometer. Verwenden Sie den Inline-Filter (nicht beiliegend) mit allen ATGAM-Infusionen, um die Verabreichung von unlöslichem Material zu verhindern, das sich im Produkt entwickeln könnte. Verwenden Sie Venen mit hohem Durchfluss, um das Auftreten von Venenentzündungen und Thrombosen zu minimieren. Infundieren Sie ATGAM über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden. Überwachen Sie Patienten während der Infusion und mindestens 24 Stunden nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6)].

Kompatibilität und Stabilität

• Nach der Verdünnung ist ATGAM bei Konzentrationen von bis zu 4 mg pro ml in den folgenden Verdünnungsmitteln nachweislich bis zu 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil: 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, 5 % Dextrose und 0,225 % Natriumchlorid-Injektion 5 % Dextrose und 0,45 % Natriumchlorid-Injektion. • Verdünnen Sie ATGAM nicht in Dextrose-Injektion, USP, da niedrige Salzkonzentrationen zu Ausfällungen führen können. Verwenden Sie keine stark sauren Infusionslösungen, da diese im Laufe der Zeit zu einer physischen Instabilität führen können. • Verdünntes ATGAM bei Raumtemperatur lagern. Die verdünnte Lösung muss innerhalb von 24 Stunden (einschließlich Infusionszeit) infundiert werden.

3. Darreichungsformen und Stärken

ATGAM 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Kontraindikationen

Verabreichen Sie ATGAM nicht einem Patienten, der eine solche Erkrankung erlitten hat eine anaphylaktische Reaktion während der vorherigen Verabreichung von ATGAM oder einem anderen Gammaglobulinpräparat für Pferde [see Warnings and Precautions (5.1)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Anaphylaxie

Anaphylaxie hat wurden bei der Verwendung von ATGAM berichtet. Anaphylaxie ist potenziell lebensbedrohlich. Beenden Sie die Behandlung mit ATGAM, wenn eine Anaphylaxie auftritt. GEneralisierter Ausschlag, Tachykardie, Dyspnoe, Und Hypotonie können Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sein.

Hauttest

Um diejenigen zu identifizieren, bei denen das größte Risiko einer systemischen Anaphylaxie besteht, wird dringend empfohlen, vor Beginn der Behandlung Hauttests bei potenziellen Empfängern durchzuführen. Konsultieren Sie einen Allergologen epikutan (Einstich) Und intradermale Tests und Interpretation. Positiver Hauttest nach ATGAM schlägt klinisch vor hyperEmpfindlichkeit und erhöht Risiko einer systemischen allergischen Reaktion (einschließlich Anaphylaxie) sollte das Medikament intravenös verabreicht werden. Im Falle eines positiven Hauttests sollten Sie ernsthaft über alternative Therapieformen nachdenken. Der prädiktive Wert dieses Tests wurde klinisch nicht nachgewiesen und bei Patienten, deren Hauttests negativ waren, sind allergische Reaktionen wie Anaphylaxie aufgetreten. Es ist wichtig zu beachten, dass Hauttests keinen Aufschluss über das Risiko verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit geben.

Überwachung und Management von Anaphylaxie

Verabreichen Sie ATGAM in einer Gesundheitseinrichtung, wo ein Arzt anwesend ist, der mit der Behandlung potenziell lebensbedrohlicher allergischer Reaktionen vertraut ist. Überwachen Sie Patienten während der Infusion und mindestens 24 Stunden nach der Infusion von ATGAM auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie. Halten Sie Adrenalin und Notfallausrüstung zur Behandlung akuter allergischer Symptome bereit, falls diese auftreten.

5.2 Zytokin-Freisetzungssyndrom

Bei der Anwendung von ATGAM wurde über ein Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom kann tödlich sein. Zu den klinischen Symptomen können Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe und Ödeme gehören. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms und behandeln Sie sie gemäß den relevanten klinischen Richtlinien.

5.3 Infusionsassoziierte Reaktionen

Bei der Anwendung von ATGAM wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Zu den klinischen Symptomen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen zählen generalisierter Hautausschlag, Tachykardie, Atemnot und Hypotonie. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen und behandeln Sie sie gemäß den relevanten klinischen Richtlinien.

5.4 Serumkrankheit

Bei der Serumkrankheit handelt es sich um eine verzögerte Überempfindlichkeit/Immunreaktion. Über Symptome einer Serumkrankheit, einschließlich Hautausschlag, Arthralgie, Fieber, Schüttelfrost und Schmerzen, wurde berichtet. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Serumkrankheit und behandeln Sie sie gemäß den relevanten klinischen Richtlinien.

5.5 Übertragbare Infektionserreger

Da ATGAM aus Blutbestandteilen von Pferden und Menschen hergestellt wird, besteht möglicherweise das Risiko der Übertragung von Infektionserregern, z. B. Viren und dem Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger.

Melden Sie jede Infektion, bei der der Verdacht besteht, dass sie durch dieses Produkt übertragen wurde, an Pfizer Inc. unter 1-800-438-1985.

5.6 Infektionen

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von ATGAM wurde über opportunistische Infektionen (Virus, Bakterien und Pilze) berichtet. Es wurde auch über Sepsis berichtet. Es besteht ein erhöhtes Risiko einer viralen Reaktivierung (z. B. Cytomegalievirus). [CMV]Epstein Barr Virus [EBV] Infektion, Herpes-simplex-Virus [HSV]). Überwachen Sie die Patienten sorgfältig auf eine gleichzeitige Infektion.

5.7 Impfungen

Verabreichen Sie keine Lebendimpfstoffe an Patienten, die kurz vor der Behandlung mit ATGAM stehen, eine Behandlung erhalten oder eine Behandlung mit ATGAM hinter sich haben. Die gleichzeitige Verabreichung von ATGAM mit Lebendvirusimpfstoffen birgt die Möglichkeit einer unkontrollierten Virusreplikation bei immunsupprimierten Patienten. Es liegen nicht genügend Informationen vor, um das Ausmaß des Risikos oder den Zeitraum, in dem das Risiko besteht, vollständig zu definieren. Bei Verabreichung können lebende Viren die ATGAM-Behandlung beeinträchtigen.

5.8 Thrombozytopenie und Neutropenie

Bei der Anwendung von ATGAM wurde über Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Wenn eine Thrombozytopenie auftritt, sollten Sie Thrombozytentransfusionen in Betracht ziehen, um die Thrombozytenzahl auf einem klinisch akzeptablen Niveau zu halten. Erwägen Sie das Absetzen von ATGAM, wenn eine schwere und anhaltende Thrombozytopenie oder Neutropenie auftritt.

5.9 Leber- und Nierenfunktionstests

Bei Patienten mit aplastischer Anämie und anderen hämatologischen Anomalien, die ATGAM erhalten haben, auffälliger Test Ergebnisse Es wurden Störungen der Leberfunktion (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin) beobachtet. Überwachen Sie die Leber- und Nierenfunktionen wie klinisch angezeigt und behandeln Sie sie gemäß den relevanten klinischen Richtlinien.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die klinisch bedeutsamsten Nebenwirkungen sind Anaphylaxie, Infektionen, Thrombozytopenie, Leukopenie, Arthralgie, Ödeme, Bradykardie und abnormale Nieren- und Leberfunktionstests.

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von ATGAM wurde bei 367 Patienten mit Abstoßung eines Nierentransplantats und 109 Patienten mit aplastischer Anämie untersucht.

Die Patienten mit Nierentransplantatabstoßung und aplastischer Anämie erhielten ein ähnliches Dosierungsschema, und diese Daten wurden zusammengefasst, um die in den Tabellen 1 und 2 unten aufgeführten Häufigkeiten zu erhalten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (die bei mehr als 10 % der Patienten auftreten) sind Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Leukopenie und Arthralgie.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥1 % der Patienten auftraten, die ATGAM erhielten

* Prozentsätze sind behandlungsbedingte Ereignisse mit vollständiger Kausalität. † Bevorzugte Begriffe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Nebenwirkungen*,†	ATGAM
	Häufigkeit (%)
	(N = 476)
Pyrexie	39,5
Schüttelfrost	26.5
Ausschlag	25.6
Thrombozytopenie	21.6
Leukopenie	17.9
Arthralgie	17.2
Urtikaria	9.2
Kopfschmerzen	5.3
Pruritus	4.6
Brechreiz	4.2
Infektion	3.4
Erbrechen	3.4
Thrombophlebitis	3.2
Hypertonie	2.9
Hypotonie	2.9
Durchfall	2.9
Schmerzen im Oberbauch	2.7
Brustschmerzen	2.7
Schmerzen an der Infusionsstelle	2.1
Ödem	2.1
Bradykardie	1.5
Rückenschmerzen	1.5
Lymphadenopathie	1.3
Arteriovenöse Fistelthrombose	1.3
Schwindel	1.1
Dyspnoe	1.1
Tachykardie	1.1
Leberfunktionstest abnormal	1,0

Tabelle 2. Nebenwirkungen, die bei <1 % der Patienten auftraten, die ATGAM erhielten

* Prozentsätze sind behandlungsbedingte Ereignisse mit vollständiger Kausalität. † Bevorzugte Begriffe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Nebenwirkungen*,†	ATGAM
	Häufigkeit (%)
	(N = 476)
Konvulsion	0,8
Pleuraerguss	0,8
Nachtschweiß	0,8
Serumkrankheit	0,6
Hyperglykämie	0,6
Stomatitis	0,6
Nierenfunktionstest abnormal	0,6
Herpes simplex	0,4
Agitation	0,4
Schluckauf	0,4
Proteinurie	0,4
Asthenie	0,4
Unwohlsein	0,4
Wunddehiszenz	0,4
Anaphylaktische Reaktion	0,2
Enzephalitis	0,2
Parästhesie	0,2
Nierenarterienthrombose	0,2
Verschluss der Beckenvene	0,2
Laryngospasmus	0,2
Lungenödem	0,2
Allergische Dermatitis	0,2
Periorbitales Ödem	0,2
Toxische epidermale Nekrolyse	0,2

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von ATGAM nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sepsis, virale Hepatitis, lokalisierte Infektion, systemische Infektion (Bakterien, Viren, Pilze).

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, Eosinophilie, Granulozytopenie, Hämolyse, hämolytische Anämie, Neutropenie, Panzytopenie

Psychische Störungen: Verwirrtheitszustand, Orientierungslosigkeit

Störungen des Nervensystems: Dyskinesie, Synkope, Tremor

Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz kongestiv

Gefäßerkrankungen: Tiefe Venenthrombose, Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Apnoe, Husten, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen

Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Perforation, orale Schmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hyperhidrose

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Flankenschmerzen, Muskelsteifheit, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenvergrößerung, Nierenruptur, akutes Nierenversagen

Angeborene, familiäre und genetische Störungen: Aplasie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Erythem an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Schmerzen

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung betrifft die gleichzeitige Verabreichung von ATGAM mit Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle, virale und Pilzinfektionen verbunden sind, da sie das Immunsystem hemmen. Die Schwere der Infektionen wie Septikämie kann verschleiert sein und ihr klinisches Erscheinungsbild kann untypisch sein.

Überwachen Sie Patienten, die ATGAM und Immunsuppressiva wie Kortikosteroide erhalten, wenn die Dosis von Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva reduziert wird, da diese Dosisanpassung zu einer verringerten Immunsuppression führen und zur Entwicklung zuvor maskierter Reaktionen auf ATGAM führen kann.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von ATGAM bei schwangeren Frauen vor. Es ist auch nicht bekannt, ob ATGAM bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Der Ausgang von Schwangerschaften kann nicht bestimmt werden. Verwenden Sie ATGAM während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

In Studien zur embryofetalen Toxizität wurde ATGAM Ratten und Javaneraffen jeweils 11 bzw. 16 Tage lang während der Organogenese verabreicht. Bei Ratten wurden hypoplastische Halswirbel beobachtet, ein Befund, der mit einer verzögerten Skelettentwicklung vereinbar ist, und zwar bei Föten, deren Muttertiere während der Organogenese ATGAM in Dosen von 100 mg/kg/Tag erhielten. In Reproduktionsstudien an Affen wurde bei ATGAM-Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag nach 16-tägiger Einnahme eine maternale Toxizität (Vaginalblutung, vermindertes Körpergewicht und Appetitlosigkeit) beobachtet. Bei Muttertieren, die früher in der Organogenese mit 20 mg/kg/Tag ATGAM behandelt wurden (Tage 20–35), kam es zu fetalen Todesfällen, nicht jedoch, wenn die Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt der Organogenese (Tage 35–50) erfolgte. Die mütterlichen und fetalen Todesfälle wurden auf eine mütterliche Anämie aufgrund des Antigens der roten Blutkörperchen zurückgeführt, das der Mensch nicht teilt. Daher wird diese Toxizität nicht als relevant für die Entwicklung des menschlichen Fötus angesehen.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob ATGAM in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Neugeborenen und Säuglingen durch ATGAM schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll Droge an die Mutter.

Daten

In Tierstudien wurde eine Einzeldosis von bis zu 40 mg/kg ATGAM an der Bestimmungsgrenze in der Milch laktierender Javaneraffen nicht nachgewiesen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Empfängnisverhütung

Weibchen

Es ist nicht bekannt, ob ATGAM bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen kann [see Use in Specific Populations (8.1)]. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit ATGAM und für mindestens 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Weisen Sie Männer mit einer gebärfähigen Partnerin darauf hin, während der Behandlung mit ATGAM und für mindestens 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

In Fertilitätsstudien wurde ATGAM in Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg/Tag an Javaneraffen (Macaca fascicularis) 14 Tage lang verabreicht, entweder vor (männlichen Affen) oder vor und nach dem Zusammenleben (weibliche Affen) mit unbehandelten Partnern. Die ATGAM-Behandlung war nicht mit Veränderungen des Hormon- oder Kopulationsverhaltens bei Männern oder Frauen verbunden. Bei weiblichen Affen, die ATGAM erhielten, wurde ein Rückgang des Fruchtbarkeitsindex beobachtet. Bei ATGAM-Dosen von ≥20 mg/kg/Tag wurde eine weibliche Toxizität, einschließlich Tod, beobachtet. Während die Ätiologie dieser Toxizität ungewiss ist, kann sie auf eine hämolytische Anämie aufgrund einer Kreuzreaktivität von ATGAM mit einem roten Blutantigen von Affen zurückgeführt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. ATGAM wurde einer kleinen Anzahl von Empfängern von pädiatrischen Nieren-Allotransplantaten und pädiatrischen Patienten mit aplastischer Anämie in Dosierungen, die mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind, sicher verabreicht.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Erfahrungen mit einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (≥ 65 Jahre) haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Wählen Sie die Dosis für einen älteren Patienten mit Vorsicht aus und beginnen Sie am unteren Ende des Dosierungsbereichs, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Komorbiditäten oder andere medikamentöse Therapien auftreten.

10. Überdosierung

Aufgrund der biologischen Beschaffenheit des Produkts ist davon auszugehen, dass die maximal tolerierte Dosis der sterilen ATGAM-Lösung von Patient zu Patient unterschiedlich sein kann. Die größte bekannte Einzeldosis pro Tag, die einem Patienten (Empfänger eines Nieren-Allotransplantats) verabreicht wurde, betrug 7.000 mg, verabreicht in einer Konzentration von etwa 10 mg/ml Natriumchlorid-Injektion, USP, das Siebenfache der empfohlenen Gesamtdosis und Infusionskonzentration. Bei diesem Patienten war die Gabe von ATGAM nicht mit Anzeichen einer akuten Vergiftung oder Spätfolgen verbunden.

Eine maximale therapeutische Dosis wurde nicht festgelegt, daher ist die Definition einer Überdosierung für ATGAM nicht klar definiert. Einige Nieren-Allotransplantat-Patienten haben innerhalb von 4 Monaten bis zu 50 Dosen erhalten, andere erhielten 28-tägige Behandlungszyklen mit 21 Dosen, gefolgt von bis zu drei weiteren Behandlungszyklen zur Behandlung der akuten Abstoßung. Die Inzidenz toxikologischer Manifestationen nahm bei keiner dieser Therapien zu; Es wird jedoch eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen.

11. Atgam-Beschreibung

Die sterile ATGAM-Lösung enthält Lymphozyten-Immunglobulin und Anti-Thymozyten-Globulin [equine]. Dabei handelt es sich um gereinigtes, konzentriertes und steriles Gammaglobulin, hauptsächlich monomeres IgG, aus Hyperimmunserum von Pferden, die mit menschlichen Thymuslymphozyten immunisiert wurden. ATGAM ist eine transparente bis leicht opaleszierende wässrige Proteinlösung. Es kann farblos bis leicht rosa oder leicht braun erscheinen und ist nahezu geruchlos. Es kann sich eine leicht körnige oder flockige Ablagerung bilden [see Dosage and Administration (2.2)].

Es liegen keine genauen Methoden zur Bestimmung der Wirksamkeit von ATGAM vor, daher kann die Aktivität möglicherweise von Charge zu Charge variieren. Vor der Freigabe für den klinischen Einsatz wird jede Charge ATGAM getestet, um sicherzustellen, dass es die Rosettenbildung zwischen menschlichen peripheren Lymphozyten und roten Blutkörperchen von Schafen hemmt in vitro. In jeder Charge wird auch die Antikörperaktivität gegen menschliche rote Blutkörperchen und Blutplättchen gemessen und festgestellt, dass sie innerhalb akzeptabler Grenzen liegt. Es werden nur Chargen freigegeben, die die Akzeptanzkriterien für Pyrogene erfüllen und negativ auf Antihumanserumprotein-Antikörper und antiglomeruläre Basalmembran-Antikörper getestet wurden.

Jeder Milliliter ATGAM enthält 50 mg Pferde-Gammaglobulin, stabilisiert in 0,3 molarem Glycin auf einen pH-Wert von etwa 6,8.

12. Atgam – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

ATGAM besteht aus Antikörpern, die eine Vielzahl von Proteinen auf der Oberfläche von Lymphozyten binden. Darüber hinaus bindet ATGAM an Granulozyten, Blutplättchen, Knochenmarkszellen und andere Zelltypen. Der Mechanismus der ATGAM-induzierten Immunsuppression wurde nicht geklärt. Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass der primäre Mechanismus die Erschöpfung zirkulierender Lymphozyten ist, mit der größten Auswirkung auf T-Lymphozyten. Die Depletion der Lymphozyten kann durch komplementabhängige Lyse und/oder aktivierungsinduzierte Apoptose verursacht werden. Darüber hinaus kann die Immunsuppression durch die Bindung von Antikörpern an Lymphozyten vermittelt werden, was zu einer teilweisen Aktivierung und Induktion einer T-Lymphozyten-Anergie führt.

Der Mechanismus der ATGAM-Therapie bei aplastischer Anämie wird auf seine immunsuppressiven Wirkungen zurückgeführt. Darüber hinaus stimuliert ATGAM direkt das Wachstum hämatopoetischer Stammzellen und die Freisetzung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie Interleukin-3 und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor.

12.2 Pharmakodynamik

Standardstudien zur Pharmakodynamik wurden nicht durchgeführt. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in den ATGAM-Zulassungsstudien waren eher klinische Reaktionen als pharmakodynamische Endpunkte [see Clinical Studies (14)].

12.3 Pharmakokinetik

Verteilung

In einer multizentrischen Studie wurde die Pharmakokinetik von ATGAM bei 27 Nierentransplantationspatienten untersucht. Bei einer Infusion von 10 bis 15 mg/kg/Tag wurde ein mittlerer Spitzenwert von 727 ± 310 μg/ml festgestellt.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Die Halbwertszeit von Pferde-Immunglobulin nach ATGAM-Infusion betrug bei Nierentransplantationspatienten (n = 27) 5,7 ± 3,0 Tage. Die Halbwertszeit lag zwischen 1,5 und 13 Tagen.

Spezifische Populationen

Ethnizität

Die Pharmakokinetik von ATGAM wurde in einer Studie mit 6 erwachsenen japanischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer aplastischer Anämie untersucht. Bei intravenöser Infusion in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (n=3) oder 20 mg/kg/Tag (n=3) über 8 Tage betrug die mittlere Konzentration 1.180 ± 240 µg/ml bzw. 2.060 ± 340 µg/ml, jeweils 1 Stunde nach Abschluss der Infusion am 8. Tag. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach der letzten Dosis variierte bei diesen Patienten zwischen 1,3 und 6 Tagen.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese und Mutagenese

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität und zur prä-/postnatalen Entwicklung von ATGAM durchgeführt.

14. Klinische Studien

14.1 Abstoßung eines Nieren-Allotransplantats

US-Studien

Die Wirksamkeit von ATGAM zur Behandlung der akuten Abstoßung von Allotransplantaten wurde in drei verschiedenen Behandlungsanwendungen bewertet: als Ersatz für die Standardtherapie, in Verbindung mit der Standardtherapie zum Zeitpunkt der Diagnose der ersten Abstoßungsepisode und in Verbindung mit der Standardtherapie bei Steroidresistenz Ablehnungsepisoden.

In einem Transplantationszentrum wurde eine randomisierte kontrollierte Studie zur Verwendung von ATGAM als Ersatz für die Standardtherapie zur Behandlung der ersten akuten Abstoßungsepisode bei Empfängern lebender Nieren-Allotransplantate durchgeführt. Insgesamt wurden 22 Patienten untersucht; 11 in jeder der beiden Behandlungsgruppen [ATGAM versus standard therapy (bolus doses of Solu-Medrol®)]. Patienten, die in die ATGAM-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Tag der Diagnose der Abstoßung 14–21 Dosen der ATGAM-Therapie. ATGAM wurde täglich nach einem Rosettenschema verabreicht, was zu einer durchschnittlichen Tagesdosis von etwa 15 mg/kg führte. Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten Solu-Medrol® in einer Dosierung von 15 mg/kg beginnend am Tag der Diagnose der Abstoßung, entweder täglich oder an wechselnden Tagen in 3 bis 7 Dosen verabreicht, um eine maximale Gesamtdosis von 5.000 mg für den Verlauf der Abstoßungsepisode zu erreichen. In dieser Studie war ATGAM als Standardtherapie zur Behandlung der akuten Allotransplantatabstoßung zumindest wirksam. Alle 11 mit ATGAM behandelten Patienten erreichten im Vergleich zu 10/11 Kontrollpatienten eine Auflösung der ersten Abstoßung. Nach einem Jahr betrug die Überlebensrate des funktionellen Transplantats 91 % in der ATGAM-Gruppe (10/11) und 64 % in der Kontrollgruppe (7/11). Die Patientenüberlebensrate war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (11/11 ATGAM-Patienten gegenüber 10/11 Kontrollpatienten).

Die Wirkung von ATGAM, wenn es in Verbindung mit einer Standardtherapie zum Zeitpunkt der Diagnose der ersten Abstoßungsepisode verabreicht wurde, wurde unter zwei verschiedenen Protokollen an toten und lebenden Patienten mit Nierentransplantatabstoßung untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeit, die mit der Zugabe von ATGAM zur Standardtherapie zur Behandlung der ersten Abstoßungsepisode bei Empfängern von Nieren-Allotransplantaten verbunden ist. In Studie 1, einer randomisierten, kontrollierten Studie mit zwei Zentren zur Verwendung von ATGAM zur Behandlung der akuten Abstoßung bei Patienten mit Nieren-Allotransplantat-Abstoßung von Leichen, führte die Zugabe von ATGAM zur Standard-Abstoßungstherapie (Methylprednisolon-Natriumsuccinat) zu einer erhöhten Häufigkeit der Auflösung der ersten akuten Abstoßung Abstoßungsepisode, die statistisch signifikant war (p <0,01). Mit ATGAM behandelte Patienten erreichten eine Abstoßungsrate von 80 % (36/45) im Vergleich zu 54 % (25/46) in der Kontrollgruppe. Es gab eine statistisch signifikante Verbesserung des funktionellen Transplantatüberlebens zugunsten der ATGAM-Gruppe (p <0,01) und einen statistisch signifikanten steroidsparenden Effekt während der ersten Abstoßungsepisode bei Patienten in der ATGAM-Gruppe. Es gab keinen Unterschied in der Patientenüberlebensrate zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Studie 2 war eine randomisierte kontrollierte Studie, die an fünf verschiedenen Transplantationszentren durchgeführt wurde. In dieser Studie wurde die Ergänzung von ATGAM zur Standardabstoßungstherapie (Bolusdosen von Solu-Medrol) untersucht®) zur Behandlung der akuten Abstoßung bei Empfängern lebender Nierentransplantate führte zu einer erhöhten Häufigkeit der Abstoßung und einer Verbesserung des funktionellen Transplantatüberlebens. Aufgrund der geringen Stichprobengröße erreichte der Unterschied zwischen der ATGAM-Gruppe und der Kontrollgruppe in der Überlebensrate des funktionellen Transplantats keine statistische Signifikanz. Eine marginale statistische Signifikanz wurde bei der Abstoßungsumkehrrate und der Einsparung intravenöser Steroide bei ATGAM-Patienten nachgewiesen (p = 0,10 und p = 0,07). Die Überlebensraten der Patienten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit ersten akuten Abstoßungsepisoden von Nierentransplantaten, die auf eine konventionelle Steroidtherapie nicht ansprachen, haben gezeigt, dass ATGAM, wenn es in Verbindung mit einer Standardtherapie verabreicht wird, bessere Wirksamkeitsergebnisse liefert als die Standardtherapie allein. In einer Studie wurden zwei verschiedene ATGAM-Therapien untersucht; sofortige und verzögerte Therapie. Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der ersten Abstoßungsepisode aufgenommen und randomisiert drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Kontrollgruppe (kein ATGAM), sofortiges ATGAM und verzögertes ATGAM. Patienten in allen drei Behandlungsgruppen erhielten eine Standardabstoßungstherapie in Form von Bolusdosen von Solu-Medrol® 15 mg/kg/Tag IV, während Patienten in den beiden ATGAM-Gruppen zusätzlich zu Solu-Medrol eine ATGAM-Therapie erhielten®. In der unmittelbaren ATGAM-Gruppe begann die ATGAM-Verabreichung zum Zeitpunkt der Diagnose einer Abstoßung (gleichzeitig mit der Standardtherapie). In der Gruppe mit verzögerter ATGAM-Verabreichung begann die ATGAM-Verabreichung am vierten Tag der Abstoßung (nach den ersten drei Dosen Solu-Medrol).®). Patienten in beiden behandelten Gruppen erhielten 10 bis 21 Dosen ATGAM. Die Ergebnisse begünstigten die beiden ATGAM-Gruppen (und insbesondere die unmittelbare ATGAM-Gruppe) sowohl hinsichtlich des Ergebnisses der ersten Abstoßung als auch des Überlebens des funktionellen Transplantats. Die Verbesserung des funktionellen Transplantatüberlebens war statistisch signifikant (p=0,05). Es gab auch einen statistisch signifikanten Unterschied in der Patientenüberlebensrate zugunsten der mit ATGAM behandelten Gruppen (p = 0,02).

Die Wirksamkeit von ATGAM zur Umkehrung der akuten Abstoßung von Nierentransplantaten wurde auch in anderen kontrollierten Studien gezeigt, die in verschiedenen medizinischen Zentren durchgeführt wurden. In diesen Studien wurde ATGAM zum Zeitpunkt der Diagnose der ersten Abstoßungsepisode in einem Bereich von 10 bis 15 mg/kg pro Tag über 14 bis 15 Tage verabreicht, gefolgt von einer Therapie am zweiten Tag mit insgesamt 21 Dosen in 28 Tagen.

14.2 Aplastische Anämie

Der Einsatz von ATGAM zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer aplastischer Anämie bei Patienten, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind, basiert auf Daten aus drei kontrollierten Studien.

Die Wirksamkeit der ATGAM-Therapie in den unten beschriebenen Studien wurde anhand des hämatologischen Ansprechens und der Überlebensraten bewertet (Tabelle 3).

10 bis 20 mg/kg täglich für 8 bis 14 Tage

Studie 1

Insgesamt 41 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer aplastischer Anämie im Alter von 6 bis 69 Jahren, die keine Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation waren, wurden in eine randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von ATGAM als Einzelwirkstoff bei der Wiederherstellung der Hämatopoese bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aplastischer Anämie zu bestimmen. Einundzwanzig (n = 21) Patienten in der ATGAM-Behandlungsgruppe erhielten 8 Tage lang 20 mg/kg/Tag, während Kontrollpatienten (n = 20) 3 Monate lang beobachtet wurden. Alle Patienten erhielten orales Prednison (40 mg/m²).2/Tag) beginnend am 8. Tag und dann über 1 bis 2 Wochen verjüngt.

Drei Monate nach Studieneinschluss kamen 11 Patienten in der unterstützenden Behandlungsgruppe, die keine Besserung zeigten, in Frage und wurden auf eine ATGAM-Therapie umgestellt. Die Wirksamkeit wurde als nachhaltige Verbesserung des peripheren Blutbildes innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn bewertet. Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfer wurde ein statistisch signifikanter (p<0,01) Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der hämatologischen Verbesserung beobachtet; 11 von 21 (52 %) Patienten in der ATGAM-Gruppe reagierten, im Vergleich zu keinem Patienten (0 von 20) in der Kontrollgruppe. Sechs der 11 Crossover-Patienten aus der Kontrollgruppe zeigten nach dreimonatiger Therapie eine Besserung. Insgesamt zeigten 17 Patienten (53 %) von 32 Patienten sowohl in der ATGAM-Gruppe als auch in der Kontrollgruppe, die auf die Behandlung mit ATGAM umstiegen, eine hämatologische Verbesserung. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate betrug 62 % für alle 32 mit ATGAM behandelten Patienten. Die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei den ATGAM-Respondern bei 100 % [17 of the 32 patients (53%) compared to 14% for the nonresponders].

Bei allen mit ATGAM behandelten Patienten wurden Fieber, Schüttelfrost und erythematöser oder urtikarieller Ausschlag beobachtet. Die Thrombozytenzahl nahm während der ATGAM-Infusion ab und es waren tägliche Thrombozytentransfusionen erforderlich. Die Serumkrankheit trat bei allen Patienten innerhalb von 6 bis 18 Tagen nach Beginn der ATGAM-Therapie auf und konnte mit der Standardtherapie gut kontrolliert werden. Bei drei Patienten kam es zu einer vorübergehenden Hypotonie.

Studie 2

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placeboprospektive, kontrollierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der immunsuppressiven Therapie mit ATGAM und Androgen (Oxymetholon; OXY) mit der Kombination von ATGAM, Androgen (OXY) und einer Infusion von humanem Leukozytenantigen (HLA) zu vergleichen. nicht übereinstimmendes Knochenmark bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die nicht für eine Knochenmarktransplantation in Frage kamen. Die Zuordnung zur Behandlungsgruppe basierte auf der Verfügbarkeit nicht übereinstimmender Knochenmarkspender. Insgesamt wurden 42 Patienten im Alter von 1 bis 69 Jahren behandelt. Achtzehn Patienten erhielten ATGAM in einer Dosis von 16 mg/kg/Tag über 10 Dosen mit begleitenden Androgenen (OXY) in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten, und 24 Patienten erhielten eine Knochenmarkinfusion von ein HLA-nicht übereinstimmender Spender 48 Stunden nach Abschluss der ATGAM-Behandlung.

Drei Monate nach Beginn der Studie zeigten 51 % der Patienten mit Erkrankungen idiopathischer Ätiologie (21 der 41 auswertbaren Patienten aus beiden Gruppen) eine Besserung, basierend auf der Beurteilung des Transfusionsbedarfs und des peripheren Blutbildes durch den Prüfer. Die hämatologische Ansprechrate (vollständig/mäßig basierend auf der Beurteilung des Sponsors) betrug nach 3 Monaten für die ATGAM- und Androgen-Gruppe 44 % im Vergleich zu 43 % für die Gruppe, die ATGAM-, Androgen- und Knochenmarksinfusion erhielt. Die Gruppe der Patienten, die eine nicht übereinstimmende Knochenmarkinfusion erhielten, hatte eine besser geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate, obwohl der Unterschied zwischen diesen Schätzungen statistisch nicht signifikant war (p = 0,14); 83 % nach 12 Monaten in der Gruppe, die eine Knochenmarkinfusion erhielt, gegenüber 59 % in der Gruppe mit ATGAM und Androgen allein. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate für beide Gruppen zusammen betrug 73 %.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag, Fieber, Arthralgien, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Juckreiz.

Eine gepoolte Analyse der Daten aus den Studien 1 und 2 ergab eine geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate von insgesamt 69 % bei mit ATGAM behandelten Patienten.

Studie 3

Insgesamt 53 Patienten (im Alter von 3 bis 76 Jahren) nahmen an dieser randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie teil, um festzustellen, ob Androgene die Wirksamkeit von ATGAM erhöhen und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aplastischer Anämie günstige hämatologische Ansprechraten bewirken . Alle Patienten wurden 8 Tage lang mit ATGAM 20 mg/kg/Tag i.v. behandelt und erhielten randomisiert das orale Androgen (Oxymetholon 4 mg/kg/Tag oder Fluoxymesteron 25 mg/m).2/Tag) (n = 26) oder ein entsprechendes Placebo (n = 27). Beide Gruppen erhielten orales Prednison (40 mg/m²).2/Tag) beginnend am 8. Tag, die ausschleichend nach 1 bis 2 Wochen abgesetzt wurde. Zum Vergleich der Behandlungsergebnisse wurde eine Gruppe historischer Kontrollpersonen aus früheren Studien (n = 68; 1 bis 72 Jahre alt), die ATGAM (20 mg/kg/Tag i.v. über 8 Tage) ohne Androgene erhielten, einbezogen. Der Anteil der Probanden, die nach 6 Monaten ein vollständiges oder teilweises Ansprechen zeigten, betrug 42 % in der ATGAM-plus-Androgen-Gruppe, 44 % in der ATGAM-plus-Placebo-Gruppe und 51 % in den historischen Kontrollen. Der Unterschied in den Rücklaufquoten war nicht signifikant (p>0,9). Auch die Überlebensrate nach 2 Jahren war in beiden Gruppen bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie vergleichbar; 55 % in der ATGAM-plus-Androgen-Gruppe im Vergleich zu 50 % in der ATGAM-plus-Placebo-Gruppe (p=0,65) und 56 % bei den historischen Kontrollen. Bei Patienten mit mittelschwerer aplastischer Anämie betrug die Zwei-Jahres-Überlebensrate für die ATGAM-plus-Androgen-Gruppe 63 %, verglichen mit 100 % bei den Patienten, die ATGAM plus Placebo erhielten, und 72 % bei den historischen Kontrollpersonen, die nur ATGAM erhielten.

Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar und umfassten Hautausschlag, Schüttelfrost, Magen-Darm-Störungen und Gelenkschmerzen während der ATGAM-Infusion sowie bei allen Patienten Symptome einer Serumkrankheit. Fünf Patienten hatten eine asymptomatische Sinusbradykardie; Sechs Patienten benötigten eine blutdrucksenkende Therapie. Bei sieben Patienten, die ATGAM plus Androgen erhielten, und bei neun Patienten, die ATGAM plus Placebo erhielten, stiegen die Alanin-Transaminase- oder alkalischen Phosphatase-Spiegel auf mehr als das Zweifache der Obergrenzen des Normalwerts.

Tabelle 3. Wichtige Studien mit ATGAM zur Behandlung der aplastischen Anämie

* Die hämatologische Reaktion wurde in verschiedenen Studien unterschiedlich definiert. † Bewertung der Reaktion durch den Sponsor ‡ Bewertung der Reaktion durch den Prüfer § Diese Überlebensschätzung umfasst die 21 Probanden, die randomisiert ATGAM erhielten, sowie weitere 11 Probanden, die aus der Kontrollgruppe übernommen wurden. ¶ Nur Patienten mit schwerer aplastischer Anämie.
Studie	ATGAM + Vergleichspräparat oder andere Therapie	Anzahl der Fächer	Rücklaufquote % (Endpunkt)*	P-Wert	Überlebensrate % (Zeitpunkt)	P-Wert (oder 95 %-KI)
10 bis 20 mg/kg/Tag für 8 bis 14 Tage
Studie 1	ATGAM	21	47†/ 52‡ (3 Monate)	<0,01†/<0,01‡	62§ (12 Monate)	N / A
	Kontrolle	20	6†/ 0‡ (3 Monate)
Studie 2	ATGAM + Knochenmarkinfusion	24	43 (3 Monate)	Nicht gemeldet	83 (12 Monate)	=0,14
	ATGAM	18	44 (3 Monate)		59 (12 Monate)
Studie 3	ATGAM + Androgen	26	42 (6 Monate)	>0,9	55¶ (24 Monate)	=0,65
	ATGAM + Placebo	27	44 (6 Monate)		50¶ (24 Monate)
	Historische ATGAM-Kontrollen	68	51 (6 Monate)	N / A	56 (24 Monate)

15. Referenzen

1. Hardy MA, Nowygrod R, Elberg A, Appel G. Verwendung von ATG bei der Behandlung von steroidresistenter Abstoßung. Transplantation 1980; 29(2):162–4. 2. Nowygrod R, Appel G, Hardy MA. Verwendung von ATG zur Umkehrung der akuten Allotransplantatabstoßung. Transplantationsverfahren 1981; 13(1):469–72. 3. Filo RS, Smith EJ, Leapman SB. Umkehrung der akuten Abstoßung eines Nieren-Allotransplantats mit zusätzlicher ATG-Therapie. Transplantationsverfahren 1981; 13(1):482–90. 4. Shield CF III, Cosimi AB, Tolkoff Rubin N, et al. Verwendung von Antithymozytenglobulin zur Umkehrung der akuten Allotransplantatabstoßung. Transplantation 1979; 28(6):461–4. 5. Rubin RH, Cosimi AB, Hirsch MS, Herrin JT. Auswirkungen von Antithymozytenglobulin auf die Cytomegalovirus-Infektion bei Empfängern von Nierentransplantaten. Transplantation 1981; 31(2):143–5. 6. Cosimi AB, Wortis HH, Delmonico FL, Russell PS. Randomisierte klinische Studie mit Antithymozyten-Globulin bei Empfängern von Leichen-Nieren-Allotransplantaten: Bedeutung der T-Zell-Überwachung. Chirurgie 1976; 80(2):155–63. 7. Wechter WJ, Brodie JA, Morrell RM, et al. Antithymozytenglobulin (ATGAM) bei Empfängern von Nieren-Allotransplantaten: Multizentrische Studien mit einem 14-Dosen-Regime. Transplantation 1979; 28(4):294–302. 8. Butt KMH, Zielinski CM, Parsa I, et al. Trends bei der Immunsuppression bei Nierentransplantationen. Niere Int 1978; 13 (Ergänzung 8): S95–S8. 9. Ettenger RB, Rosenthal JT, Marik JL, et al. Verbessertes Ergebnis einer Nierentransplantation an Leichen bei Kindern. Pädiatrisches Nephrol 1991; 5:137–42.

16. Wie wird Atgam geliefert?

Sterile ATGAM-Lösung, enthält 50 mg/ml Lymphozyten-Immunglobulin und Anti-Thymozyten-Globulin [equine]wird wie folgt geliefert:

5 – 5 ml Ampullen: NDC 0009-7224-02

Im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) lagern. NICHT EINFRIEREN. Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Informationen zu den Lagerbedingungen der verdünnten Lösung finden Sie unter Dosierung und Verabreichung (2.2).

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie Patienten, die ATGAM erhalten, darauf hin, dass sie in einer Einrichtung überwacht werden, die mit ausreichenden Labor- und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt ist.

Anaphylaxie

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass ATGAM abgesetzt werden kann und sofortige ärztliche Hilfe eingeleitet wird, wenn Anzeichen/Symptome einer Anaphylaxie auftreten [see Warnings and Precautions (5.1)].

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Informieren Sie den Patienten über das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms [see Warnings and Precautions (5.2)].

Infusionsassoziierte Reaktionen

Informieren Sie den Patienten über die klinischen Anzeichen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen [see Warnings and Precautions (5.3)].

Serumkrankheit

Informieren Sie den Patienten über die klinischen Anzeichen einer Serumkrankheit [see Warnings and Precautions (5.4)].

Übertragbare Infektionserreger

Trotz Screening und Tests besteht bei Produkten, die aus Bestandteilen menschlichen Blutes wie ATGAM hergestellt werden, möglicherweise das Risiko der Übertragung von Infektionserregern (z. B. Viren). Besprechen Sie die Risiken und Vorteile der Therapie mit den Patienten, bevor Sie mit der Behandlung beginnen [see Warnings and Precautions (5.5)].

Infektionen

Weisen Sie den Patienten an, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden (z. B. Fieber, Schwitzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Husten, Kurzatmigkeit, Durchfall oder Magenschmerzen). [see Warnings and Precautions (5.6)].

Thrombozytopenie und Neutropenie

Weisen Sie den Patienten an, alle Anzeichen und Symptome einer Thrombozytopenie und/oder Neutropenie (z. B. ungewöhnliche Blutungen, Blutergüsse, Ausschlag mit dunkelroten Flecken unter der Haut, Fieber, Schwitzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Husten, Kurzatmigkeit, Durchfall usw.) zu melden Magenschmerzen) [see Warnings and Precautions (5.8)].

Leber- und Nierenfunktionstests

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass eine Überwachung der Leber- und Nierenfunktion erfolgen wird. Informieren Sie den Patienten über abnormale Ergebnisse von Leber- und Nierenfunktionstests [see Warnings and Precautions (5.9)].

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