Tazemetostat Hydrobromid (Monographie)

Tazemetostat Hydrobromid (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Tazemetostat-Hydrobromid

Weichteilsarkom

Behandlung von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Epithelsarkom bei Patienten, die nicht für eine vollständige Resektion in Frage kommen; Von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung von Weichteilsarkomen ausgewiesen.

Beschleunigte Genehmigung basierend auf der Gesamtantwortrate und der Antwortdauer; Eine weitere Zulassung kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom

Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom mit EZH2-Mutation bei Patienten, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben; Wird auch bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom angewendet, die unabhängig vom EZH2-Mutationsstatus nicht für andere Behandlungsoptionen in Frage kommen.

Von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung dieser Krebserkrankung ausgewiesen.

Beschleunigte Genehmigung basierend auf der Gesamtantwortrate und der Antwortdauer; Eine weitere Zulassung kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden.

Dosierung und Verabreichung von Tazemetostathydrobromid

Allgemein

Screening vor der Behandlung

• Vorhandensein einer EZH2-Mutation im Codon Y646, A682 oder A692 in Tumorproben von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom, die zuvor ≥2 systemische Therapien erhalten haben.

• Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter.

Patientenüberwachung

• Überwachen Sie langfristig die Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen.

Verwaltung

Mündliche Verabreichung

Zweimal täglich unabhängig von den Mahlzeiten oral verabreichen.

Tabletten im Ganzen schlucken; Nicht schneiden, kauen oder zerdrücken.

Dosierung

Erhältlich als Tazemetostat-Hydrobromid; Dosierung ausgedrückt in Tazemetostat.

Pädiatrische Patienten

Epitheloides Sarkom

Oral

Jugendliche ≥ 16 Jahre: 800 mg zweimal täglich.

Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von Tazemetostat an. (Siehe Interaktionen.)

Dosierungsänderung wegen Toxizität

Oral

Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Empfehlungen zur Dosisanpassung wegen Toxizität bei Erwachsenen gelten auch für Jugendliche (siehe Tabelle 2). Wenn bei Jugendlichen eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosierung von Tazemetostat wie in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion für Tazemetostat-Toxizität1

Dosisreduktionsstufe	Dosisreduktion nach Erholung von der Toxizität (Anfangsdosis = 800 mg zweimal täglich)
Erste	Wiederaufnahme mit 600 mg zweimal täglich
Zweite	Wiederaufnahme mit 400 mg zweimal täglich
Dritte	Medikament dauerhaft absetzen

Wenn eine Nebenwirkung auftritt, ändern Sie die Behandlung entsprechend (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für Tazemetostat-Toxizität1

Nebenwirkungen und Schweregrad	Auftreten von Toxizität	Dosierungsänderung
Neutropenie
ANC <1000/mm3	Erste	Therapie zurückhalten; Wenn sich die ANC auf den Ausgangswert oder ≥ 1000/mm3 verbessert, setzen Sie die Therapie mit der gleichen Dosierung fort
	Zweiter oder Dritter	Therapie zurückhalten; Wenn sich die ANC auf den Ausgangswert oder ≥ 1000/mm3 verbessert, setzen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung fort
	Vierte	Therapie dauerhaft abbrechen
Thrombozytopenie
Thrombozytenzahl <50.000/mm3	Erster oder Zweiter	Therapie zurückhalten; Wenn sich die Thrombozytenzahl auf den Ausgangswert oder ≥ 75.000/mm3 verbessert, setzen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung fort
	Dritte	Therapie dauerhaft abbrechen
Anämie
Hämoglobinkonzentration <8 g/dl	Beliebig	Therapie zurückhalten; Wenn sich die Anämie auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert verbessert, setzen Sie die Therapie mit der gleichen oder einer reduzierten Dosierung fort
Andere Toxizität
3. Klasse	Erster oder Zweiter	Therapie zurückhalten; Wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert verbessert, nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung wieder auf
	Dritte	Therapie dauerhaft abbrechen
Klasse 4	Erste	Therapie zurückhalten; Wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert verbessert, nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung wieder auf
	Zweite	Therapie dauerhaft abbrechen

Erwachsene

Epitheloides Sarkom

Oral

800 mg zweimal täglich.

Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von Tazemetostat an.

Follikuläres Lymphom

Oral

800 mg zweimal täglich.

Setzen Sie die Therapie fort, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosierung von Tazemetostat an.

Dosierungsänderung wegen Toxizität

Oral

Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion und/oder ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosierung von Tazemetostat wie in Tabelle 1 beschrieben.

Verschreibungsgrenzen

Pädiatrische Patienten

Epitheloides Sarkom

Oral

Dosierung <400 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Erwachsene

Epitheloides Sarkom

Oral

Dosierung <400 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Follikuläres Lymphom

Oral

Dosierung <400 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration übersteigt den ULN, aber nicht mehr als das 1,5-fache des ULN, oder AST-Konzentration übersteigt den ULN): Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration > 1,5-fache ULN): Derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörung, einschließlich Nierenerkrankung im Endstadium: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Geriatrische Patienten

Derzeit liegen keine konkreten Dosierungsempfehlungen vor.

Vorsichtsmaßnahmen für Tazemetostathydrobromid

Kontraindikationen

• Herstellerangaben: keine bekannt.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Entwicklung sekundärer Malignome

Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen (z. B. myelodysplastisches Syndrom). [MDS]akute myeloische Leukämie [AML]Akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie [B-ALL]T-Zell-lymphoblastisches Lymphom [T-LBL]) wurden nach Beginn der Tazemetostat-Therapie gemeldet.

Überwachen Sie Patienten langfristig auf die Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen.

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

Kann den Fötus schädigen. Teratogenität (d. h. Skelettanomalien) wurde bei Tieren nachgewiesen.

Vermeiden Sie während der Therapie eine Schwangerschaft. Führen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Tazemetostat-Therapie einen Schwangerschaftstest durch. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme des Arzneimittels und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame nichthormonelle Verhütungsmethoden anwenden. (Siehe Wechselwirkungen.) Männer, die Partner solcher Frauen sind, sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kann den Fötus schädigen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tazemetostat in die Muttermilch übergeht oder sich auf gestillte Säuglinge oder die Milchproduktion auswirkt. Unterbrechen Sie das Stillen während der Therapie und 1 Woche nach der letzten Dosis.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren sind nicht erwiesen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Tazemetostat bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Epithelsarkom bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren wurden in klinischen Studien zur Untersuchung von Tazemetostat bei Erwachsenen und drei jugendlichen Patienten im Alter von 16 Jahren nachgewiesen.

Bei unreifen Ratten wurden T-LBL, Gewichtszunahme, ausgedehnte Hoden und erhöhte Trabekelknochen beobachtet.

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten ≥ 65 Jahren vor, um festzustellen, ob Wirksamkeit und Sicherheit mit denen bei jüngeren Erwachsenen vergleichbar sind.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung veränderte sich die Pharmakokinetik nicht (Gesamtbilirubinkonzentration über dem ULN, aber nicht >1,5-fach über dem ULN, oder AST-Konzentration über dem ULN).

Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration >1,5-fache ULN) auf die Pharmakokinetik nicht nachgewiesen.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, nicht verändert.

Häufige Nebenwirkungen

Epithelioid-Sarkom (≥20 %): Schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit, Erbrechen, Verstopfung, Anämie, Lymphozytopenie.

Follikuläres Lymphom (≥20 %): Müdigkeit, Infektion der oberen Atemwege, Schmerzen des Bewegungsapparates, Übelkeit, Bauchschmerzen, Lymphozytopenie, Hyperglykämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert.

Hemmt die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C9 oder 2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.

Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), aber kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), organischer Kationentransporter (OCT) 2, organischer Anionentransporter (OAT) 3, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporter 1, organisches Anionen transportierendes Polypeptid (OATP) 1B1 und OATP1B3.

Hemmt MATE1 und MATE2K, aber nicht P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 oder die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) in klinisch relevanten Konzentrationen.

Medikamente und Lebensmittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren: Möglicherweise erhöhte systemische Exposition gegenüber Tazemetostat und erhöhte Toxizität von Tazemetostat. Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die tägliche Tazemetostat-Dosis um 50 %, wie in Tabelle 3 beschrieben. Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor abgesetzt wird, setzen Sie die Tazemetostat-Dosis (nach 3 Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) auf die verwendete Dosierung zurück vor Beginn der moderaten CYP3A-Inhibitortherapie.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung mit einem mäßigen CYP3A-Inhibitor1

Aktuelle Dosierung	Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung mit einem mäßigen CYP3A-Inhibitor
800 mg zweimal täglich	400 mg zweimal täglich
600 mg zweimal täglich	600 mg täglich in 2 Einzeldosen (z. B. 400 mg morgens und 200 mg abends)
400 mg zweimal täglich	200 mg zweimal täglich

Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren: Möglicherweise verringerte systemische Exposition gegenüber und verringerte Wirksamkeit von Tazemetostat. Gleichzeitige Anwendung vermeiden.

Durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisierte Arzneimittel

Substrate von CYP3A: Möglicherweise verringerte systemische Exposition gegenüber und verringerte Wirksamkeit des CYP3A-Substrats.

Spezifische Medikamente und Lebensmittel

Drogen oder Lebensmittel	Interaktion	Kommentare
Fluconazol	Erhöhte maximale Plasmakonzentration und AUC von Tazemetostat (2,3- bzw. 3,1-fach)	Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung; Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, reduzieren Sie die Tagesdosis von Tazemetostat um 50 %, wie in Tabelle 3 beschrieben Wenn Fluconazol abgesetzt wird, ist die Tazemetostat-Dosis (nach 3 Eliminationshalbwertszeiten von Fluconazol) auf die vorherige Dosierung zurückzusetzen
Grapefruit oder Grapefruitsaft	Mögliche erhöhte systemische Exposition gegenüber Tazemetostat und erhöhtes Toxizitätsrisiko	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Hormonelle Verhütungsmittel	Möglicherweise verringerte systemische Exposition gegenüber hormonellen Verhütungsmitteln und verminderte Wirksamkeit	Der Hersteller gibt an, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anwenden sollten
Midazolam	Reduzierte die maximale Plasmakonzentration und AUC von Midazolam um 21 bzw. 40 %
Omeprazol	Erhöhte Tazemetostat-AUC und maximale Plasmakonzentration im Steady State um 26 bzw. 25 %; Es ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch relevant sind
Repaglinid	Erhöhte Repaglinid-Spitzenplasmakonzentration und AUC um 51 bzw. 80 %
Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Möglicherweise verringerte systemische Exposition gegenüber Tazemetostat und verringerte Wirksamkeit	Gleichzeitige Anwendung vermeiden

Pharmakokinetik von Tazemetostathydrobromid

Absorption

Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit etwa 33 %.

Die systemische Exposition steigt in einem Dosierungsbereich von 200–1600 mg zweimal täglich ungefähr dosisproportional an.

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 1–2 Stunden erreicht.

Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis beträgt 0,58.

Essen

Die systemische Exposition wird durch die Einnahme zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800–1000 Kalorien) nicht beeinflusst.

Besondere Populationen

Leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration über dem ULN, aber nicht mehr als das 1,5-fache des ULN, oder AST-Konzentration über dem ULN): Keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tazemetostat.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubinkonzentration > 1,5-fache ULN): Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung, einschließlich Nierenerkrankung im Endstadium: Keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tazemetostat.

Alter (16–91 Jahre), Geschlecht, Körpergewicht (37–173 kg) oder Rasse: Keine wesentliche Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Verteilung

Ausmaß

Es ist nicht bekannt, ob Tazemetostat in die Muttermilch übergeht.

Plasmaproteinbindung

88 %.

Beseitigung

Stoffwechsel

Hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, um die wichtigsten inaktiven Metaboliten (M5 und M3) zu bilden; M5 wird durch CYP3A weiter metabolisiert.

Eliminierungsroute

Der größte Teil (94 %) einer oral verabreichten Dosis wird innerhalb von 12 Tagen wieder hergestellt.

Wird hauptsächlich über den Kot (79 %) und in geringerem Maße über den Urin (15 %) ausgeschieden.

Halbwertszeit

3,1 Stunden.

Stabilität

Lagerung

Oral

Tablets

≤30°C.

Aktionen

• Starker und selektiver Inhibitor von EZH2, einschließlich EZH2 mit Y646X-, A682G- oder A692V-aktivierenden Mutationen.

• EZH2 ist die katalytische Untereinheit des Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), eines Komplexes, der für die Förderung der Transkriptionsstummschaltung von Zielgenen verantwortlich ist.

• In vitro und in vivo führte der Verlust oder die Funktionsstörung des Chromatin Remodeling Complex Switch/Saccharose Nonfermentable (SWI/SNF) zu einer abweichenden EZH2-Aktivität und einer onkogenen Abhängigkeit von der enzymatischen Aktivität von EZH2.

• In vivo nachgewiesene Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen von B-Zell-Lymphom mit oder ohne EZH2-aktivierende Mutationen; stärkere Hemmwirkung auf Lymphomzelllinien, die die mutierte EZH2 beherbergen.

• Hemmt EZH1 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die etwa 36-mal höher ist als die halbmaximale Hemmkonzentration für EZH2.

Beratung für Patienten

• Weisen Sie Patienten darauf hin, die Patienteninformationen des Herstellers (Medikamentenleitfaden) zu lesen.

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie die verschriebene Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen sollten, wenn sie eine Dosis Tazemetostat vergessen oder erbrochen haben. Eine zusätzliche Dosis sollte nicht verabreicht werden, um die vergessene oder erbrochene Dosis zu ersetzen.

• Risiko sekundärer Malignome. Informieren Sie den Arzt, wenn Müdigkeit, leichte Blutergüsse, Fieber, Knochenschmerzen oder Blässe auftreten.

• Gefahr einer Schädigung des Fötus. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, dass sie während der Einnahme von Tazemetostat und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame nichthormonelle Verhütungsmethoden anwenden sollten. Weisen Sie Männer, die Partner solcher Frauen sind, darauf hin, dass sie während der Einnahme des Arzneimittels und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden sollten. Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Informieren Sie die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus bei Anwendung während der Schwangerschaft.

• Empfehlen Sie Frauen, während der Einnahme von Tazemetostat und eine Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente sowie Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Johanniskraut). [Hypericum perforatum]) sowie eventuelle Begleiterkrankungen.

• Informieren Sie die Patienten über weitere wichtige Vorsichtsinformationen.

Weitere Informationen

Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung. Weitere Informationen zum Umgang mit antineoplastischen Wirkstoffen finden Sie in den ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Arzneimitteln unter

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Tazemetostat Hydrobromid

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Tabletten, filmbeschichtet	200 mg (Tazemetostat)	Tazverik	Epizym

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 10. März 2024. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Seite mit enthaltenen Referenzen neu laden

Zurück zum Lexikon