Aloxi-Kapseln

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von ALOXI-KAPSELN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ALOXI-KAPSELN an.

ALOXI (Palonosetron HCl) Kapseln zur oralen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2003

Indikationen und Verwendung für Aloxi-Kapseln

ALOXI ist ein Serotonin-3 (5-HT).3)-Rezeptorantagonist, der bei Erwachsenen zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Zyklen einer mäßig emetogenen Chemotherapie gegen Krebs indiziert ist. (1)

Dosierung und Verabreichung von Aloxi-Kapseln

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 0,5 mg und wird etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie oral verabreicht. (2)
ALOXI-Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. (2)

Darreichungsformen und Stärken

Kapseln: 0,5 mg Palonosetron (3)

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Palonosetron. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock: berichtet bei Patienten, die mit intravenösem Palonosetron-HCl behandelt wurden, mit oder ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT3 Rezeptorantagonisten. Wenn Symptome auftreten, brechen Sie ALOXI ab und leiten Sie eine geeignete medizinische Behandlung ein. (5.1)
Serotonin-Syndrom: berichtet mit 5-HT3 Rezeptorantagonisten allein, insbesondere aber bei gleichzeitiger Anwendung serotonerger Arzneimittel. (5.2,7.1)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 %) sind: Kopfschmerzen, Verstopfung und Müdigkeit. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an HELSINN unter 1-844-357-4668 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Serotonerge Medikamente: Überwachung auf Serotonin-Syndrom; Wenn Symptome auftreten, brechen Sie ALOXI ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung. (7.1)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 4/2020

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Aloxi-Kapseln

ALOXI-Kapseln sind bei Erwachsenen zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Zyklen einer mäßig emetogenen Krebs-Chemotherapie indiziert.

2. Dosierung und Anwendung von Aloxi-Kapseln

Die empfohlene Dosierung von ALOXI-Kapseln bei Erwachsenen beträgt 0,5 mg und wird etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie oral verabreicht.
ALOXI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].

3. Darreichungsformen und Stärken

Kapseln: 0,5 mg Palonosetron, geliefert in einer hellbeigen, undurchsichtigen Weichgelatinekapsel

4. Kontraindikationen

ALOXI ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Palonosetron kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.1)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, wurden bei der Verabreichung von intravenösem Palonosetron-HCl berichtet [see Adverse Reactions (6.2)]. Diese Reaktionen traten bei Patienten mit oder ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen andere 5-HT auf3 Rezeptorantagonisten. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, brechen Sie ALOXI ab und leiten Sie eine geeignete medizinische Behandlung ein. Bei Patienten, bei denen zuvor Symptome einer Überempfindlichkeit aufgetreten sind, darf die Behandlung mit ALOXI nicht erneut durchgeführt werden [see Contraindications (4)].

5.2 Serotonin-Syndrom

Bei 5-HT wurde über die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms berichtet3 Rezeptorantagonisten. Die meisten Berichte standen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung serotonerger Arzneimittel (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidasehemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle verliefen tödlich. Serotonin-Syndrom tritt bei Überdosierung eines anderen 5-HT auf3 Es wurde auch über die alleinige Gabe eines Rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte über ein Serotonin-Syndrom stehen im Zusammenhang mit 5-HT3 Der Einsatz von Rezeptorantagonisten erfolgte in einer Postanästhesiestation oder einem Infusionszentrum.

Zu den mit dem Serotonin-Syndrom verbundenen Symptomen kann die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen gehören: Veränderungen des Geisteszustands (z. B. Unruhe, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Schwitzen, Hitzegefühl, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z. B. Zittern, Steifheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Anfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von ALOXI und anderen serotonergen Arzneimitteln. Wenn Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie ALOXI ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung. Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert werden, insbesondere wenn ALOXI gleichzeitig mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wird [see Drug Interactions (7.1)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Schwerwiegende oder anderweitig klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, über die in anderen Abschnitten der Kennzeichnung berichtet wird:

Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.1)]
Serotonin-Syndrom [see Warnings and Precautions (5.2)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer mäßig emetogenen Chemotherapie erhielten 161 erwachsene Patienten eine orale Einzeldosis von 0,5 mg ALOXI. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 % der Patienten in zwei klinischen Studien berichtet wurden, waren Kopfschmerzen (4 %) und Verstopfung (1 %). In anderen klinischen Studien wurde bei 1 % der Patienten ebenfalls über Müdigkeit berichtet.

Weniger häufige Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 % gemeldet wurden, waren:

Blut- und Lymphsystem: Anämie.
Herz-Kreislauf: Bluthochdruck, vorübergehende Arrhythmie, AV-Block ersten Grades, AV-Block zweiten Grades, QTc-Verlängerung.
Hören und Labyrinth: Reisekrankheit.
Auge: Augenschwellung.
Magen-Darm-System: Gastritis, Übelkeit, Erbrechen.
Allgemein: Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber.
Infektionen: Sinusitis.
Leber: Vorübergehender, asymptomatischer Anstieg des Bilirubins.
Ernährung: Magersucht.
Bewegungsapparat: Gelenksteifheit, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
Nervensystem: Haltungsschwindel, Geschmacksstörung.
Psychiatrie: Schlaflosigkeit.
Atmungssystem: Dyspnoe, Epistaxis.
Haut: generalisierter Pruritus, Erythem, Alopezie.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Palonosetron-HCl nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, Schwellung/Ödem, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock bei intravenöser Verabreichung von Palonosetron-HCl [see Warnings and Precautions (5.1)]

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Serotonerge Arzneimittel

Nach der gleichzeitigen Anwendung von 5-HT wurde ein Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Symptomen) beschrieben3 Rezeptorantagonisten und andere serotonerge Arzneimittel, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Überwachen Sie das Auftreten eines Serotonin-Syndroms. Wenn Symptome auftreten, brechen Sie ALOXI ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung [see Warnings and Precautions (5.2)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Palonosetron-HCl bei schwangeren Frauen vor, die Aufschluss über ein drogenbedingtes Risiko geben könnten. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei der Verabreichung von oralem Palonosetron-HCl während der Organogenese in Dosen bis zum 921-fachen bzw. 1.841-fachen der empfohlenen oralen Dosis beim Menschen bei Ratten bzw. Kaninchen beobachtet (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei trächtigen Ratten, denen oral Palonosetron-HCl in Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (das 921-fache der empfohlenen oralen Dosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, und bei trächtigen Kaninchen, denen oral Palonosetron-HCl verabreicht wurde, keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (das 1.841-fache der empfohlenen oralen Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) während der Organogenese.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Palonosetron in der Muttermilch, zu den Auswirkungen von Palonosetron auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen von Palonosetron auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an ALOXI und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Palonosetron oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der erwachsenen Krebspatienten, die orales Palonosetron-HCl erhielten, waren 181 65 Jahre und älter. Die Anzahl der geriatrischen Patienten, die die empfohlene Dosis von 0,5 mg ALOXI-Kapseln erhielten, reichte nicht aus, um Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit oder Sicherheit zu ziehen.

10. Überdosierung

Es ist kein Gegenmittel gegen Palonosetron bekannt. Eine Überdosierung sollte durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Dialysestudien wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens ist die Dialyse jedoch wahrscheinlich keine wirksame Behandlung für eine Palonosetron-Überdosierung. Eine einzelne orale Dosis Palonosetron-HCl von 500 mg/kg bei Ratten und 100 mg/kg bei Hunden (7.673- bzw. 5.115-fache der empfohlenen oralen Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) war tödlich. Zu den wichtigsten Anzeichen einer Vergiftung gehörten Krämpfe, Atembeschwerden und Speichelfluss.

11. Beschreibung der Aloxi-Kapseln

ALOXI (Palonosetron HCl) Kapseln enthalten Palonosetron als Palonosetron HCl, ein Antiemetikum und Mittel gegen Übelkeit. Es handelt sich um einen Serotonin-Subtyp 3 (5-HT).3) Rezeptorantagonist mit einer starken Bindungsaffinität für diesen Rezeptor. Chemisch gesehen ist Palonosetronhydrochlorid: (3aS)-2-[(S)-1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-Benz[de]Isochinolinhydrochlorid. Die empirische Formel lautet C19H24N2O.HCl, mit einem Molekulargewicht von 332,87. Palonosetronhydrochlorid liegt als einzelnes Isomer vor und hat die folgende Strukturformel:

Palonosetronhydrochlorid ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver. Es ist in Wasser frei löslich, in Propylenglykol löslich und in Ethanol und 2-Propanol schwer löslich.

Jede hellbeige, undurchsichtige Weichgelatine-ALOXI-Kapsel enthält 0,5 mg Palonosetron (entspricht 0,56 mg Palonosetron-HCl). Inaktive Inhaltsstoffe sind: Mono- und Diglyceride von Capryl-/Caprinsäure, Glycerin, Polyglyceryloleat, Wasser und Butylhydroxyanisol.

12. Aloxi-Kapseln – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Palonosetron ist ein 5-HT3 Rezeptorantagonist mit einer starken Bindungsaffinität für diesen Rezeptor und geringer oder keiner Affinität für andere Rezeptoren.

Eine Krebs-Chemotherapie kann mit einem hohen Auftreten von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere wenn bestimmte Wirkstoffe wie Cisplatin verwendet werden. 5- HT3 Rezeptoren befinden sich an den Nervenendigungen des Vagus in der Peripherie und zentral in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema. Es wird angenommen, dass Chemotherapeutika Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, indem sie Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms freisetzen und dass das freigesetzte Serotonin dann 5-HT aktiviert3 Rezeptoren auf vagalen Afferenzen, die den Brechreflex auslösen.

12.2 Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

In nichtklinischen Studien besitzt Palonosetron die Fähigkeit, Ionenkanäle zu blockieren, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind, und die Dauer des Aktionspotentials zu verlängern.

Bei einer Dosis des 4,5-fachen der empfohlenen Dosis verlängern ALOXI-Kapseln das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Klinische Studien ergaben, dass orales Palonosetron-HCl vergleichbare Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-Parameter hatte wie intravenöses Palonosetron-HCl.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Palonosetron gut resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit 97 % erreicht. Nach oralen Einzeldosen mit gepufferter Lösung sind die mittleren maximalen Palonosetron-Konzentrationen (Cmax) und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).0-∞) waren bei gesunden Probanden im Dosisbereich von 3 bis 80 µg/kg dosisproportional.

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter nach einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg ALOXI werden in Studien an gesunden Probanden und Krebspatienten verglichen (Tabelle 1). Die AUC war bei Krebspatienten um 30 % höher als bei gesunden Probanden.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter1 von Palonosetron nach einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg ALOXI bei gesunden Probanden und Krebspatienten

Parameter	Gesunde Probanden (n=36)	Krebspatienten (n=12)
Parameter	Mittelwert (± Standardabweichung)
CMAxt (ng/ml)	0,81 ± 0,17	0,93 ± 0,34
Tmax (Std)	5,1 ± 1,7	5,1 ± 5,9
AUC∞ (ng·h/ml)	38,2 ± 11,7	49,7 ±12,2
t1/2 (Stunden)	37 ± 12	48 ± 19

1 ein studienübergreifender Vergleich

Wirkung von Lebensmitteln

Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf den Cmax und AUC von oralem Palonosetron [see Dosage and Administration (2)].

Verteilung

Palonosetron hat ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Ungefähr 62 % von Palonosetron sind an Plasmaproteine gebunden.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 0,75 mg [14C]- Palonosetron an sechs gesunde Probanden, 85 % bis 93 % der gesamten Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden und 5 % bis 8 % wurden im Kot ausgeschieden. Die im Urin ausgeschiedene Menge an unverändertem Palonosetron entsprach etwa 40 % der verabreichten Dosis. Bei gesunden Probanden, denen 0,5 mg ALOXI-Kapseln verabreicht wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten betrug t½ 48 ± 19 Stunden.

Nach einer Einzeldosis von etwa 0,75 mg intravenösem Palonosetron betrug die Gesamtkörper-Clearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± Standardabweichung) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Stoffwechsel

Palonosetron wird auf mehreren Wegen eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten verstoffwechselt werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxy-Palonosetron. Diese Metaboliten enthalten jeweils weniger als 1 % des 5-HT3 Rezeptorantagonistenaktivität von Palonosetron. In vitro Metabolismusstudien haben gezeigt, dass CYP2D6 und in geringerem Maße CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinischen pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich jedoch nicht signifikant zwischen langsamen und umfangreichen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten.

Ausscheidung

Palonosetron wird teilweise renal aus dem Körper ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

In einem studienübergreifenden Vergleich war die systemische Exposition von Palonosetron (AUC) nach einer oralen Einzeldosis von 0,75 mg ALOXI-Kapseln (das 1,5-fache der empfohlenen Dosis) ähnlich, die mittlere Cmax war jedoch ähnlichmax war bei gesunden älteren Probanden ab 65 Jahren um 15 % niedriger als bei Probanden unter 65 Jahren. Diese Verringerung der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Männliche und weibliche Patienten

Bei weiblichen Probanden (n=18) war die mittlere AUC um 35 % höher und die mittlere Cmax um 35 % höhermax war 26 % höher als bei männlichen Probanden (n=18). Dieser Anstieg der Exposition bei weiblichen Probanden wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung hat keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Die systemische Gesamtexposition gegenüber Palonosetron stieg nach intravenöser Gabe von Palonosetron-HCl bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 28 % an. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Leberfunktionsstörung hat im Vergleich zu gesunden Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtkörperclearance von Palonosetron.

Rassen- oder ethnische Gruppen

Die Pharmakokinetik von Palonosetron wurde bei 32 gesunden japanischen männlichen Probanden charakterisiert, denen eine orale Palonosetron-HCl-Lösung in einem Dosisbereich von 3 bis 90 µg/kg verabreicht wurde. Laut einem studienübergreifenden Vergleich war die scheinbare Gesamtkörperclearance bei japanischen Männern um 26 % höher als bei weißen Männern. Dieser Anstieg wird jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro Studien zeigten, dass Palonosetron kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 ist (CYP2C19 wurde nicht untersucht) und auch nicht die Aktivität von CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4/5 induziert. Daher scheint das Potenzial für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Palonosetron gering zu sein.

Metoclopramid

Eine Studie an gesunden Probanden mit einer intravenösen Einzeldosis von 0,75 mg Palonosetron-HCl und oralem Metoclopramid im Steady-State (10 mg viermal täglich) zeigte keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung.

Chemotherapeutika, Kortikosteroide, Analgetika, Medikamente gegen funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen, Antiemetika/Mittel gegen Übelkeit

In kontrollierten klinischen Studien wurden ALOXI-Kapseln sicher zusammen mit Chemotherapeutika, systemischen Kortikosteroiden, Analgetika und Medikamenten gegen Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen, säurebedingter Störungen und Antiemetika/Mittel gegen Übelkeit, verabreicht.

Antazida

Gleichzeitige Verabreichung eines Antazidums (Maalox® Flüssigkeit 30 ml) hatte keinen Einfluss auf die orale Absorption oder Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 0,75 mg Palonosetron-HCl bei gesunden Probanden.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen wurden die Tiere mit oralen Dosen Palonosetron-HCl in einer Menge von 10, 30 und 60 mg/kg/Tag behandelt. Die Behandlung mit Palonosetron war nicht tumorerzeugend. Die höchste getestete Dosis führte zu einer systemischen Palonosetron-Exposition (Plasma-AUC), die etwa dem 90- bis 173-fachen der menschlichen Exposition (AUC = 49,7 ng·h/ml) bei der empfohlenen oralen Dosis von 0,5 mg entsprach. In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit oralen Dosen von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag bzw. 15, 45 und 90 mg/kg/Tag behandelt. Die höchsten Dosen führten zu einer systemischen Palonosetron-Exposition (Plasma-AUC), die dem 82- bzw. 185-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach. Die Behandlung mit Palonosetron führte zu einer erhöhten Inzidenz von gutartigen Nebennieren-Phäochromozytomen und kombinierten gutartigen und bösartigen Phäochromozytomen, einer erhöhten Inzidenz von Pankreas-Inselzelladenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen sowie Hypophysenadenomen bei männlichen Ratten. Bei weiblichen Ratten führte es zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen und erhöhte die Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen.

Palonosetron war im Ames-Test, dem Vorwärtsmutationstest an Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO/HGPRT), nicht genotoxisch Ex-vivo Hepatozyten-Test zur außerplanmäßigen DNA-Synthese (UDS) oder der Maus-Mikronukleus-Test. Im Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) wurde jedoch ein positiver klastogener Effekt festgestellt.

Es wurde festgestellt, dass Palonosetron HCl in oralen Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (etwa das 921-fache der empfohlenen oralen Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

14. Klinische Studien

Bei Studie 1 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde aktive Kontrollstudie mit 635 Patienten, die eine mäßig emetogene Krebs-Chemotherapie erhalten sollten. Eine orale Einzeldosis von 0,25 mg, 0,5 mg oder 0,75 mg ALOXI-Kapseln, die eine Stunde vor der Chemotherapie verabreicht wurde, wurde mit einer intravenösen Einzeldosis von 0,25 mg Palonosetron HCl 30 Minuten vor der Chemotherapie verglichen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer zugewiesenen Behandlung randomisiert entweder Dexamethason oder Placebo. Die Mehrheit der Patienten in der Studie waren Frauen (73 %), Weiße (69 %) und keine vorherige Chemotherapie (59 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vollständige Ansprechen (keine emetischen Episoden und keine Notfallmedikation), bewertet in der akuten Phase (0 bis 24 Stunden). Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das vollständige Ansprechen, das in der verzögerten Phase (24 bis 120 Stunden) bewertet wurde. Weitere sekundäre Endpunkte waren ein vollständiges Ansprechen für die akute und verzögerte Phase (0–120 Stunden) und „keine Übelkeit“ für die akute und verzögerte Phase.

Die Wirksamkeit basierte auf dem Nachweis der Nichtunterlegenheit der oralen Palonosetron-Dosen im Vergleich zum zugelassenen intravenösen Produkt. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des zweiseitigen 98,3 %-Konfidenzintervalls für den Unterschied in den vollständigen Ansprechraten der oralen Palonosetron-Dosis minus dem zugelassenen intravenösen Produkt größer als -15 % war. Die Nichtunterlegenheitsspanne betrug 15 %.

Wirksamkeitsergebnisse

Wie in Tabelle 2 gezeigt, zeigten ALOXI-Kapseln mit 0,5 mg im Zeitintervall von 0 bis 24 Stunden eine Nichtunterlegenheit gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat. Für den Zeitraum von 24 bis 120 Stunden wurde jedoch keine Nichtunterlegenheit nachgewiesen. Die zusätzlichen zwei oralen Palonosetron-Dosierungen zeigten ähnliche Ergebnisse.

Tabelle 2: Anteil der Patienten, die nach der Chemotherapie ein vollständiges Ansprechen erreichten

Zeitraum

ALOXI-Kapseln

0,5 mg (N=160)

Intravenöses Palonosetron HCl

0,25 mg (N=162)

Unterschied

[Two-sided 98.3%

Confidence Interval]*:

Orale ALOXI-Kapseln ohne intravenösen Komparator

Akute Phase

(0 bis 24 Stunden)

76,3 %

70,4 %

5,9 %

[-6.5%, 18.2%]

Verzögerte Phase

(24 bis 120 Stunden)

62,5 %

65,4 %

-2,9 %

[-16.3%, 10.5%]

* Zur Anpassung an die Vielzahl der Behandlungsgruppen wurde eine Untergrenze eines zweiseitigen 98,3-%-Konfidenzintervalls zum Vergleich mit -15 %, dem negativen Wert der Nicht-Minderwertigkeitsspanne, verwendet.

Wie in den obigen Daten angegeben, zeigte die Analyse des wichtigsten sekundären Endpunkts, dass eine Einzeldosis von 0,5 mg ALOXI-Kapseln zahlenmäßig einer Einzeldosis von 0,25 mg intravenösem Palonosetron-HCl ähnelte, jedoch keine statistische Nichtunterlegenheit nachgewiesen wurde. Für ALOXI-Kapseln 0,5 mg im Vergleich zu intravenösem Palonosetron-HCl 0,25 mg betrug der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen in der akuten plus verzögerten Phase (0 bis 120 Stunden) 58,8 % bzw. 59,3 %. Auch der Anteil der Patienten ohne Übelkeit in der akuten Phase (0 bis 24 Stunden) und der verzögerten Phase (24 bis 120 Stunden) war bei oraler und intravenöser Gabe zahlenmäßig ähnlich.

Bei Studie 2 handelte es sich um eine multizentrische, offene Studie mit Wiederholungszyklen, die durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von 0,75 mg ALOXI-Kapseln bei Krebspatienten zu bewerten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten. Eine ALOXI-Kapsel wurde 217 Krebspatienten in 654 Chemotherapie-Zyklen eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie verabreicht. Ungefähr 74 % der Patienten erhielten außerdem 30 Minuten vor der Chemotherapie eine Einzeldosis orales oder intravenöses Dexamethason. Die vollständige Reaktion wurde für die Wiederholungszyklusanwendung nicht offiziell bewertet. Im Allgemeinen war die antiemetische Wirkung im Intervall von 0 bis 24 Stunden jedoch in den aufeinanderfolgenden Zyklen ähnlich.

16. Wie werden Aloxi-Kapseln geliefert?

ALOXI (Palonosetron HCl)-Kapseln werden als 0,5 mg Palonosetron in hellbeigen undurchsichtigen Weichgelatinekapseln geliefert, fünf Kapseln pro Flasche, jede Flasche verpackt in einem kleinen Karton (NDC #69639-104-05).

Lagerung

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15 °C bis 30 °C (59 °F bis 86 °F) erlaubt. [see USP Controlled Room Temperature].
Vor Licht schützen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen).

Weisen Sie Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei Patienten mit intravenöser Verabreichung von Palonosetron-HCl über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, berichtet wurde. Weisen Sie Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei der Verabreichung von ALOXI-Kapseln Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten [see Warnings and Precautions (5.1)].

Serotonin-Syndrom

Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von ALOXI-Kapseln und einem anderen serotonergen Wirkstoff wie Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des Geisteszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome [see Warnings and Precautions (5.2)].

Gemeinsam hergestellt von Catalent Pharma Solutions, Somerset NJ und Philadelphia PA, USA, und Helsinn Birex Pharmaceuticals, Dublin, Irland

Hergestellt für Helsinn Healthcare SA, Schweiz

Vertrieb durch Helsinn Therapeutics Inc., Iselin, NJ 08830

ALOXI® ist eine eingetragene Marke von Helsinn Healthcare SA, Lugano, Schweiz

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

ALOXI®(Ah-lock-sehen)

(Palonosetron HCl)

Kapseln zur oralen Anwendung

Lesen Sie diese Patienteninformation, bevor Sie mit der Einnahme von ALOXI beginnen und jedes Mal, wenn Sie Ihr Rezept für ALOXI auffüllen. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Wast ist ALOXI?

ALOXI ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das als „Antiemetikum“ bezeichnet wird.

ALOXI ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das bei Erwachsenen angewendet wird, um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die bei bestimmten Krebsmedikamenten (Chemotherapie) auftreten.

Es ist nicht bekannt, ob ALOXI bei Personen unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.

Wer sollte ALOXI nicht einnehmen?

Nehmen Sie ALOXI nicht ein, wenn Sie allergisch gegen Palonosetron oder einen der Inhaltsstoffe von ALOXI sind. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von ALOXI finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich ALOXI einnehme?

Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von ALOXI über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

wenn Sie eine allergische Reaktion auf ein anderes Arzneimittel gegen Übelkeit oder Erbrechen hatten
schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob ALOXI Ihrem ungeborenen Kind schadet.
stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob ALOXI in die Muttermilch übergeht oder ob es Auswirkungen auf Ihr Baby oder Ihre Muttermilch hat. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie ALOXI einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze.

ALOXI und bestimmte andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.

Wie soll ich ALOXI einnehmen?

Nehmen Sie ALOXI genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.
Nehmen Sie eine ALOXI-Kapsel etwa eine Stunde vor der Einnahme Ihres Krebsmedikaments (Chemotherapie) ein.
ALOXI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn Sie zu viel ALOXI eingenommen haben, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von ALOXI? ALOXI kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

Schwerwiegende allergische Reaktionen,wie zum Beispiel Anaphylaxie. Holen Sie sich sofort medizinische Nothilfe, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken.
- Nesselsucht
- geschwollenes Gesicht
- Atembeschwerden
- Brustschmerzen
Serotonin-Syndrom. Ein möglicherweise lebensbedrohliches Problem namens Serotonin-Syndrom kann bei Arzneimitteln namens 5-HT3-Rezeptorantagonisten, einschließlich ALOXI, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und Migränekopfschmerzen, sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs). , Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) und bestimmte andere Arzneimittel. Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome eines Serotonin-Syndroms auftritt:
- Unruhe, Sehen von Dingen, die nicht da sind (Halluzinationen), Verwirrung oder Koma
- schneller Herzschlag oder ungewöhnliche und häufige Veränderungen Ihres Blutdrucks
- Schwindel, Schwitzen, Hitzewallungen oder Fieber
- Zittern, steife Muskeln, Muskelzuckungen, überaktive Reflexe oder Koordinationsverlust
- Anfälle
- Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen Zu den Personen, die ALOXI-Kapseln einnehmen, gehören: Kopfschmerzen und Verstopfung.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von ALOXI. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von ALOXI.

Manchmal werden Arzneimittel auch für Erkrankungen verschrieben, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind. Verwenden Sie ALOXI nicht oder bei einer Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie ALOXI nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu ALOXI bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Für weitere Informationen rufen Sie 1-844-357-4668 an oder gehen Sie zu www.ALOXI.com.

Wie soll ich ALOXI aufbewahren?

Lagern Sie ALOXI bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C.
Halten Sie ALOXI von Licht fern.

Bewahren Sie ALOXI außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Welche Inhaltsstoffe enthält ALOXI?

Wirkstoff: Palonosetronhydrochlorid

Inaktive Zutaten: Monoglyceride und Diglyceride von Capryl-/Caprinsäure, Glycerin, Polyglyceryloleat, Wasser und Butylhydroxyanisol