Sojourn-Inhalationsmitteln

Informationen zur Verschreibung von Sojourn-Inhalationsmitteln

Auf dieser Seite

• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Klinische Studien
• Indikationen und Verwendung
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Vorsichtsmaßnahmen
• Informationen zur Patientenberatung
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Überdosierung
• Dosierung und Anwendung
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung

Beschreibung des Sojourn Inhalants

Aufenthalt
® (Sevofluran, USP), eine flüchtige Flüssigkeit zur Inhalation, eine nicht brennbare und nicht explosive Flüssigkeit, die durch Verdampfen verabreicht wird, ist ein halogeniertes allgemeines Inhalationsanästhetikum. Sevofluran ist Fluormethyl-2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethylether und seine Strukturformel lautet:

Die physikalischen Konstanten von Sevofluran sind:

Molekulargewicht	200.05
Siedepunkt bei 760 mm Hg	58,6°C
Spezifisches Gewicht bei 20°C	1.520 – 1.525
Dampfdruck in mm Hg	157 mm Hg bei 20 °C 197 mm Hg bei 25 °C 317 mm Hg bei 36°C

Verteilungskoeffizienten bei 37 °C:

Blut/Gas	0,63 – 0,69
Wasser/Gas	0,36
Olivenöl/Gas	47 – 54
Gehirn/Gas	1.15

Mittlere Komponenten-/Gasverteilungskoeffizienten bei 25 °C für Polymere, die üblicherweise in medizinischen Anwendungen verwendet werden:

Leitfähiger Gummi	14.0
Butylkautschuk	7.7
Polyvinylchlorid	17.4
Polyethylen	1.3

Sevofluran ist nicht brennbar und nicht explosiv gemäß den Anforderungen der International Electrotechnical Commission 601-2-13.

Sevofluran ist eine klare, farblose Flüssigkeit ohne Zusatzstoffe. Sevofluran wirkt nicht korrosiv gegenüber Edelstahl, Messing, Aluminium, vernickeltem Messing, verchromtem Messing oder Kupferberyllium. Sevofluran ist nicht scharf. Es ist mit Ethanol, Ether, Chloroform und Benzol mischbar und in Wasser schwer löslich. Sevofluran ist stabil, wenn es gemäß den Anweisungen unter normalen Raumlichtbedingungen gelagert wird. In Gegenwart starker Säuren oder Hitze findet kein erkennbarer Abbau von Sevofluran statt. Bei Kontakt mit alkalischem CO
2 Absorptionsmittel (z. B. Baralyme).
® und in geringerem Maße Natronkalk) im Anästhesiegerät kann Sevofluran unter bestimmten Bedingungen abgebaut werden. Der Abbau von Sevofluran ist minimal und Abbaustoffe sind bei bestimmungsgemäßer Verwendung mit frischen Absorptionsmitteln entweder nicht nachweisbar oder in ungiftigen Mengen vorhanden. Der Sevofluran-Abbau und die anschließende Bildung von Abbaumitteln werden durch eine Erhöhung der Absorptionstemperatur, eine erhöhte Sevofluran-Konzentration, einen verringerten Frischgasfluss und ausgetrocknetes CO gefördert
2 Absorptionsmittel (insbesondere mit kaliumhydroxidhaltigen Absorptionsmitteln, z. B. Baralyme).

Der alkalische Abbau von Sevofluran erfolgt auf zwei Wegen. Die erste resultiert aus dem Verlust von Fluorwasserstoff unter Bildung von Pentafluorisopropenylfluormethylether (PIFE, C
4H
2F
6O), auch bekannt als Verbindung A, und Spuren von Pentafluormethoxyisopropylfluormethylether (PMFE, C
5H
6F
6O), auch bekannt als Verbindung B. Der zweite Weg zum Abbau von Sevofluran, der hauptsächlich in Gegenwart von ausgetrocknetem CO erfolgt
2 Absorptionsmittel werden später besprochen.

Im ersten Weg, dem Defluorierungsweg, resultiert die Produktion von Abbaustoffen im Anästhesiekreislauf aus der Extraktion des sauren Protons in Gegenwart einer starken Base (KOH und/oder NaOH), die aus Sevofluran ein Alken (Verbindung A) bildet, ähnlich wie Bildung von 2-Brom-2-chlor-1,1-difluorethylen (BCDFE) aus Halothan. Laborsimulationen haben gezeigt, dass die Konzentration dieser Abbaustoffe umgekehrt mit der Frischgasdurchflussrate korreliert (siehe Abbildung 1).

Da die Reaktion von Kohlendioxid mit Absorptionsmitteln exotherm ist, wird der Temperaturanstieg durch die Menge an CO bestimmt
2 absorbiert, was wiederum vom Frischgasfluss im Anästhesiekreislaufsystem, dem Stoffwechselstatus des Patienten und der Beatmung abhängt. Das Verhältnis der Temperatur, die durch unterschiedliche CO-Gehalte entsteht
2 und die Produktion von Verbindung A wird in der folgenden In-vitro-Simulation veranschaulicht, in der CO
2 wurde einem Kreisabsorbersystem hinzugefügt.

Die Konzentration von Verbindung A in einem kreisförmigen Absorbersystem steigt mit zunehmendem CO
2 Absorptionstemperatur und -zusammensetzung (Baralyme produziert höhere Konzentrationen als Natronkalk), erhöhte Körpertemperatur und erhöhte Minutenventilation sowie sinkende Frischgasdurchflussraten. Es wurde berichtet, dass die Konzentration von Verbindung A bei längerer Dehydrierung von Baralyme deutlich ansteigt. Es wurde auch gezeigt, dass die Exposition gegenüber Verbindung A bei Patienten mit zunehmender Sevofluran-Konzentration und Anästhesiedauer ansteigt. In einer klinischen Studie, in der Patienten unter Low-Flow-Bedingungen ≥ 2 Stunden lang Sevofluran mit Flussraten von 1 Liter/Minute verabreicht wurde, wurden die Konzentrationen von Verbindung A gemessen, um den Zusammenhang zwischen MAC-Stunden und produzierten Konzentrationen von Verbindung A zu bestimmen. Die Beziehung zwischen den Konzentrationen von Verbindung A und der Sevofluran-Exposition ist in Abbildung 2a dargestellt.

Verbindung A erwies sich bei Ratten nach Expositionen unterschiedlicher Dauer von einer bis drei Stunden als nephrotoxisch. Bei einer Konzentration von bis zu 270 ppm wurde eine Stunde lang keine histopathologische Veränderung beobachtet. Bei einer Konzentration von 114 ppm wurde nach einer 3-stündigen Exposition gegenüber Verbindung A bei Ratten über sporadische Einzelzellnekrose proximaler Tubuluszellen berichtet. Der nach 1 Stunde gemeldete LC50-Wert beträgt 1050–1090 ppm (männlich-weiblich) und nach 3 Stunden 350–490 ppm (männlich-weiblich).

Es wurde ein Experiment durchgeführt, bei dem Sevofluran plus 75 oder 100 ppm Verbindung A mit einer aktiven Kontrolle verglichen wurde, um die potenzielle Nephrotoxizität von Verbindung A bei nichtmenschlichen Primaten zu bewerten. Eine einzelne 8-stündige Exposition gegenüber Sevofluran in Gegenwart von Verbindung A führte bei Javaneraffen zu einer Degeneration der Nierentubuli und zu einer Nekrose einzelner Zellen. Diese Veränderungen stehen im Einklang mit dem erhöhten Urinprotein, dem Glukosespiegel und der erhöhten Enzymaktivität, die an den Tagen eins und drei der klinischen Pathologiebewertung festgestellt wurden. Diese durch Verbindung A hervorgerufene Nephrotoxizität ist dosis- und dauerabhängig.

Bei einer Frischgasflussrate von 1 l/min betragen die mittleren maximalen Konzentrationen von Verbindung A im Anästhesiekreislauf im klinischen Umfeld etwa 20 ppm (0,002 %) mit Natronkalk und 30 ppm (0,003 %) mit Baralyme bei erwachsenen Patienten; Die durchschnittlichen Höchstkonzentrationen von Natronkalk bei pädiatrischen Patienten liegen etwa bei der Hälfte derjenigen bei Erwachsenen. Die höchste Konzentration, die bei einem einzelnen Patienten mit Baralyme beobachtet wurde, betrug 61 ppm (0,0061 %) und 32 ppm (0,0032 %) mit Natronkalk. Die Konzentrationen von Verbindung A, bei denen beim Menschen Toxizität auftritt, sind nicht bekannt.

Der zweite Weg zum Abbau von Sevofluran erfolgt hauptsächlich in Gegenwart von ausgetrocknetem CO
2 Absorptionsmittel und führt zur Dissoziation von Sevofluran in Hexafluorisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch, wird schnell glukuronidiert und von der Leber ausgeschieden. Formaldehyd ist bei normalen Stoffwechselprozessen vorhanden. Wenn Formaldehyd einem stark ausgetrockneten Absorptionsmittel ausgesetzt wird, kann es weiter zu Methanol und Formiat zerfallen. Formiat kann bei hohen Temperaturen, die mit ausgetrocknetem Baralyme einhergehen können, zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen
®. Methanol kann mit Verbindung A reagieren, um das Methoxyadditionsprodukt Verbindung B zu bilden. Verbindung B kann einer weiteren HF-Eliminierung unterliegen, um die Verbindungen C, D und E zu bilden.

Sevofluran-Abbaustoffe wurden im Atemkreislauf eines experimentellen Anästhesiegeräts beobachtet, bei dem getrocknetes CO verwendet wurde
2 Absorptionsmittel und maximale Sevoflurankonzentrationen (8 %) über längere Zeiträume (> 2 Stunden). Die mit getrocknetem Natronkalk in diesem experimentellen Anästhesie-Atemkreislauf beobachteten Formaldehydkonzentrationen stimmten mit Werten überein, die möglicherweise zu einer Reizung der Atemwege führen könnten. Obwohl KOH CO enthält
2 Absorptionsmittel sind nicht mehr im Handel erhältlich. In den Laborexperimenten wurde Sevofluran dem getrockneten KOH, das CO enthielt, ausgesetzt
2 Das Absorptionsmittel Baralyme führte zum Nachweis wesentlich höherer Abbaustoffwerte.

Sojourn Inhalationsmittel – Klinische Pharmakologie

Sevofluran ist ein Inhalationsanästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Sevofluran im Sauerstoff beträgt für einen 40-jährigen Erwachsenen 2,1 %. Der MAC von Sevofluran nimmt mit zunehmendem Alter ab (siehe
DOSIERUNG UND ANWENDUNG für Details).

Pharmakokinetik

Aufnahme und Verbreitung

Löslichkeit

Aufgrund der geringen Löslichkeit von Sevofluran im Blut (Blut/Gas-Verteilungskoeffizient bei 37 °C = 0,63–0,69) muss eine minimale Menge Sevofluran im Blut gelöst werden, bevor der alveoläre Partialdruck mit dem arteriellen Partialdruck im Gleichgewicht ist Druck. Daher kommt es während der Induktion zu einem schnellen Anstieg der alveolären (endexspiratorischen) Konzentration (FA) in Richtung der eingeatmeten Konzentration (FI).

Einleitung der Anästhesie

In einer Studie, in der sieben gesunden männlichen Freiwilligen 70 % N verabreicht wurden
2O/30 % O
2 für 30 Minuten, gefolgt von 1,0 % Sevofluran und 0,6 % Isofluran für weitere 30 Minuten das F
A/F
ICH Das Verhältnis war bei Sevofluran zu allen Zeitpunkten größer als bei Isofluran. Die Zeit, bis die Konzentration in den Alveolen 50 % der eingeatmeten Konzentration erreichte, betrug für Isofluran 4 bis 8 Minuten und für Sevofluran etwa 1 Minute.

F
A/F
ICH Daten aus dieser Studie wurden mit F verglichen
A/F
ICH Daten anderer halogenierter Anästhetika aus einer anderen Studie. Bei der Normalisierung aller Daten auf Isofluran zeigte sich, dass die Aufnahme und Verteilung von Sevofluran schneller als bei Isofluran und Halothan, aber langsamer als bei Desfluran erfolgte. Die Ergebnisse sind in Abbildung 3 dargestellt.

Erholung von der Narkose

Die geringe Löslichkeit von Sevofluran erleichtert eine schnelle Ausscheidung über die Lunge. Die Eliminationsrate wird als Änderungsrate der alveolären (endtidalen) Konzentration nach Beendigung der Anästhesie quantifiziert (F
A), relativ zur letzten alveolären Konzentration (FaO), die unmittelbar vor Absetzen des Anästhetikums gemessen wurde. In der oben beschriebenen Studie mit gesunden Freiwilligen war die Eliminationsrate von Sevofluran ähnlich wie die von Desfluran, jedoch schneller im Vergleich zu Halothan oder Isofluran. Diese Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt.

Proteinbindung

Die Auswirkungen von Sevofluran auf die Verdrängung von Arzneimitteln aus Serum- und Gewebeproteinen wurden nicht untersucht. Es wurde gezeigt, dass andere fluorierte flüchtige Anästhetika in vitro Arzneimittel aus Serum und Gewebeproteinen verdrängen. Die klinische Bedeutung davon ist unbekannt. Klinische Studien haben keine unerwünschten Wirkungen gezeigt, wenn Sevofluran an Patienten verabreicht wird, die Arzneimittel einnehmen, die stark gebunden sind und ein geringes Verteilungsvolumen haben (z. B. Phenytoin).

Stoffwechsel

Sevofluran wird durch Cytochrom P450 2E1 zu Hexafluorisopropanol (HFIP) unter Freisetzung von anorganischem Fluorid und CO metabolisiert
2. Sobald HFIP gebildet ist, wird es schnell mit Glucuronsäure konjugiert und als Metabolit im Urin ausgeschieden. Es wurden keine anderen Stoffwechselwege für Sevofluran identifiziert. In-vivo-Metabolismusstudien deuten darauf hin, dass etwa 5 % der Sevofluran-Dosis metabolisiert werden können.

Cytochrom P450 2E1 ist die Hauptisoform, die für den Sevofluran-Metabolismus identifiziert wurde und die durch chronische Exposition gegenüber Isoniazid und Ethanol induziert werden kann. Dies ähnelt dem Metabolismus von Isofluran und Enfluran und unterscheidet sich von dem von Methoxyfluran, das über eine Vielzahl von Cytochrom-P450-Isoformen metabolisiert wird. Der Metabolismus von Sevofluran kann durch Barbiturate nicht induziert werden. Wie in Abbildung 5 dargestellt, erreichen die anorganischen Fluoridkonzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Sevofluran-Anästhesie ihren Höhepunkt und erreichen in den meisten Fällen (67 %) innerhalb von 48 Stunden nach der Anästhesie wieder die Ausgangskonzentrationen. Die schnelle und umfassende pulmonale Elimination von Sevofluran minimiert die für den Stoffwechsel verfügbare Menge an Anästhetikum.

Legende:

Vor der Narkose. = Voranästhesie

Beseitigung

Bis zu 3,5 % der Sevofluran-Dosis erscheinen im Urin als anorganisches Fluorid. Studien zu Fluorid zeigen, dass bis zu 50 % der Fluorid-Clearance nicht renal erfolgt (über die Aufnahme von Fluorid in die Knochen).

Pharmakokinetik von Fluoridionen

Die Fluoridionenkonzentrationen werden durch die Dauer der Narkose, die Konzentration des verabreichten Sevoflurans und die Zusammensetzung des Narkosegasgemisches beeinflusst. In Studien, in denen die Anästhesie ausschließlich mit Sevofluran über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden aufrechterhalten wurde, lagen die maximalen Fluoridkonzentrationen zwischen 12 μM und 90 μM. Wie in Abbildung 6 dargestellt, treten Spitzenkonzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Anästhesie auf und liegen für den Großteil der Bevölkerung nach 10 Stunden bei weniger als 25 μM (475 ng/ml). Die Halbwertszeit liegt im Bereich von 15–23 Stunden.

Es wurde berichtet, dass nach der Verabreichung von Methoxyfluran Serumkonzentrationen an anorganischem Fluorid > 50 μM mit der Entwicklung eines vasopressinresistenten, polyurischen Nierenversagens korrelierten. In klinischen Studien mit Sevofluran gab es keine Berichte über Toxizität im Zusammenhang mit erhöhten Fluoridionenspiegeln.

Fluoridkonzentrationen nach wiederholter Exposition und in besonderen Populationen

Die Fluoridkonzentrationen wurden nach einmaliger, längerer und wiederholter Sevofluran-Exposition bei normalen chirurgischen und speziellen Patientengruppen gemessen und pharmakokinetische Parameter bestimmt.

Im Vergleich zu gesunden Personen war die Halbwertszeit von Fluoridionen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verlängert, nicht jedoch bei älteren Menschen. Eine Studie an 8 Patienten mit Leberfunktionsstörung deutet auf eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit hin. Die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrug durchschnittlich etwa 33 Stunden (Bereich 21–61 Stunden), verglichen mit einem Mittelwert von etwa 21 Stunden (Bereich 10–48 Stunden) bei normalen gesunden Personen. Die mittlere Halbwertszeit bei älteren Menschen (über 65 Jahre) betrug etwa 24 Stunden (Bereich 18–72 Stunden). Die mittlere Halbwertszeit bei Personen mit Leberfunktionsstörung betrug 23 Stunden (Bereich 16–47 Stunden). Nachfolgend sind die mittleren maximalen Fluoridwerte (Cmax) aufgeführt, die in Einzelstudien spezieller Populationen ermittelt wurden.

Tabelle 1. Fluoridionenschätzungen in speziellen Populationen nach Verabreichung von Sevofluran

	N	Alter (Jahr)	Dauer (Std.)	Dosis (MAC-Stunden)	Cmax (µM)
PÄDIATRISCH PATIENTEN
Narkose
Sevofluran-O 2	76	0-11	0,8	1.1	12.6
Sevofluran-O 2	40	1-11	2.2	3,0	16.0
Sevofluran/N 2Ö	25	5-13	1.9	2.4	21.3
Sevofluran/N 2Ö	42	0-18	2.4	2.2	18.4
Sevofluran/N 2Ö	40	1-11	2,0	2.6	15.5
ALTEN	33	65-93	2.6	1.4	25.6
NIEREN	21	29-83	2.5	1,0	26.1
HEPATISCH	8	42-79	3.6	2.2	30.6
FETTLEIBIG	35	24-73	3,0	1.7	38,0
N = Anzahl der untersuchten Patienten.

Pharmakodynamik

Veränderungen in der Tiefe der Sevofluran-Anästhesie folgen rasch Veränderungen in der eingeatmeten Konzentration.

Im klinischen Sevofluran-Programm wurden die folgenden Erholungsvariablen bewertet:

1. Zeit bis zu Ereignissen, gemessen ab Ende der Studienmedikation:

• Zeit bis zur Entfernung des Endotrachealtubus (Extubationszeit)

• Zeit, die der Patient benötigt, um auf verbale Anweisung hin die Augen zu öffnen (Emergenzzeit)

• Zeit, auf einen einfachen Befehl zu reagieren (z. B. meine Hand drücken) oder zielgerichtete Bewegungen zu demonstrieren (Reaktion auf

Kommandozeit, Orientierungszeit)

2. Die Wiederherstellung der kognitiven Funktion und der motorischen Koordination wurde auf der Grundlage von Folgendem bewertet:

• psychomotorische Leistungstests (Digit Symbol Substitution Test). [DSST]Trieger-Dot-Test)

• die Ergebnisse der subjektiven (visuellen Analogskala). [VAS]) und objektiv (objektive Schmerz-Beschwerden-Skala). [OPDS]) Messungen

• Zeit bis zur Verabreichung des ersten schmerzstillenden Medikaments nach der Anästhesie

• Beurteilung des Patientenstatus nach der Anästhesie

3. Weitere Erholungszeiten waren:

• Zeit, einen Aldrete-Score von > 8 zu erreichen

• Zeit, die erforderlich ist, damit der Patient gemäß Standardkriterien vor Ort aus dem Aufwachbereich entlassen werden kann

• Zeitpunkt, zu dem der Patient für eine Entlassung aus dem Krankenhaus in Frage kam

• Zeit, in der der Patient ohne Schwindelgefühle sitzen oder stehen konnte

Einige dieser Variablen werden wie folgt zusammengefasst:

Tabelle 2. Induktions- und Erholungsvariablen für auswertbare pädiatrische Patienten in zwei Vergleichsstudien: Sevofluran versus Halothan

Zeit bis zum Endpunkt (Min.)	Sevofluran-Mittelwert ± SEM	Halothan-Mittelwert ± SEM
Induktion	2,0 ± 0,2 (n = 294)	2,7 ± 0,2 (n = 252)
Entstehung	11,3 ± 0,7 (n = 293)	15,8 ± 0,8 (n = 252)
Antwort auf Befehl	13,7 ± 1,0 (n = 271)	19,3 ± 1,1 (n = 230)
Erste Analgesie	52,2 ± 8,5 (n = 216)	67,6 ± 10,6 (n = 150)
Anspruch auf Erholungsentlassung	76,5 ± 2,0 (n = 292)	81,1 ± 1,9 (n = 246)
N = Anzahl Patienten mit Ereignisaufzeichnung.

Tabelle 3. Erholungsvariablen für auswertbare erwachsene Patienten in zwei Vergleichsstudien: Sevofluran versus Isofluran

Zeit bis zur Parametrierung: (Min.)	Sevofluran-Mittelwert ± SEM	Isofluran-Mittelwert ± SEM
Entstehung	7,7 ± 0,3 (n = 395)	9,1 ± 0,3 (n = 348)
Antwort auf Befehl	8,1 ± 0,3 (n = 395)	9,7 ± 0,3 (n = 345)
Erste Analgesie	42,7 ± 3,0 (n = 269)	52,9 ± 4,2 (n = 228)
Anspruch auf Erholungsentlassung	87,6 ± 5,3 (n = 244)	79,1 ± 5,2 (n = 252)
N = Anzahl der Patienten mit Aufzeichnung von Genesungsereignissen.

Tabelle 4. Metaanalysen für Induktions- und Emergenzvariablen für auswertbare erwachsene Patienten in Vergleichsstudien:

Sevofluran versus Propofol

Parameter	Anzahl der Studien	Sevofluran Mittelwert ± SEM	Propofol Mittelwert ± SEM
Mittlere Erhaltungsanästhesieexposition	3	1,0 MAC-Std. ± 0,8 (n = 259)	7,2 mg/kg/h ± 2,6 (n = 258)
Zeit bis zur Induktion: (Min.)	1	3,1 ± 0,18* (n = 93)	2,2 ± 0,18** (n = 93)
Zeit bis zum Auftauchen: (Min.)	3	8,6 ± 0,57 (n = 255)	11,0 ± 0,57 (n = 260)
Reaktionszeit auf Befehl: (Min.)	3	9,9 ± 0,60 (n = 257)	12,1 ± 0,60 (n = 260)
Zeit bis zur ersten Analgesie: (Min.)	3	43,8 ± 3,79 (n = 177)	57,9 ± 3,68 (n = 179)
Zeit bis zur Berechtigung für Erholungsentladung: (min)	3	116,0 ± 4,15 (n = 257)	115,6 ± 3,98 (n = 261)
* Propofol-Induktion einer Sevofluran-Gruppe = Mittelwert von 178,8 mg ± 72,5 SD (n = 165) ** Propofol-Induktion aller Propofol-Gruppen = Mittelwert von 170,2 mg ± 60,6 SD (n = 245) N = Anzahl Patienten mit Ereignisaufzeichnung.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Sevofluran wurde an 14 gesunden Freiwilligen (18–35 Jahre alt) untersucht und Sevofluran-O verglichen
2 (Sevo/O
2) zu Sevofluran-N
2O/O
2 (Sevo/N
2O/O
2) während 7 Stunden Narkose. Die während der kontrollierten Beatmung gemessenen hämodynamischen Parameter sind in den Abbildungen 7 bis 10 dargestellt:

Sevofluran ist ein dosisabhängiges Herzdepressivum. Sevofluran führt bei Dosen unter 2 MAC nicht zu einem Anstieg der Herzfrequenz.

Eine Studie zur Untersuchung der durch Adrenalin induzierten arrhythmogenen Wirkung von Sevofluran im Vergleich zu Isofluran bei erwachsenen Patienten, die sich einer transsphenoidalen Hypophysektomie unterzogen, zeigte, dass die Schwellendosis von Adrenalin (d. h. die Dosis, bei der das erste Anzeichen einer Arrhythmie beobachtet wurde), die multiple ventrikuläre Arrhythmien hervorrief, bei 5 µg/kg lag sowohl Sevofluran als auch Isofluran.

Folglich scheint die Wechselwirkung von Sevofluran mit Adrenalin der von Isofluran zu ähneln.

Pharmakogenomik

RYR1 Und
CACNA1S sind polymorphe Gene, und mehrere pathogene Varianten wurden mit der Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MHS) bei Patienten in Verbindung gebracht, die volatile Anästhetika, einschließlich Sevofluran, erhielten. Fallberichte sowie Ex-vivo-Studien haben mehrere Varianten identifiziert
RYR1 Und
CACNA1S mit MHS verbunden. Die Pathogenität der Varianten sollte auf der Grundlage früherer klinischer Erfahrungen, funktioneller Studien, Prävalenzinformationen oder anderer Beweise beurteilt werden (siehe
KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE – Maligne Hyperthermie).

Klinische Studien

Sevofluran wurde insgesamt 3185 Patienten verabreicht. Die Patiententypen werden wie folgt zusammengefasst:

Tabelle 5. Patienten, die in klinischen Studien Sevofluran erhielten

Art der Patienten	Nummer	Studiert
ERWACHSENE	2223
Kaiserschnitt-Entbindung		29
Herz-Kreislauf-Patienten und Patienten mit dem Risiko einer Myokardischämie		246
Neurochirurgisch		22
Leberfunktionsstörung		8
Nierenfunktionsstörung		35
PÄDIATRISCH	962

Die klinischen Erfahrungen mit diesen Patienten werden nachstehend beschrieben.

Anästhesie für Erwachsene

Die Wirksamkeit von Sevofluran im Vergleich zu Isofluran, Enfluran und Propofol wurde in 3 ambulanten und 25 stationären Studien mit 3591 erwachsenen Patienten untersucht. Es wurde festgestellt, dass Sevofluran hinsichtlich der Aufrechterhaltung der Anästhesie bei erwachsenen Patienten mit Isofluran, Enfluran und Propofol vergleichbar ist. Bei Patienten, denen Sevofluran verabreicht wurde, dauerten einige Erholungsereignisse (Extubation, Reaktion auf Befehl und Orientierung) kürzer (statistisch signifikant) als bei Patienten, die Isofluran oder Propofol erhielten.

Maskeninduktion

Sevofluran hat einen nicht stechenden Geruch und verursacht keine Reizung der Atemwege. Sevofluran eignet sich zur Maskeneinleitung bei Erwachsenen. Bei 196 Patienten verlief die Maskeneinleitung reibungslos und schnell, wobei Komplikationen mit der folgenden Häufigkeit auftraten: Husten, 6 %; Atemanhalten, 6 %; Bewegung, 6 %; Laryngospasmus, 5 %.

Ambulante Chirurgie

Sevofluran wurde mit Isofluran und Propofol zur Aufrechterhaltung der mit N ergänzten Anästhesie verglichen
2O in zwei Studien mit 786 erwachsenen Patienten (im Alter von 18 bis 84 Jahren) der ASA-Klassen I, II oder III. Bei Sevofluran wurden im Vergleich zu Isofluran und Propofol kürzere Zeiten bis zum Auftauchen und zur Reaktion auf Befehle (statistisch signifikant) beobachtet.

Tabelle 6. Erholungsparameter in zwei Studien zur ambulanten Chirurgie: Mittelwert der kleinsten Quadrate ± SEM

	Sevofluran/N 2Ö	Isofluran/N 2Ö	Sevofluran/N 2Ö	Propofol/N 2Ö
Mittlere Wartung	0,64 ± 0,03	0,66 ± 0,03	0,8 ± 0,5	7,3 ± 2,3
Anästhesie	MAC-Std.	MAC-Std.	MAC-Std.	mg/kg/h.
Belichtung ± SD	(n = 245)	(n = 249)	(n = 166)	(n = 166)
Zeit zum Auftauchen	8,2 ± 0,4	9,3 ± 0,3	8,3 ± 0,7	10,4 ± 0,7
(Mindest)	(n = 246)	(n = 251)	(n = 137)	(n = 142)
Zeit zu antworten	8,5 ± 0,4	9,8 ± 0,4	9,1 ± 0,7	11,5 ± 0,7
Befehle (min.)	(n = 246)	(n = 248)	(n = 139)	(n = 143)
Zeit zum Ersten	45,9 ± 4,7	59,1 ± 6,0	46,1 ± 5,4	60,0 ± 4,7
Analgesie (min.)	(n = 160)	(n = 252)	(n = 83)	(n = 88)
Zeit bis zur Berechtigung zur Entlassung aus Erholungsbereich (min.)	87,6 ± 5,3 (n = 244)	79,1 ± 5,2 (n = 252)	103,1 ± 3,8 (n = 139)	105,1 ± 3,7 (n = 143)
N = Anzahl der Patienten mit Aufzeichnung von Genesungsereignissen.

Stationäre Chirurgie

Sevofluran wurde mit Isofluran und Propofol zur Aufrechterhaltung der mit N ergänzten Anästhesie verglichen
2O in zwei multizentrischen Studien mit 741 erwachsenen Patienten der ASA-Klassen I, II oder III (18–92 Jahre). Bei Sevofluran wurden im Vergleich zu Isofluran und Propofol kürzere Zeiten bis zum Auftauchen, zur Befehlsreaktion und zur ersten Analgesie nach der Anästhesie (statistisch signifikant) beobachtet.

Tabelle 7. Erholungsparameter in zwei Studien zur stationären Chirurgie: Mittelwert der kleinsten Quadrate ± SEM

	Sevofluran/N 2Ö	Isofluran/N 2Ö	Sevofluran/N 2Ö	Propofol/N 2Ö
Mittlere Wartung	1,27 MAC-Std.	1,58 MAC-Std.	1,43 MAC-Std.	7,0 mg/kg/h
Anästhesie	± 0,05	± 0,06	± 0,94	± 2,9
Belichtung ± SD	(n = 271)	(n = 282)	(n = 93)	(n = 92)
Zeit zum Auftauchen (Mindest)	11,0 ± 0,6 (n = 270)	16,4 ± 0,6 (n = 281)	8,8 ± 1,2 (n = 92)	13,2 ± 1,2 (n = 92)
Zeit zu antworten Befehle (min.)	12,8 ± 0,7 (n = 270)	18,4 ± 0,7 (n = 281)	11,0 ± 1,20 (n = 92)	14,4 ± 1,21 (n = 91)
Zeit zum Ersten Analgesie (min.)	46,1 ± 3,0 (n = 233)	55,4 ± 3,2 (n = 242)	37,8 ± 3,3 (n = 82)	49,2 ± 3,3 (n = 79)
Zeit bis zur Berechtigung zur Entlassung aus Erholungsbereich (min.)	139,2 ± 15,6 (n = 268)	165,9 ± 16,3 (n = 282)	148,4 ± 8,9 (n = 92)	141,4 ± 8,9 (n = 92)
N = Anzahl der Patienten mit Aufzeichnung von Genesungsereignissen.

Kinderanästhesie

Die zur Aufrechterhaltung der Vollnarkose erforderliche Sevoflurankonzentration ist altersabhängig (siehe
DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Sevofluran oder Halothan wurden zur Anästhesierung von 1620 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Tag bis 18 Jahren und im ASS-Physikstatus I oder II (948 Sevofluran, 672 Halothan) verwendet. In einer Studie mit 90 Säuglingen und Kindern kam es bei 1 MAC zu keiner klinisch signifikanten Abnahme der Herzfrequenz im Vergleich zu den Wachwerten. Der systolische Blutdruck sank im Vergleich zu den Wachwerten nach der Verabreichung von 1 MAC Sevofluran um 15–20 %; Eine klinisch signifikante Hypotonie, die ein sofortiges Eingreifen erforderte, trat jedoch nicht auf. Gesamtinzidenz von Bradykardie [more than 20 beats/min lower than normal (80 beats/min)] in Vergleichsstudien betrug sie 3 % für Sevofluran und 7 % für Halothan. Patienten, die Sevofluran erhielten, hatten etwas schnellere Aufwachzeiten (12 vs. 19 Minuten) und eine höhere Inzidenz von Unruhe nach der Anästhesie (14 % vs. 10 %).

Sevofluran (n = 91) wurde in einer monozentrischen Studie zur elektiven Reparatur oder Linderung angeborener Herzfehler mit Halothan (n = 89) verglichen. Die Patienten waren zwischen 9 Tagen und 11,8 Jahren alt und hatten einen ASA-Körperstatus von II, III und IV (18 %, 68 % bzw. 13 %). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der primären Endpunkte festgestellt: kardiovaskuläre Dekompensation und schwere arterielle Entsättigung. Die Daten zu unerwünschten Ereignissen beschränkten sich auf die Studienergebnisvariablen, die während der Operation und vor der Einführung eines kardiopulmonalen Bypasses erhoben wurden.

Maskeninduktion

Sevofluran hat einen nicht stechenden Geruch und eignet sich zur Maskeneinleitung bei pädiatrischen Patienten. In kontrollierten pädiatrischen Studien, in denen eine Maskeninduktion durchgeführt wurde, ist die Häufigkeit von Induktionsereignissen unten dargestellt (siehe
NEBENWIRKUNGEN).

Tabelle 8. Inzidenz pädiatrischer Induktionsereignisse

	Sevofluran (n = 836)	Halothan (n = 660)
Agitation	14 %	11 %
Husten	6 %	10 %
Den Atem anhalten	5 %	6 %
Sekrete	3%	3%
Laryngospasmus	2 %	2 %
Bronchospasmus	< 1 %	0%
N = Anzahl der Patienten.

Ambulante Chirurgie

Sevofluran (n = 518) wurde mit Halothan (n = 382) zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei ambulanten pädiatrischen Patienten verglichen. Alle Patienten erhielten N
2O und viele erhielten Fentanyl, Midazolam, Bupivacain oder Lidocain. Die Zeitspanne bis zur Entlassung aus der Post-Anästhesie-Pflegestation war bei allen Ärzten ähnlich (siehe
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, NEBENWIRKUNGEN).

Herz-Kreislauf-Chirurgie

Koronararterien-Bypass-Operation (CABG).

In einer multizentrischen Studie mit 273 Patienten, die sich einer CABG-Operation unterzogen, wurde Sevofluran als Zusatz zu Opioiden mit Isofluran verglichen. Die Anästhesie wurde mit Midazolam (0,1–0,3 mg/kg) eingeleitet; Vecuronium (0,1–0,2 mg/kg) und Fentanyl (5–15 µg/kg). Sowohl Isofluran als auch Sevofluran wurden bei Bewusstlosigkeit in Dosen von 1,0 MAC verabreicht und bis zum Beginn des kardiopulmonalen Bypasses auf maximal 2,0 MAC titriert. Die Gesamtdosis von Fentanyl überschritt 25 µg/kg nicht. Die durchschnittliche MAC-Dosis betrug 0,49 für Sevofluran und 0,53 für Isofluran. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Hämodynamik, dem Konsum kardioaktiver Medikamente oder der Inzidenz von Ischämie zwischen den beiden Gruppen. Auch das Ergebnis war gleichwertig. In dieser kleinen multizentrischen Studie scheint Sevofluran zur Ergänzung der Opioidanästhesie bei Koronarbypasstransplantationen genauso wirksam und sicher zu sein wie Isofluran.

Patienten mit nicht kardialer Chirurgie, bei denen das Risiko einer Myokardischämie besteht

Sevofluran-N
2O wurde mit Isofluran-N verglichen
2O zur Aufrechterhaltung der Anästhesie in einer multizentrischen Studie an 214 Patienten im Alter von 40 bis 87 Jahren, bei denen ein leichtes bis mäßiges Risiko für eine Myokardischämie bestand und die sich einer elektiven nichtkardialen Operation unterzogen. Sechsundvierzig Prozent (46 %) der Operationen waren kardiovaskulär, der Rest verteilte sich gleichmäßig auf Magen-Darm- und Muskel-Skelett-Operationen sowie eine geringe Anzahl anderer chirurgischer Eingriffe. Die durchschnittliche Operationsdauer betrug weniger als 2 Stunden. Die Narkoseeinleitung erfolgte üblicherweise mit Thiopental (2–5 mg/kg) und Fentanyl (1–5 µg/kg). Vecuronium (0,1–0,2 mg/kg) wurde außerdem verabreicht, um die Intubation, Muskelentspannung oder Immobilität während der Operation zu erleichtern. Die durchschnittliche MAC-Dosis betrug für beide Anästhetika 0,49. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Anästhesieschemata hinsichtlich intraoperativer Hämodynamik, kardioaktivem Drogenkonsum oder ischämischen Vorfällen, obwohl nur 83 Patienten in der Sevofluran-Gruppe und 85 Patienten in der Isofluran-Gruppe erfolgreich auf Ischämie überwacht wurden. Auch im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse, Tod und postoperativen Myokardinfarkt war das Ergebnis gleichwertig. Im Rahmen dieser kleinen multizentrischen Studie an Patienten mit leichtem bis mäßigem Risiko für Myokardischämie erwies sich Sevofluran als zufriedenstellendes Äquivalent zu Isofluran bei der Bereitstellung einer ergänzenden Inhalationsanästhesie zu intravenösen Arzneimitteln.

Kaiserschnitt

Sevofluran (n = 29) wurde mit Isofluran (n = 27) bei Patienten der ASA-Klasse I oder II hinsichtlich der Aufrechterhaltung der Anästhesie während eines Kaiserschnitts verglichen. Neugeborenenbewertungen und Genesungsereignisse wurden aufgezeichnet. Bei beiden Anästhetika betrugen die Apgar-Werte durchschnittlich 8 bzw. 9 nach 1 bzw. 5 Minuten.

Die Verwendung von Sevofluran als Teil der Vollnarkose bei einem elektiven Kaiserschnitt führte bei der Mutter oder dem Neugeborenen zu keinen unerwünschten Wirkungen. Sevofluran und Isofluran zeigten gleichwertige Erholungseigenschaften. Es gab keinen Unterschied zwischen Sevofluran und Isofluran in Bezug auf die Wirkung auf das Neugeborene, bewertet anhand des Apgar-Scores und des Neurological and Adaptive Capacity Score (Durchschnitt = 29,5). Die Sicherheit von Sevofluran bei Wehen und vaginaler Entbindung wurde nicht untersucht.

Neurochirurgie

In drei Studien wurde Sevofluran mit Isofluran zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei neurochirurgischen Eingriffen verglichen. In einer Studie mit 20 Patienten gab es keinen Unterschied zwischen Sevofluran und Isofluran hinsichtlich der Erholung nach der Narkose. In zwei Studien erhielten insgesamt 22 Patienten mit intrakranieller Drucküberwachung (ICP) entweder Sevofluran oder Isofluran. Es gab keinen Unterschied zwischen Sevofluran und Isofluran hinsichtlich der ICP-Reaktion auf die Inhalation von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC-inspirierten Konzentrationen des flüchtigen Wirkstoffs während N
2OO
2– Fentanyl-Anästhesie. Bei fortschreitender Hyperventilation durch PaCO
2= 40 zu PaCO
2 = 30, die ICP-Reaktion auf Hypokarbie blieb mit Sevofluran bei MAC-Konzentrationen von 0,5 und 1,0 erhalten. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer ICP-Erhöhung besteht, sollte Sevofluran in Verbindung mit ICP-senkenden Manövern wie Hyperventilation vorsichtig verabreicht werden.

Leberfunktionsstörung

In einer multizentrischen Studie (2 Standorte) wurde die Sicherheit von Sevofluran und Isofluran bei 16 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unter Verwendung des Lidocain-MEGX-Tests zur Beurteilung der hepatozellulären Funktion verglichen. Alle Patienten erhielten intravenös Propofol (1–3 mg/kg) oder Thiopental (2–7 mg/kg) zur Einleitung und Succinylcholin, Vecuronium oder Atracurium zur Intubation. Sevofluran oder Isofluran wurde entweder in 100 % O verabreicht
2 oder bis zu 70 % N
2O/O
2. Keines der Medikamente beeinträchtigte die Leberfunktion. Kein Serumspiegel an anorganischem Fluorid überstieg 45 μM/L, aber Sevofluran-Patienten hatten eine längere terminale Fluoriddisposition, was durch eine längere Halbwertszeit von anorganischem Fluorid als bei Patienten mit normaler Leberfunktion belegt wurde (23 Stunden vs. 10–48 Stunden).

Nierenfunktionsstörung

Sevofluran wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin-Ausgangswert > 1,5 mg/dl untersucht. Vierzehn Patienten, die Sevofluran erhielten, wurden mit zwölf Patienten verglichen, die Isofluran erhielten. In einer anderen Studie wurden 21 Patienten, die Sevofluran erhielten, mit 20 Patienten verglichen, die Enfluran erhielten. Der Kreatininspiegel stieg bei 7 % der Patienten, die Sevofluran erhielten, bei 8 % der Patienten, die Isofluran erhielten, und bei 10 % der Patienten, die Enfluran erhielten. Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin-Ausgangswert über 1,5 mg/dl) ist die Sicherheit der Verabreichung von Sevofluran in dieser Gruppe noch nicht vollständig geklärt. Daher sollte Sevofluran bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe
WARNHINWEISE).

Indikationen und Verwendung für Sojourn Inhalationsmittel

Aufenthalt
® (Sevofluran, USP) ist zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten für stationäre und ambulante Operationen indiziert.

Aufenthalt
® (Sevofluran, USP) sollte nur von Personen verabreicht werden, die in der Durchführung von Vollnarkose geschult sind. Einrichtungen zur Aufrechterhaltung freier Atemwege, künstlicher Beatmung, Sauerstoffanreicherung und Kreislaufwiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Da sich die Anästhesiestärke schnell ändern kann, sollten nur Verdampfer verwendet werden, die vorhersagbare Konzentrationen von Sevofluran (USP) erzeugen.

Kontraindikationen

• Bekannte oder vermutete genetische Anfälligkeit für maligne Hyperthermie. (sehen
Warnhinweise – Maligne Hyperthermie, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE – Pharmakogenomik).

• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder anderen halogenierten Inhalationsanästhetika.

Warnungen

Risiko einer Nierenschädigung

Obwohl die Daten aus kontrollierten klinischen Studien bei niedrigen Durchflussraten begrenzt sind, deuten Ergebnisse aus Patienten- und Tierstudien darauf hin, dass ein Potenzial für Nierenschäden besteht, das vermutlich auf Verbindung A zurückzuführen ist. Tier- und Humanstudien zeigen, dass Sevofluran über mehr als 2 MAC verabreicht wird ·Stunden und bei Frischgasflussraten von < 2 l/min kann es zu Proteinurie und Glykosurie kommen.

Obwohl kein Niveau der Verbindung A-Exposition ermittelt werden konnte, bei dem mit dem Auftreten klinischer Nephrotoxizität zu rechnen ist, ist es ratsam, alle Faktoren zu berücksichtigen, die zu einer Verbindung A-Exposition beim Menschen führen, insbesondere die Expositionsdauer, die Frischgasdurchflussrate und die Konzentration von Sevofluran. Während der Sevofluran-Anästhesie sollte der Arzt die eingeatmete Konzentration und die Frischgasflussrate anpassen, um die Exposition gegenüber Verbindung A zu minimieren. Um die Exposition gegenüber Verbindung A zu minimieren, sollte die Sevofluran-Exposition 2 MAC·Stunden bei Flussraten von 1 bis < 2 l/min nicht überschreiten. Frischgasflussraten < 1 L/min werden nicht empfohlen.

Da die klinischen Erfahrungen mit der Verabreichung von Sevofluran an Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin > 1,5 mg/dl) begrenzt sind, wurde die Sicherheit bei diesen Patienten nicht nachgewiesen.

Sevofluran kann mit Glykosurie und Proteinurie einhergehen, wenn es bei langen Eingriffen mit niedrigen Flussraten angewendet wird. Die Sicherheit von Low-Flow-Sevofluran auf die Nierenfunktion wurde bei Patienten mit normaler präoperativer Nierenfunktion untersucht. In einer Studie wurde Sevofluran (N = 98) mit einer aktiven Kontrolle (N = 90) verglichen, die ≥ 2 Stunden lang bei einer Frischgasflussrate von ≤ 1 Liter/Minute verabreicht wurde. Gemäß den in der Studie definierten Kriterien entwickelte ein Patient in der Sevofluran-Gruppe zusätzlich zu Glykosurie und Proteinurie einen Anstieg des Kreatinins. Dieser Patient erhielt Sevofluran mit Frischgasflussraten von ≤ 800 ml/Minute. Unter Verwendung derselben Kriterien gab es in der aktiven Kontrollgruppe keinen Patienten, der behandlungsbedingte Erhöhungen des Serumkreatinins aufwies.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber flüchtigen halogenierten Anästhetika kann Sevofluran ein erhöhtes Risiko darstellen. KOH mit CO
2 Absorptionsmittel werden für die Verwendung mit Sevofluran nicht empfohlen.

Risiko einer Atemdepression

Sevofluran kann eine Atemdepression verursachen, die durch eine Prämedikation mit Opioiden oder anderen Substanzen, die eine Atemdepression verursachen, verstärkt werden kann. Überwachen Sie die Atmung und unterstützen Sie gegebenenfalls die Beatmung (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN).

Risiko einer QT-Verlängerung

Es liegen Berichte über eine QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Torsade de Pointes (in Ausnahmefällen tödlich) vor. Bei der Verabreichung von Sevofluran an anfällige Patienten (z. B. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können) ist Vorsicht geboten.

Maligne Hyperthermie

Bei anfälligen Personen können volatile Anästhetika, einschließlich Sevofluran, eine maligne Hyperthermie auslösen, einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf führt. Es wurde über tödliche Folgen einer malignen Hyperthermie berichtet. In klinischen Studien mit Sevofluran wurde 1 Fall einer malignen Hyperthermie gemeldet.

Das Risiko einer malignen Hyperthermie steigt bei gleichzeitiger Gabe von Succinylcholin und volatilen Anästhetika. Sevofluran kann bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Anfälligkeit aufgrund genetischer Faktoren oder Familienanamnese eine maligne Hyperthermie auslösen, einschließlich Patienten mit bestimmten vererbten Ryanodin-Rezeptoren (
RYR1) oder Dihydropyridin-Rezeptor (
CACNA1S) Varianten (siehe
KONTRAINDIKATIONEN, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE – Pharmakogenomik).

Anzeichen einer malignen Hyperthermie können Hyperthermie, Hypoxie, Hyperkapnie, Muskelsteifheit (z. B. Kiefermuskelkrämpfe), Tachykardie (z. B. wenn sie nicht auf eine tiefere Anästhesie oder die Verabreichung von Analgetika anspricht), Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien, Hypovolämie und hämodynamische Instabilität sein . Später im Verlauf des hypermetabolischen Prozesses können Hautfleckenbildung, Koagulopathien und Nierenversagen auftreten.

Eine erfolgreiche Behandlung der malignen Hyperthermie hängt von der frühzeitigen Erkennung der klinischen Symptome ab. Wenn der Verdacht auf eine maligne Hyperthermie besteht, brechen Sie alle auslösenden Mittel (z. B. volatile Anästhetika und Succinylcholin) ab, verabreichen Sie intravenös Dantrolen-Natrium und leiten Sie unterstützende Therapien ein. Weitere Informationen zum Patientenmanagement finden Sie in den Verschreibungsinformationen für intravenöses Dantrolen-Natrium. Zu den unterstützenden Therapien gehören die Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff und Atemunterstützung je nach klinischem Bedarf, die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität und einer angemessenen Harnausscheidung, die Steuerung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, die Korrektur von Säure-Basen-Störungen und die Einführung von Maßnahmen zur Kontrolle steigender Temperatur.

Perioperative Hyperkaliämie

Die Verwendung inhalierter Anästhetika wurde in seltenen Fällen mit einem Anstieg des Serumkaliumspiegels in Verbindung gebracht, der bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod führte. Am gefährdetsten scheinen Patienten mit latenten und manifesten neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere Duchenne-Muskeldystrophie, zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin wurde mit den meisten, aber nicht allen dieser Fälle in Verbindung gebracht. Bei diesen Patienten kam es auch zu erheblichen Erhöhungen der Kreatinkinase-Spiegel im Serum und in einigen Fällen zu Veränderungen im Urin, die auf eine Myoglobinurie hindeuteten. Trotz der Ähnlichkeit des Erscheinungsbildes mit einer malignen Hyperthermie zeigte keiner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome einer Muskelsteifheit oder eines hypermetabolischen Zustands. Eine frühzeitige und aggressive Intervention zur Behandlung der Hyperkaliämie und resistenter Arrhythmien wird ebenso empfohlen wie eine anschließende Untersuchung auf latente neuromuskuläre Erkrankungen.

Pädiatrische Neurotoxizität

Veröffentlichte Tierstudien zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten, die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität verstärken, die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn erhöht und zu langfristigen kognitiven Defiziten führt, wenn sie länger als 3 Stunden angewendet werden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht klar. Basierend auf den verfügbaren Daten geht man jedoch davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Schwangerschaftstrimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, beim Menschen jedoch bis zu einem Alter von etwa drei Jahren reichen kann (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN – Schwangerschaft, VORSICHTSMASSNAHMEN – Anwendung bei Kindern, TIERTOXIKOLOGIE UND/ODER PHARMAKOLOGIE).

Einige veröffentlichte Studien an Kindern deuten darauf hin, dass ähnliche Defizite nach wiederholter oder längerer Exposition gegenüber Anästhetika in jungen Jahren auftreten und zu negativen kognitiven oder verhaltensbezogenen Auswirkungen führen können. Diese Studien weisen erhebliche Einschränkungen auf und es ist nicht klar, ob die beobachteten Auswirkungen auf die Verabreichung des Anästhetikums/Sedierungsmittels oder auf andere Faktoren wie die Operation oder die Grunderkrankung zurückzuführen sind.

Anästhesie- und Sedierungsmedikamente sind ein notwendiger Bestandteil der Betreuung von Kindern, die operiert, andere Eingriffe oder Tests benötigen, die nicht aufgeschoben werden können, und kein bestimmtes Medikament hat sich als sicherer als jedes andere erwiesen. Bei Entscheidungen über den Zeitpunkt von elektiven Eingriffen, die eine Anästhesie erfordern, sollten die Vorteile des Eingriffs gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Bradykardie beim Down-Syndrom

Während der Narkoseeinleitung mit Sevofluran bei pädiatrischen Patienten mit Down-Syndrom wurden Episoden von schwerer Bradykardie und Herzstillstand berichtet, die nicht mit einer zugrunde liegenden angeborenen Herzerkrankung in Zusammenhang standen. In den meisten Fällen besserte sich die Bradykardie durch Verringerung der Sevofluran-Konzentration, Manipulation der Atemwege oder Verabreichung eines Anticholinergikums oder Adrenalin.

Überwachen Sie während der Einleitung die Herzfrequenz genau und erwägen Sie eine schrittweise Erhöhung der eingeatmeten Sevofluran-Konzentration, bis ein geeignetes Anästhesieniveau erreicht ist. Erwägen Sie, ein Anticholinergikum und Adrenalin zur Verfügung zu haben, wenn Sie dieser Patientengruppe Sevofluran zur Einleitung verabreichen.

Gefahren beim Fahren und Bedienen von Maschinen

Die Ausführung von Aktivitäten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen, kann nach einer Sevofluran-Anästhesie beeinträchtigt sein.

Vorsichtsmaßnahmen

Während der Aufrechterhaltung der Narkose führt eine Erhöhung der Sevofluran-Konzentration zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks. Aufgrund der Unlöslichkeit von Sevofluran im Blut können diese hämodynamischen Veränderungen schneller auftreten als bei anderen volatilen Anästhetika. Ein übermäßiger Blutdruckabfall oder eine Atemdepression können mit der Narkosetiefe zusammenhängen und können durch eine Verringerung der eingeatmeten Sevofluran-Konzentration korrigiert werden.

Seltene Fälle von Anfällen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran berichtet (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN – Anwendung bei Kindern, NEBENWIRKUNGEN).

Die Erholung von der Vollnarkose sollte sorgfältig beurteilt werden, bevor ein Patient aus der Nachbehandlungsstation entlassen wird.

Informationen für Patienten

Gefahren beim Fahren und Bedienen von Maschinen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Ausführung von Aktivitäten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen, nach einer Sevofluran-Anästhesie beeinträchtigt sein kann (siehe).
WARNHINWEISE).

Wirkung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten auf die frühe Gehirnentwicklung

An Jungtieren und Kindern durchgeführte Studien deuten darauf hin, dass die wiederholte oder längere Anwendung von Vollnarkose- oder Sedierungsmedikamenten bei Kindern unter 3 Jahren negative Auswirkungen auf die Entwicklung ihres Gehirns haben kann. Besprechen Sie mit Eltern und Betreuern die Vorteile, Risiken sowie den Zeitpunkt und die Dauer von Operationen oder Eingriffen, die Anästhesie- und Sedierungsmedikamente erfordern (siehe).
WARNHINWEISE – Pädiatrische Neurotoxizität).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

In klinischen Studien traten keine signifikanten Nebenwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf, die üblicherweise in der perioperativen Phase eingesetzt werden, einschließlich Arzneimitteln, die das Zentralnervensystem dämpfen, autonomen Arzneimitteln, Skelettmuskelrelaxantien, Antiinfektiva, Hormonen und synthetischen Ersatzstoffen, Blutderivaten und Herz-Kreislauf-Medikamenten.

Adrenalin

Die Verabreichung von Adrenalin zusammen mit Sevofluran kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien erhöhen. Überwachen Sie das Elektrokardiogramm und den Blutdruck und stellen Sie sicher, dass Notfallmedikamente zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien leicht verfügbar sind.

Calciumantagonisten

Sevofluran kann bei Patienten, die mit Kalziumantagonisten behandelt werden, zu einer deutlichen Hypotonie führen. Der Blutdruck sollte engmaschig überwacht werden und Notfallmedikamente zur Behandlung von Hypotonie sollten leicht verfügbar sein, wenn Kalziumantagonisten gleichzeitig mit Sevofluran angewendet werden.

Bei Tieren wurde eine Beeinträchtigung der atrioventrikulären Überleitung beobachtet, wenn Verapamil und Sevofluran gleichzeitig verabreicht wurden.

Succinylcholin

Sehen
WARNHINWEISE – Perioperative Hyperkaliämie.

Nichtselektive MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und Inhalationsanästhetika kann das Risiko einer hämodynamischen Instabilität während chirurgischer Eingriffe oder medizinischer Eingriffe erhöhen.

Intravenöse Anästhetika

Die Verabreichung von Sevofluran ist mit Barbituraten, Propofol und anderen häufig verwendeten intravenösen Anästhetika kompatibel.

Benzodiazepine und Opioide

Von Benzodiazepinen und Opioiden ist zu erwarten, dass sie die MAC von Sevofluran auf die gleiche Weise senken wie bei anderen Inhalationsanästhetika. Die Verabreichung von Sevofluran ist mit den in der chirurgischen Praxis üblicherweise verwendeten Benzodiazepinen und Opioiden kompatibel.

Lachgas

Wie bei anderen flüchtigen Halogenanästhetika verringert sich der Anästhesiebedarf für Sevofluran, wenn es in Kombination mit Lachgas verabreicht wird. Verwendung von 50 % N
2O ist der MAC-Äquivalentdosisbedarf bei Erwachsenen um etwa 50 % und bei pädiatrischen Patienten um etwa 25 % reduziert (siehe
DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Neuromuskuläre Blocker

Wie andere volatile Anästhetika erhöht Sevofluran sowohl die Intensität als auch die Dauer der neuromuskulären Blockade, die durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien hervorgerufen wird. Bei Anwendung als Ergänzung zu Alfentanil-N
2O-Anästhesie, Sevofluran und Isofluran verstärken gleichermaßen die mit Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium induzierte neuromuskuläre Blockade. Daher sind während der Sevofluran-Anästhesie die Dosisanpassungen für diese Muskelrelaxantien ähnlich wie bei Isofluran.

Die Potenzierung neuromuskulärer Blocker erfordert ein Gleichgewicht des Muskels mit dem zugeführten Partialdruck von Sevofluran. Reduzierte Dosen neuromuskulärer Blocker während der Narkoseeinleitung können zu einem verzögerten Einsetzen von Zuständen führen, die für eine endotracheale Intubation geeignet sind, oder zu einer unzureichenden Muskelentspannung.

Von den verfügbaren nichtdepolarisierenden Wirkstoffen wurden während der Sevofluran-Anästhesie nur Wechselwirkungen mit Vecuronium, Pancuronium und Atracurium untersucht. In Ermangelung spezifischer Richtlinien:

1. Reduzieren Sie bei der endotrachealen Intubation nicht die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien.

2. Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie ist die erforderliche Dosis an nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien wahrscheinlich im Vergleich zu der während N. reduziert
2O/Opioid-Anästhesie. Die Verabreichung zusätzlicher Dosen von Muskelrelaxantien sollte sich an der Reaktion auf die Nervenstimulation orientieren.

Die Wirkung von Sevofluran auf die Dauer der durch Succinylcholin induzierten depolarisierenden neuromuskulären Blockade wurde nicht untersucht.

Leberfunktion

Ergebnisse der Auswertung von Laborparametern (z. B. ALT, AST, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin usw.) sowie die von Forschern berichtete Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Leberfunktion zeigen, dass Sevofluran Patienten mit normaler oder normaler Leberfunktion verabreicht werden kann leichte bis mäßig eingeschränkte Leberfunktion. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden jedoch nicht untersucht.

Gelegentliche Fälle von vorübergehenden Veränderungen bei postoperativen Leberfunktionstests wurden sowohl bei Sevofluran als auch bei Referenzmitteln berichtet. Es wurde festgestellt, dass Sevofluran hinsichtlich dieser Veränderungen der Leberfunktion mit Isofluran vergleichbar ist.

Fälle von leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung oder Hepatitis (z. B. Gelbsucht in Verbindung mit Fieber und/oder Eosinophilie) nach Anästhesie mit Sevofluran wurden berichtet. Bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Leberfunktionsstörung verursachen, ist eine klinische Beurteilung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
NEBENWIRKUNGEN).

Es wurde berichtet, dass eine frühere Exposition gegenüber Anästhetika mit Halogenkohlenwasserstoffen das Risiko einer Leberschädigung erhöhen kann.

Ausgetrocknetes CO
2 Absorptionsmittel

Eine exotherme Reaktion tritt auf, wenn Sevofluran CO ausgesetzt wird
2 Absorptionsmittel. Diese Reaktion wird verstärkt, wenn das CO
2 Das Absorptionsmittel trocknet aus, beispielsweise nach einem längeren Zeitraum, in dem trockenes Gas durch das CO strömt
2 Saugfähige Kanister. Während der Anwendung von Sevofluran in Verbindung mit der Verwendung von getrocknetem CO wurde in seltenen Fällen über extreme Hitze, Rauch und/oder spontanen Brand im Anästhesie-Atemkreislauf berichtet
2 Absorptionsmittel, insbesondere solche, die Kaliumhydroxid enthalten (z. B. Baralyme). KOH mit CO
2 Absorptionsmittel werden für die Verwendung mit Sevofluran nicht empfohlen. Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder unerwarteter Abfall der eingeatmeten Sevofluran-Konzentration im Vergleich zur Verdampfereinstellung kann mit einer übermäßigen Erwärmung des CO verbunden sein
2 absorbierender und chemischer Abbau von Sevofluran.

Wie bei anderen Inhalationsanästhetika kann es zu einem Abbau und zur Bildung von Abbauprodukten kommen, wenn Sevofluran ausgetrockneten Absorptionsmitteln ausgesetzt wird. Wenn ein Arzt den Verdacht hat, dass der CO
2 Wenn das Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, sollte es ersetzt werden. Der Farbindikator der meisten CO
2 Absorptionsmittel dürfen sich bei Austrocknung nicht verändern. Daher sollte das Fehlen einer signifikanten Farbveränderung nicht als Garantie für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewertet werden. CO
2 Absorptionsmittel sollten unabhängig vom Zustand des Farbindikators regelmäßig ausgetauscht werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Studien zur Karzinogenese wurden weder für Sevofluran noch für Verbindung A durchgeführt.

Mutagenese

Im Ames-Test, im Maus-Mikronukleus-Test, im Maus-Lymphom-Mutagenitätstest, im Human-Lymphozyten-Kulturtest und im Säugetierzelltransformationstest wurde keine mutagene Wirkung von Sevofluran festgestellt.
32P-DNA-Addukt-Assay und es wurden keine Chromosomenaberrationen in kultivierten Säugetierzellen induziert.

Ebenso wurde keine mutagene Wirkung von Verbindung A im Ames-Test, dem Chromosomenaberrationstest des Chinesischen Hamsters und dem festgestellt
in vivo Maus-Mikronukleus-Assay. Allerdings wurden im Chromosomenaberrationstest menschlicher Lymphozyten positive Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen wurden nur bei hohen Konzentrationen und ohne metabolische Aktivierung beobachtet (menschliches S-9).

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer Studie, in der männliche Ratten mit Sevofluran (0,22 %, 0,66 %, 1,1 % oder 2,2 % entspricht 0,1, 0,3, 0,5 oder 1,0 MAC) drei Stunden täglich jeden zweiten Tag behandelt wurden, beginnend 64 Tage vor der Paarung und Weibchen Ratten 14 Tage vor der Paarung bis zum 7. Trächtigkeitstag mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden, gab es keine eindeutige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit.

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

In Reproduktionsstudien an Tieren wurde nach dreistündiger täglicher Exposition gegenüber 1 MAC-Sevofluran während der Organogenese ein verringertes Gewicht des Fötus festgestellt. Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Sevofluran an Tieren in Gegenwart starker Alkalien (z. B. Abbau von Sevofluran und Produktion von Verbindung A) wurden nicht durchgeführt. Veröffentlichte Studien an trächtigen Primaten zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten, die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität während der Phase der höchsten Gehirnentwicklung verstärken, die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn des Nachwuchses erhöht, wenn sie länger als 3 Stunden angewendet wird. Es liegen keine Daten zu Schwangerschaftsexpositionen bei Primaten vor, die sich auf die Zeiträume vor dem dritten Trimester beim Menschen beziehen.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

Daten

Tierdaten

Schwangere Ratten wurden mit Sevofluran (0,22 %, 0,66 % oder 2,2 % entspricht 0,1, 0,3 oder 1,0 MAC) ohne CO behandelt
2 Während der Organogenese (vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstag) drei Stunden pro Tag absorbierbar. Per Kaiserschnitt gewonnene Föten wurden am 20. Trächtigkeitstag untersucht, während einige Tiere zum Einstreuen gehalten wurden und Jungtiere auf schädliche Wirkungen untersucht wurden. Bei 0,3 MAC gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf Feten. Bei 1 MAC wurden verringerte fetale Körpergewichte und erhöhte Skelettvariationen wie verzögerte Ossifikationen bei Vorliegen maternaler Toxizität (reduzierte Nahrungs- und Wasseraufnahme und verringertes Körpergewicht der Muttertiere) festgestellt. Bei Muttertieren, denen man erlaubte, Wurf zu werfen, wurden in der 1,0-MAC-Behandlungsgruppe eine verringerte Körpergewichtszunahme der Jungtiere und Hinweise auf Entwicklungsverzögerungen (leichte Verzögerung beim Öffnen der Augenlider und erhöhte Häufigkeit nicht reagierender Tiere im visuellen Platzierungsreflextest) festgestellt.

Trächtige Kaninchen wurden mit Sevofluran (0,1, 0,3 oder 1,0 MAC) ohne CO behandelt
2 Während der Organogenese (vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag) drei Stunden pro Tag absorbierbar. Bei keiner Dosis traten nachteilige Auswirkungen auf den Fötus auf; Die mittlere und hohe Dosis führten zu einer Verringerung des Körpergewichts der Mutter um 5 % bzw. 6 %.

In einer anderen Studie wurde trächtigen Ratten vom 17. Trächtigkeitstag bis zum 21. Tag nach der Geburt Sevofluran (0,1, 0,3 oder 1,0 MAC) verabreicht. Das Körpergewicht der Jungtiere wurde in der Behandlungsgruppe mit 1,0 MAC reduziert, da keine maternale Toxizität auftrat. Es gab keine Wirkung von Sevofluran auf die sensorischen Funktionen (visuell, auditiv, Nozizeption, Aufrichtreflexe), die Motorik (Roto-Rod), den Freilandtest oder Lernaufgaben (Vermeidung von Shuttleboxen und Wasser-T-Labyrinth).

In einer veröffentlichten Studie an Primaten erhöhte die Verabreichung einer anästhetischen Dosis Ketamin über 24 Stunden am 122. Gestationstag die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn des Fötus. In anderen veröffentlichten Studien führte die fünfstündige Verabreichung von Isofluran oder Propofol am 120. Schwangerschaftstag zu einer erhöhten neuronalen und Oligodendrozyten-Apoptose im sich entwickelnden Gehirn der Nachkommen. Bezogen auf die Gehirnentwicklung entspricht dieser Zeitraum dem dritten Schwangerschaftstrimester beim Menschen. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht klar; Studien an Jungtieren deuten jedoch darauf hin, dass Neuroapoptose mit langfristigen kognitiven Defiziten korreliert (siehe
WARNHINWEISE – Pädiatrische Neurotoxizität, VORSICHTSMASSNAHMEN – Anwendung bei Kindern,
TIERTOXIKOLOGIE UND/ODER PHARMAKOLOGIE).

Arbeit und Lieferung

Sevofluran wurde in klinischen Studien als Teil der Vollnarkose bei elektiven Kaiserschnitten bei 29 Frauen eingesetzt. Es gab keine unerwünschten Wirkungen bei der Mutter oder dem Neugeborenen (siehe
KLINISCHE STUDIEN). Die Sicherheit von Sevofluran bei Wehen und Entbindung wurde nicht nachgewiesen.

Sevofluran kann eine Entspannung der glatten Gebärmuttermuskulatur verursachen und zur Uterusatonie beitragen.

Stillende Mutter

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran oder seine Metaboliten in der Muttermilch vorkommen. Um die Exposition des Säuglings gegenüber Sevofluran oder seinen Metaboliten zu minimieren, kann eine stillende Mutter vorübergehend Muttermilch abpumpen und entsorgen, die in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Sevofluran produziert wurde.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie einer stillenden Mutter Sevofluran verabreichen.

Geriatrische Verwendung

MAC nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die durchschnittliche Sevofluran-Konzentration zur Erreichung der MAC beträgt bei einem 80-Jährigen etwa 50 % der bei einem 20-Jährigen erforderlichen Konzentration.

Pädiatrische Verwendung

Die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose mit Sevofluran wurde in kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren nachgewiesen (siehe).
KLINISCHE STUDIEN, NEBENWIRKUNGEN). Sevofluran hat einen nicht stechenden Geruch und eignet sich zur Maskeneinleitung bei pädiatrischen Patienten.

Die zur Aufrechterhaltung der Vollnarkose erforderliche Sevoflurankonzentration ist altersabhängig. Bei Anwendung in Kombination mit Lachgas sollte die MAC-Äquivalentdosis von Sevofluran bei pädiatrischen Patienten reduziert werden. MAC bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt. (sehen
VORSICHTSMASSNAHMEN – Arzneimittelwechselwirkungen, DOSIERUNG UND ANWENDUNGfür Empfehlungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Tag und älter).

Die Anwendung von Sevofluran wurde mit Anfällen in Verbindung gebracht (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN, NEBENWIRKUNGEN). Die meisten davon traten bei Kindern und jungen Erwachsenen ab einem Alter von 2 Monaten auf, von denen die meisten keine prädisponierenden Risikofaktoren aufwiesen. Bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten, bei denen das Risiko für Anfälle besteht, ist eine klinische Beurteilung erforderlich.

Fälle von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien wurden bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe (auch bekannt als Glykogenspeicherkrankheit Typ II oder saurer Altasemangel) berichtet. In einer veröffentlichten Fallserie über eine klinische Studie mit Patienten mit infantilem Morbus Pompe traten bei sechs Prozent der Patienten (9 von 139, wobei 6 von 9 Sevofluran erhalten hatten) nach Einleitung der Narkose Herzrhythmusstörungen auf. Zu den gemeldeten Arrhythmien gehörten schwere Bradykardie, Torsade de Pointes und tödliches Kammerflimmern, die in der Regel nach der Behandlung mit pharmakologischen Wirkstoffen und Defibrillation verschwanden. Vermeiden Sie die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Anästhesie mit alleinigen Wirkstoffen wie Sevofluran, die den systemischen Gefäßwiderstand oder den diastolischen Blutdruck senken.

Veröffentlichte Studien an Jungtieren zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten wie Sevofluran, die entweder NMDA-Rezeptoren blockieren oder die Aktivität von GABA während der Phase des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese verstärken, zu einem weit verbreiteten Zellverlust von Neuronen und Oligodendrozyten in der Entwicklung führt Gehirn und Veränderungen in der synaptischen Morphologie und Neurogenese. Basierend auf artenübergreifenden Vergleichen geht man davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Schwangerschaftstrimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, sich beim Menschen jedoch bis zum Alter von etwa drei Jahren erstrecken kann.

Bei Primaten führte eine 3-stündige Ketaminexposition, die zu einer leichten chirurgischen Anästhesie führte, nicht zu einem erhöhten neuronalen Zellverlust; Allerdings führten Behandlungsschemata mit Isofluran über 5 Stunden oder länger zu einem erhöhten neuronalen Zellverlust. Daten von mit Isofluran behandelten Nagetieren und mit Ketamin behandelten Primaten legen nahe, dass der Verlust von Neuronen- und Oligodendrozytenzellen mit anhaltenden kognitiven Defiziten beim Lernen und Gedächtnis verbunden ist. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt, und Gesundheitsdienstleister sollten die Vorteile einer geeigneten Anästhesie bei schwangeren Frauen, Neugeborenen und Kleinkindern, die Eingriffe benötigen, mit den potenziellen Risiken abwägen, die aus den nichtklinischen Daten hervorgehen (siehe).
WARNHINWEISE – Pädiatrische Neurotoxizität, VORSICHTSMASSNAHMEN – Schwangerschaft, TIERTOXIKOLOGIE UND/ODER PHARMAKOLOGIE).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Down-Syndrom

Sehen
WARNHINWEISE – Bradykardie beim Down-Syndrom.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Erfahrung in klinischen Studien

Unerwünschte Ereignisse wurden aus kontrollierten klinischen Studien abgeleitet, die in den Vereinigten Staaten, Kanada und Europa durchgeführt wurden. Die Referenzmedikamente waren Isofluran, Enfluran und Propofol bei Erwachsenen und Halothan bei pädiatrischen Patienten. Die Studien wurden mit verschiedenen Prämedikationen, anderen Anästhetika und chirurgischen Eingriffen unterschiedlicher Länge durchgeführt. Die meisten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren mild und vorübergehend und könnten auf chirurgische Eingriffe, Patientenmerkmale (einschließlich Krankheit) und/oder verabreichte Medikamente zurückzuführen sein.

Von den 5.182 Patienten, die an den klinischen Studien teilnahmen, waren 2.906 Sevofluran ausgesetzt, darunter 118 Erwachsene und 507 pädiatrische Patienten, die sich einer Maskeninduktion unterzogen. Jeder Patient wurde für jede Art von unerwünschtem Ereignis einmal gezählt. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten in klinischen Studien berichtet wurden und bei denen ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit Sevofluran vermutet wird, werden in den folgenden Auflistungen für jedes Körpersystem in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt. In vorregistrierten klinischen Studien wurde über einen Fall von maligner Hyperthermie berichtet.

Unerwünschte Ereignisse während der Einleitungsphase (vom Einsetzen der Anästhesie über die Maskeneinleitung bis zum chirurgischen Schnitt) Inzidenz > 1 %

Erwachsene Patienten (N = 118)

Herz-Kreislauf

Bradykardie 5 %, Hypotonie 4 %, Tachykardie 2 %

Nervöses System

Bewegung 7 %

Atmungssystem

Laryngospasmus 8 %, Atemwegsobstruktion 8 %, Atemanhalten 5 %, verstärkter Husten 5 %

Pädiatrische Patienten (N = 507)

Herz-Kreislauf

Tachykardie 6 %, Hypotonie 4 %

Nervöses System

Bewegung 15 %

Atmungssystem

Atemanhalten 5 %, verstärkter Husten 5 %, Laryngospasmus 3 %, Apnoe 2 %

Verdauungssystem

Erhöhter Speichelfluss um 2 %

Unerwünschte Ereignisse während der Erhaltungs- und Notfallphase, Inzidenz >1 % (N = 2906)

Körper als Ganzes

Fieber 1 %, Zittern 6 %, Unterkühlung 1 %, Bewegung 1 %, Kopfschmerzen 1 %

Herz-Kreislauf

Hypotonie 11 %, Hypertonie 2 %, Bradykardie 5 %, Tachykardie 2 %

Nervöses System

Schläfrigkeit 9 %, Unruhe 9 %, Schwindel 4 %, vermehrter Speichelfluss 4 %

Verdauungssystem

Übelkeit 25 %, Erbrechen 18 %

Atmungssystem

Husten stieg um 11 %, Atemanhalten um 2 %, Laryngospasmus um 2 %

Unerwünschte Ereignisse, alle Patienten in klinischen Studien (N = 2906), alle Anästhesieperioden, Inzidenz < 1 % (gemeldet bei 3 oder mehr Patienten)

Körper als Ganzes

Asthenie, Schmerz

Herz-Kreislauf

Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen, vollständiger AV-Block, Bigeminie, Blutung, invertierte T-Welle, Vorhofflimmern, Vorhofarrhythmie, AV-Block zweiten Grades, Synkope, ST-Depression

Nervöses System

Weinen, Nervosität, Verwirrung, Hypertonie, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit

Atmungssystem

Erhöhter Auswurf, Apnoe, Hypoxie, Keuchen, Bronchospasmus, Hyperventilation, Pharyngitis, Schluckauf, Hypoventilation, Dyspnoe, Stridor

Stoffwechsel und Ernährung

Anstieg von LDH, AST, ALT, BUN, alkalischer Phosphatase, Kreatinin, Bilirubinämie, Glykosurie, Fluorose, Albuminurie, Hypophosphatämie, Azidose, Hyperglykämie

Hemisches und Lymphsystem

Leukozytose, Thrombozytopenie

Haut und besondere Sinne

Amblyopie, Pruritus, Geschmacksstörungen, Hautausschlag, Konjunktivitis

Urogenital

Beeinträchtigtes Wasserlassen, Urinanomalie, Harnverhalt, Oligurie

Sehen
WARNHINWEISEInformationen zur malignen Hyperthermie.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Sevofluran nach der Zulassung festgestellt. Aufgrund des spontanen Charakters dieser Berichte können die tatsächliche Inzidenz und der Zusammenhang von Sevofluran mit diesen Ereignissen nicht mit Sicherheit festgestellt werden.

Zentrales Nervensystem

• Krampfanfälle – Berichte aus der Zeit nach der Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Sevofluran mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht wurde. Die Mehrzahl der Fälle betraf Kinder und junge Erwachsene, von denen die meisten keine Anfälle in der Krankengeschichte hatten. Mehrere Fälle berichteten über keine Begleitmedikation und mindestens ein Fall wurde durch EEG bestätigt. Obwohl es sich bei vielen Fällen um einzelne Anfälle handelte, die spontan oder nach der Behandlung verschwanden, wurden auch Fälle von Mehrfachanfällen gemeldet. Anfälle traten während oder kurz nach der Sevofluran-Induktion, beim Auftauchen und während der postoperativen Erholung bis zu einem Tag nach der Anästhesie auf.

• Delirium

Herz

• Herzstillstand

• QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Torsade de Pointe

• Bradykardie bei Patienten mit Down-Syndrom

Leber

• Fälle von leichter, mittelschwerer und schwerer postoperativer Leberfunktionsstörung oder Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht wurden berichtet. Für keinen der gemeldeten Hepatitis-Fälle wurden histologische Beweise vorgelegt. In den meisten dieser Fälle hatten die Patienten eine Lebererkrankung oder wurden mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie eine Leberfunktionsstörung verursachen. Die meisten der gemeldeten Ereignisse waren vorübergehender Natur und lösten sich spontan auf (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN).

• Lebernekrose

• Leberversagen

Andere

• Maligne Hyperthermie (siehe
KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE)

• Allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Bronchospasmus und anaphylaktische Reaktionen (siehe
KONTRAINDIKATIONEN)

• Berichte über Überempfindlichkeit (einschließlich Kontaktdermatitis, Hautausschlag, Atemnot, pfeifende Atmung, Brustbeschwerden, Gesichtsschwellung oder anaphylaktische Reaktion) liegen vor, insbesondere im Zusammenhang mit einer langfristigen beruflichen Exposition gegenüber inhalativen Anästhetika, einschließlich Sevofluran (siehe).
SICHERHEIT UND HANDHABUNG – Vorsicht am Arbeitsplatz).

Laborbefunde

• Wie bei der Verwendung anderer Anästhetika kann es zu vorübergehenden Erhöhungen des Glukosespiegels, der Leberfunktionswerte und der Anzahl weißer Blutkörperchen kommen.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung oder einer scheinbaren Überdosierung sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden: Die Verabreichung von Sevofluran abbrechen, die Atemwege frei halten, eine unterstützte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion aufrechterhalten.

Dosierung und Verabreichung von Sojourn-Inhalationsmitteln

Die Konzentration von Sevofluran, das aus einem Verdampfer abgegeben wird, sollte bekannt sein. Dies kann durch die Verwendung eines speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfers erreicht werden. Die Verabreichung einer Vollnarkose muss individuell auf die Reaktion des Patienten abgestimmt werden.

Ersatz von ausgetrocknetem CO2 Absorptionsmittel

Wenn ein Arzt den Verdacht hat, dass der CO
2 Wenn das Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, sollte es ersetzt werden. Die exotherme Reaktion, die mit Sevofluran und CO auftritt
2 Absorptionsmittel wird erhöht, wenn das CO
2 Das Absorptionsmittel trocknet aus, beispielsweise nach einem längeren Zeitraum, in dem trockenes Gas durch das CO strömt
2 Saugfähige Kanister (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN).

Medikamente vor der Narkose

Für Sevofluran ist keine spezifische Prämedikation angezeigt oder kontraindiziert. Die Entscheidung über eine Prämedikation und die Wahl der Prämedikation liegt im Ermessen des Anästhesisten.

Induktion

Sevofluran hat einen nicht stechenden Geruch und verursacht keine Reizung der Atemwege; Es eignet sich zur Maskeneinleitung in der Pädiatrie und bei Erwachsenen.

Wartung

Chirurgische Anästhesieniveaus können normalerweise mit Konzentrationen von 0,5 bis 3 % Sevofluran mit oder ohne gleichzeitiger Anwendung von Lachgas erreicht werden. Sevofluran kann mit jeder Art von Anästhesiekreislauf verabreicht werden.

Tabelle 9. MAC-Werte für Erwachsene und pädiatrische Patienten nach Alter

Alter des Patienten (Jahre)	Sevofluran in Sauerstoff	Sevofluran in 65 % N2O/35 % O2
0 – 1 Monate #	3,3 %
1 – < 6 Monate	3,0 %
6 Monate – < 3 Jahre	2,8 %	2,0 %@
3 – 12	2,5 %
25	2,6 %	1,4 %
40	2,1 %	1,1 %
60	1,7 %	0,9 %
80	1,4 %	0,7 %
# Neugeborene sind im vollen Schwangerschaftsalter. MAC bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt. @ Bei 1 bis < 3 Jahre alten pädiatrischen Patienten 60 % N 2O/40 % O 2 wurde benutzt.

Wie wird Sojourn Inhalant geliefert?

Aufenthalt
® (Sevofluran, USP), flüchtige Flüssigkeit zur Inhalation, ist in bernsteinfarbenen Flaschen mit 250 ml Sevofluran, USP, NDC-Nr. 66794-012-25 und 100 ml Sevofluran, USP, NDC-Nr. 66794-012-10 verpackt.

SICHERHEIT UND HANDHABUNG

Berufliche Vorsicht

Für Sevofluran gibt es keinen spezifischen Arbeitsplatzgrenzwert. Allerdings hat das National Institute for Occupational Safety and Health einen zeitlich gewichteten durchschnittlichen 8-Stunden-Grenzwert von 2 ppm für halogenierte Anästhesiemittel im Allgemeinen empfohlen (0,5 ppm bei gleichzeitiger Exposition gegenüber N).
2O) (vgl
NEBENWIRKUNGEN).

Lagerung

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [See USP Controlled Room Temperature].

TIERPHARMAKOLOGIE UND/ODER TOXIKOLOGIE

Veröffentlichte Studien an Tieren zeigen, dass die Verwendung von Anästhetika während der Phase des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem weit verbreiteten Zellverlust von Neuronen und Oligodendrozyten im sich entwickelnden Gehirn sowie zu Veränderungen der synaptischen Morphologie und Neurogenese führt. Basierend auf artenübergreifenden Vergleichen geht man davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Trimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, sich beim Menschen jedoch bis zum Alter von etwa drei Jahren erstrecken kann.

Bei Primaten führte die dreistündige Einwirkung einer Anästhesie, die zu einer leichten chirurgischen Anästhesie führte, nicht zu einem erhöhten Verlust neuronaler Zellen; Allerdings erhöhten Behandlungsschemata von 5 Stunden oder länger den Verlust neuronaler Zellen. Daten bei Nagetieren und Primaten legen nahe, dass der Verlust neuronaler und Oligodendrozytenzellen mit subtilen, aber anhaltenden kognitiven Defiziten beim Lernen und Gedächtnis verbunden ist. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt, und Gesundheitsdienstleister sollten die Vorteile einer geeigneten Anästhesie bei schwangeren Frauen, Neugeborenen und Kleinkindern, die Eingriffe benötigen, gegen die potenziellen Risiken abwägen, die aus den nichtklinischen Daten hervorgehen (siehe).
WARNHINWEISE – Pädiatrische Neurotoxizität, VORSICHTSMASSNAHMEN – Schwangerschaft, VORSICHTSMASSNAHMEN – Anwendung bei Kindern).

Hergestellt von:

Piramal Critical Care, Inc.

3950 Schelden Circle

Bethlehem, PA 18017, USA

(888) 822-8431

Letzte Überarbeitung: Mai 2023

©2023 Piramal Critical Care, Inc.

Flaschenetikett – 100 ml

Flaschenetikett – 250 ml

AUFENTHALT Sevofluran-Flüssigkeit

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:66794-012 Verwaltungsweg ATEMWEGE (INHALATION)

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke SEVOFLURAN (UNII: 38LVP0K73A) (SEVOFLURANE – UNII:38LVP0K73A) SEVOFLURAN 1 ml in 1 ml

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:66794-012-25 250 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 13.04.2010 2 NDC:66794-012-10 100 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 13.04.2010

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA077867 13.04.2010

Etikettierer – Piramal Critical Care Inc (805600439)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Piramal Critical Care Inc		805600439	Analyse (66794-012), API-Herstellung (66794-012), Etikett (66794-012), Herstellung (66794-012), Packung (66794-012)

Zurück zum Lexikon