Amlodipin und Olmesartanmedoxomil
Verschreibungsinformationen für Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von AMLODIPIN- UND OLMESARTAN-MEDOXOMIL-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für AMLODIPIN- UND OLMESARTAN-MEDOXOMIL-TABLETTEN an.
AMLODIPINE- und OLMESARTAN-MEDOXOMIL-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2007
WARNUNG: Fötale Toxizität
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Amlodipin und Olmesartanmedoxomil so schnell wie möglich ab (5.1, 8.1).
- Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen (5.1, 8.1).
Indikationen und Anwendung für Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
- Amlodipin und Olmesartanmedoxomil ist eine Kombination aus Amlodipinbesylat, einem Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, und Olmesartanmedoxomil, einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, die zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert ist. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte (1).
- Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten können auch als Ersttherapie bei Patienten eingesetzt werden, die wahrscheinlich mehrere blutdrucksenkende Mittel benötigen, um ihre Blutdruckziele zu erreichen (1).
Dosierung und Verabreichung von Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
- Empfohlene Anfangsdosis: 5 mg/20 mg einmal täglich (2).
- Bei Bedarf in zweiwöchigen Abständen bis zu einem Maximum von 10 mg/40 mg einmal täglich titrieren (2).
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: (Amlodipin/Olmesartanmedoxomil-Gehalt) 5 mg/20 mg, 10 mg/20 mg, 5 mg/40 mg und 10 mg/40 mg (3).
Kontraindikationen
- Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil-Tabletten angewendet werden (4).
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel ist zu Beginn der Behandlung mit einer Hypotonie zu rechnen. Beginnen Sie die Behandlung unter strenger Aufsicht (5.2).
- Bei Beginn oder Erhöhung der Dosierung kann es zu verstärkter Angina pectoris oder Myokardinfarkt kommen (5.3).
- Beeinträchtigte Nierenfunktion: Es kann zu Veränderungen der Nierenfunktion kommen (5.4).
- Es wurde über eine Sprue-ähnliche Enteropathie berichtet. Erwägen Sie das Absetzen von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil in Fällen, in denen keine andere Ätiologie festgestellt wird (5.6).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung (Inzidenz ≥ 3 %) sind Ödeme (6,1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Aurobindo Pharma USA, Inc. unter 1-866-850-2876 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Amlodipin (7.1):
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Amlodipin dürfen 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden.
- Erhöhte Exposition gegenüber Ciclosporin und Tacrolimus.
- Erhöhte Amlodipin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren.
Olmesartanmedoxomil (7.2):
- Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDS) können zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung und einem Verlust der blutdrucksenkenden Wirkung führen.
- Doppelte Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems: Erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörung, Hypotonie und Hyperkaliämie.
- Colesevelamhydrochlorid: Erwägen Sie die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor der Dosis von Colesevelamhydrochlorid.
- Lithium: Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und der Lithiumtoxizität.
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Stillen wird nicht empfohlen (8.2).
- Geriatrie: Nicht empfohlen für die Ersttherapie bei Patienten ≥ 75 Jahren (8,5).
- Leberfunktionsstörung: Nicht für die Ersttherapie empfohlen (8.6).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 11/2022
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: Fötale Toxizität
- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Amlodipin und Olmesartanmedoxomil so schnell wie möglich ab (5.1, 8.1).
- Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System (RAS) wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen (5.1, 8.1).
1. Indikationen und Anwendung für Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer (CV) Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung durch Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten belegen.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten können auch als Ersttherapie bei Patienten eingesetzt werden, die wahrscheinlich mehrere blutdrucksenkende Mittel benötigen, um ihre Blutdruckziele zu erreichen.
Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hypertonie haben ein relativ hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (wie Schlaganfälle, Herzinfarkte und Herzversagen), Nierenversagen und Sehstörungen, daher ist eine sofortige Behandlung klinisch relevant. Die Entscheidung, eine Kombination als Ersttherapie zu verwenden, sollte individuell getroffen werden und von Überlegungen wie dem Ausgangsblutdruck, dem angestrebten Ziel und der zunehmenden Wahrscheinlichkeit, das Ziel mit einer Kombination im Vergleich zur Monotherapie zu erreichen, geprägt sein. Die individuellen Blutdruckziele können je nach Risiko des Patienten variieren.
Daten aus einer 8-wöchigen, placebokontrollierten faktoriellen Parallelgruppenstudie [see Clinical Studies (14.1)] Geben Sie Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit an, mit Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten im Vergleich zur Amlodipin- oder Olmesartanmedoxomil-Monotherapie ein Blutdruckziel zu erreichen. Die folgenden Zahlen stellen Schätzungen der Wahrscheinlichkeit dar, die angestrebten systolischen oder diastolischen Blutdruckziele mit Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten 10 mg/40 mg im Vergleich zu einer Amlodipin- oder Olmesartanmedoxomil-Monotherapie zu erreichen, basierend auf dem systolischen oder diastolischen Ausgangsblutdruck. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe wurde durch logistische Regressionsmodellierung aus allen verfügbaren Daten dieser Behandlungsgruppe geschätzt. Das rechte Ende jeder Kurve ist aufgrund der geringen Anzahl von Probanden mit hohem Ausgangsblutdruck weniger zuverlässig.
Die obigen Zahlen stellen eine Annäherung an die Wahrscheinlichkeit dar, ein angestrebtes Blutdruckziel (z. B. Woche 8 SBP <140 mmHg oder <130 mmHg oder DBP <90 mmHg oder <80 mmHg) für die in der Studie bewerteten Hochdosis-Behandlungsgruppen zu erreichen Studie. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil-Tabletten 5 mg/20 mg, die Kombinationsbehandlungsgruppe mit der niedrigsten Dosis, erhöhen die Wahrscheinlichkeit, den Blutdruckzielwert zu erreichen, im Vergleich zu den Monotherapien mit der höchsten Dosis, Amlodipin 10 mg und Olmesartanmedoxomil 40 mg. Beispielsweise besteht bei einem Patienten mit einem Ausgangsblutdruck von 160/100 mmHg eine Wahrscheinlichkeit von etwa 48 %, dass er unter Monotherapie ein Ziel von <140 mmHg (systolisch) erreicht, und eine Wahrscheinlichkeit von 51 %, dass er ein Ziel von <90 mmHg (diastolisch) erreicht mit Olmesartanmedoxomil 40 mg und etwa 46 % Wahrscheinlichkeit, ein Ziel von <140 mmHg (systolisch) zu erreichen, und eine 60 %ige Wahrscheinlichkeit, ein Ziel von <90 mmHg (diastolisch) bei Monotherapie mit Amlodipin 10 mg zu erreichen. Die Wahrscheinlichkeit, dieselben Ziele zu erreichen, steigt auf 63 % (systolisch) und 71 % (diastolisch) bei Amlodipin und Olmesartanmedoxomil-Tabletten 5 mg/20 mg und auf 68 % (systolisch) und 85 % (diastolisch) bei Amlodipin und Olmesartanmedoxomil Tabletten 10 mg/40 mg.
2. Dosierung und Verabreichung von Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
Die übliche Anfangsdosis von Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten beträgt 5 mg/20 mg einmal täglich. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Therapie auf eine maximale Dosis von einmal täglich einer 10-mg-/40-mg-Tablette erhöht werden, je nach Bedarf zur Kontrolle des Blutdrucks [see Clinical Studies (14.1)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP sind für die orale Verabreichung in den folgenden Stärkekombinationen formuliert:
Amlodipin- und Olmesartan-Medoxomil-Tabletten USP, 5 mg/20 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „27“ auf der anderen Seite.
Amlodipin- und Olmesartan-Medoxomil-Tabletten USP, 5 mg/40 mg sind cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „28“ auf der anderen Seite.
Amlodipin- und Olmesartan-Medoxomil-Tabletten USP, 10 mg/20 mg sind pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „29“ auf der anderen Seite.
Amlodipin- und Olmesartan-Medoxomil-Tabletten USP, 10 mg/40 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „30“ auf der anderen Seite.
4. Kontraindikationen
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil-Tabletten angewendet werden [see Drug Interactions (7.2)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Fetale Toxizität
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Amlodipin und Olmesartanmedoxomil so schnell wie möglich ab [see Use in Specific Populations (8.1)].
5.2 Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel
Olmesartanmedoxomil. Bei Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-System, wie z. B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel (z. B. solche, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden), kann nach Beginn der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil mit einer symptomatischen Hypotonie gerechnet werden. Beginnen Sie die Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil unter strenger ärztlicher Aufsicht. Wenn eine Hypotonie auftritt, bringen Sie den Patienten in Rückenlage und verabreichen Sie ihm bei Bedarf eine intravenöse Infusion normaler Kochsalzlösung. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung dar, die in der Regel problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
Amlodipin. Insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose ist eine symptomatische Hypotonie möglich. Aufgrund des allmählichen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie unwahrscheinlich.
5.3 Erhöhte Angina pectoris oder Myokardinfarkt
Bei Patienten, insbesondere solchen mit schwerer obstruktiver koronarer Herzkrankheit, kann es zu Beginn der Kalziumkanalblocker-Therapie oder zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung zu einer erhöhten Häufigkeit, Dauer oder Schwere von Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt kommen. Der Mechanismus dieses Effekts ist nicht geklärt.
5.4 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei empfindlichen Personen, die mit Olmesartanmedoxomil behandelt werden, kann es aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu Veränderungen der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie oder fortschreitender Azotämie in Verbindung gebracht und (selten) ) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Ähnliche Wirkungen können aufgrund der Olmesartanmedoxomil-Komponente bei Patienten auftreten, die mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil behandelt werden [see Drug Interactions (7) and Clinical Pharmacology (12.3)].
In Studien mit ACE-Hemmern bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose wurde über einen Anstieg des Serumkreatinins oder des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) berichtet. Es gab keine Langzeitanwendung von Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose, ähnliche Wirkungen wären jedoch bei Olmesartanmedoxomil und Amlodipin sowie bei Olmesartanmedoxomil zu erwarten.
5.5 Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Amlodipin-Clearance verringert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird empfohlen, mit der Gabe von Amlodipin zu beginnen oder 2,5 mg Amlodipin hinzuzufügen. Die niedrigste Dosis von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil beträgt 5/20 mg; Daher wird die anfängliche Therapie mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen [see Use in Specific Populations (8.6)].
Da Amlodipin weitgehend in der Leber metabolisiert wird und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion 56 Stunden. Titrieren Sie die Dosis langsam, wenn Sie sie an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verabreichen.
5.6 Sprue-ähnliche Enteropathie
Bei Patienten, die Olmesartan Monate bis Jahre nach Behandlungsbeginn einnahmen, wurde über schweren, chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine Zottenatrophie. Wenn bei einem Patienten diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan auftreten, schließen Sie andere Ursachen aus. Erwägen Sie das Absetzen von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil in Fällen, in denen keine andere Ursache festgestellt wird.
5.7 Elektrolytungleichgewichte
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil enthält Olmesartan, einen Wirkstoff, der das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmt. Medikamente, die das RAS hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Überwachen Sie regelmäßig die Serumelektrolyte.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei mehr als 1.600 Patienten wider, darunter mehr als 1.000, die mindestens 6 Monate lang exponiert waren, und mehr als 700, die 1 Jahr lang exponiert waren. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil wurden in einer placebokontrollierten faktoriellen Studie untersucht [see Clinical Trials (14.1)]. Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und bestand zu etwa 55 % aus Männern. 71 Prozent waren Kaukasier und 25 Prozent waren Schwarze. Die Patienten erhielten einmal täglich Dosen im Bereich von 5/20 mg bis 10/40 mg oral.
Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen unter der Therapie mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil war ähnlich wie bei entsprechenden Dosen der einzelnen Komponenten von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil sowie unter Placebo. Die berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild und führten selten zum Abbruch der Behandlung (2,6 % für Amlodipin und Olmesartanmedoxomil und 6,8 % für Placebo).
Ödem
Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin, nicht jedoch von Olmesartanmedoxomil.
Die von Placebo abgezogene Inzidenz von Ödemen während der 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Behandlungsperiode war unter Amlodipin 10 mg-Monotherapie am höchsten. Die Inzidenz wurde signifikant reduziert, wenn 20 mg oder 40 mg Olmesartanmedoxomil zur 10-mg-Amlodipin-Dosis hinzugefügt wurden.
| *12,3 % = tatsächliche Placebo-Inzidenz | ||||||||||||||||||||
| Olmesartan Medoxomil |
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| Placebo |
20 mg |
40 mg |
||||||||||||||||||
| Amlodipin |
Placebo |
－* | -2,4 % | 6,2 % | ||||||||||||||||
| 5 mg |
0,7 % | 5,7 % | 6,2 % | |||||||||||||||||
| 10 mg |
24,5 % | 13,3 % | 11,2 % | |||||||||||||||||
Über alle Behandlungsgruppen hinweg war die Häufigkeit von Ödemen bei Frauen im Allgemeinen höher als bei Männern, wie in früheren Studien mit Amlodipin beobachtet wurde.
Bei Patienten, die mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil behandelt wurden, kam es zu einer stärkeren Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit als bei Patienten, die eine der beiden Komponenten erhielten.
Nebenwirkungen, die während der Doppelblindphase seltener auftraten, traten auch bei den mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil behandelten Patienten in etwa gleicher oder höherer Häufigkeit auf wie bei Patienten, die Placebo erhielten. Dazu gehörten Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz, Herzklopfen, häufiger Harndrang und Nykturie.
Das Nebenwirkungsprofil der 44-wöchigen offenen Kombinationstherapie mit Amlodipin plus Olmesartanmedoxomil ähnelte dem, das während der 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase beobachtet wurde.
Ersttherapie
Bei der Analyse der oben beschriebenen Daten speziell für die Ersttherapie wurde beobachtet, dass höhere Dosen von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil etwas mehr Hypotonie und orthostatische Symptome verursachten, jedoch nicht bei der empfohlenen Anfangsdosis von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil 5/20 mg. Es wurde kein Anstieg der Inzidenz von Synkopen oder Beinahe-Synkopen beobachtet. Die Häufigkeit von Abbrüchen aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen in der Doppelblindphase ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
| 1 Bluthochdruck wird als Behandlungsversagen und nicht als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis gewertet. N=160 bis 163 Probanden pro Behandlungsgruppe. |
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| Olmesartan Medoxomil |
|||||||||||||||||||||||||
| Placebo |
10 mg |
20 mg |
40 mg |
||||||||||||||||||||||
| Amlodipin |
Placebo |
4,9 % | 4,3 % | 5,6 % | 3,1 % | ||||||||||||||||||||
| 5 mg |
3,7 % | 0,0 % | 1,2 % | 3,7 % | |||||||||||||||||||||
| 10 mg |
5,5 % | 6,8 % | 2,5 % | 5,6 % | |||||||||||||||||||||
Amlodipin.
Die Sicherheit von Amlodipin wurde in klinischen Studien in den USA und im Ausland bei mehr als 11.000 Patienten untersucht. Die meisten Nebenwirkungen, die während der Therapie mit Amlodipin berichtet wurden, waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. In kontrollierten klinischen Studien, in denen Amlodipin (N = 1730) in Dosen bis zu 10 mg direkt mit Placebo (N = 1250) verglichen wurde, war ein Absetzen von Amlodipin aufgrund von Nebenwirkungen nur bei etwa 1,5 % der mit Amlodipin behandelten Patienten und etwa 1 % der Patienten erforderlich mit Placebo behandelte Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Ödeme. Die Inzidenz (%) dosisabhängiger Nebenwirkungen war wie folgt:
| Unerwünschtes Ereignis | Placebo N=520 |
2,5 mg N=275 |
5 mg N=296 |
10 mg N=268 |
| Ödem | 0,6 | 1.8 | 3,0 | 10.8 |
| Schwindel | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
| Spülung | 0,0 | 0,7 | 1.4 | 2.6 |
| Herzklopfen | 0,6 | 0,7 | 1.4 | 4.5 |
Mehrere Nebenwirkungen, die offenbar arzneimittel- und dosisabhängig waren, traten im Zusammenhang mit der Behandlung mit Amlodipin bei Frauen häufiger auf als bei Männern, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
| Unerwünschtes Ereignis | Placebo | Amlodipin | ||
| Männlich=% (N=914) |
Weiblich=% (N=336) | Männlich=% (N=1218) |
Weiblich=% (N=512) |
|
| Ödem | 1.4 | 5.1 | 5.6 | 14.6 |
| Spülung | 0,3 | 0,9 | 1.5 | 4.5 |
| Herzklopfen | 0,9 | 0,9 | 1.4 | 3.3 |
| Schläfrigkeit | 0,8 | 0,3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartanmedoxomil.
Olmesartanmedoxomil wurde in kontrollierten Studien bei mehr als 3825 Patienten/Probanden auf Sicherheit untersucht, darunter mehr als 3275 Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt wurden. Diese Erfahrung umfasste etwa 900 Patienten, die mindestens sechs Monate lang behandelt wurden, und mehr als 525, die mindestens ein Jahr lang behandelt wurden. Die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil wurde gut vertragen und es kam zu einer ähnlichen Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wie unter Placebo. Die Ereignisse waren im Allgemeinen mild, vorübergehend und hatten keinen Zusammenhang mit der Olmesartanmedoxomil-Dosis.
Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war nicht dosisabhängig. Die Analyse von Geschlecht, Alter und Rassengruppen zeigte keine Unterschiede zwischen mit Olmesartanmedoxomil und Placebo behandelten Patienten. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug in allen Studien mit Bluthochdruckpatienten 2,4 % (d. h. 79/3278) der mit Olmesartanmedoxomil behandelten Patienten und 2,7 % (d. h. 32/1179) der Kontrollpatienten. In placebokontrollierten Studien war Schwindel das einzige unerwünschte Ereignis, das bei mehr als 1 % der mit Olmesartanmedoxomil behandelten Patienten auftrat und bei den mit Olmesartanmedoxomil behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo häufiger vorkam (3 % gegenüber 1 %).
6.2 Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung der einzelnen Bestandteile von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Amlodipin. Das folgende Post-Marketing-Ereignis wurde selten berichtet, bei dem ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. Nach der Markteinführung wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Amlodipin über Gelbsucht und Erhöhungen der Leberenzyme (meistens im Zusammenhang mit Cholestase oder Hepatitis) berichtet, die in einigen Fällen so schwerwiegend waren, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich war. Postmarketing-Berichte haben auch einen möglichen Zusammenhang zwischen extrapyramidaler Störung und Amlodipin aufgezeigt.
Olmesartanmedoxomil. Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet:
Körper als Ganzes: Asthenie, Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, periphere Ödeme
Magen-Darm: Erbrechen, Durchfall, sprueartige Enteropathie [see Warnings and Precautions (5.6)]
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse
Urogenitalsystem: akutes Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut
Haut und Gliedmaßen: Alopezie, Pruritus, Urtikaria
Daten aus einer kontrollierten Studie und einer epidemiologischen Studie deuten darauf hin, dass hochdosiertes Olmesartan das kardiovaskuläre (CV) Risiko bei Diabetikern erhöhen kann, die Gesamtdaten sind jedoch nicht schlüssig. Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde ROADMAP-Studie (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Trial, n=4447) untersuchte die Anwendung von Olmesartan, 40 mg täglich, im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, Normoalbuminurie usw mindestens ein zusätzlicher Risikofaktor für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das verzögerte Einsetzen der Mikroalbuminurie, aber Olmesartan hatte keine positive Wirkung auf den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). In der Olmesartan-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (begründeter plötzlicher Herztod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall, Tod durch Revaskularisation) festgestellt (15 Olmesartan vs. 3 Placebo, HR 4,9, 95 %-Konfidenzintervall). [CI]1,4, 17), aber das Risiko eines nichttödlichen Myokardinfarkts war unter Olmesartan geringer (HR 0,64, 95 %-KI 0,35, 1,18).
Die epidemiologische Studie umfasste Patienten ab 65 Jahren mit einer Gesamtexposition von > 300.000 Patientenjahren. In der Untergruppe der Diabetiker, die > 6 Monate lang hochdosiertes Olmesartan (40 mg/Tag) erhielten, schien im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Arzneimittel einnahmen, ein erhöhtes Sterberisiko (HR 2,0, 95 %-KI 1,1, 3,8) zu bestehen Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Im Gegensatz dazu schien die Anwendung von hochdosiertem Olmesartan bei nicht-diabetischen Patienten im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnahmen, mit einem geringeren Sterberisiko verbunden zu sein (HR 0,46, 95 %-KI 0,24, 0,86). Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen, die niedrigere Olmesartan-Dosen erhielten, im Vergleich zu anderen Angiotensinblockern oder denen, die die Therapie < 6 Monate lang erhielten, beobachtet. Insgesamt geben diese Daten Anlass zur Sorge hinsichtlich eines möglicherweise erhöhten kardiovaskulären Risikos im Zusammenhang mit der Anwendung von hochdosiertem Olmesartan bei Diabetikern. Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Glaubwürdigkeit der Feststellung eines erhöhten kardiovaskulären Risikos, insbesondere der Beobachtung in der großen epidemiologischen Studie, dass ein Überlebensvorteil bei Nicht-Diabetikern in einer Größenordnung liegt, die dem negativen Befund bei Diabetikern ähnelt.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Arzneimittelwechselwirkungen mit Amlodipin
Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Amlodipin erhöht die systemische Exposition von Simvastatin. Begrenzen Sie die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg täglich [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Immunsuppressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung kann Amlodipin die systemische Exposition von Ciclosporin oder Tacrolimus erhöhen. Es wird empfohlen, die Talspiegel von Ciclosporin und Tacrolimus im Blut häufig zu überwachen und die Dosis gegebenenfalls anzupassen [see Clinical Pharmacology (12.3)].
CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit CYP3A-Inhibitoren (moderat und stark) führt zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Amlodipin und erfordert möglicherweise eine Dosisreduktion. Achten Sie bei der gleichzeitigen Anwendung von Amlodipin mit CYP3A-Inhibitoren auf Symptome von Hypotonie und Ödemen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
CYP3A-Induktoren: Über die quantitativen Wirkungen von CYP3A-Induktoren auf Amlodipin liegen keine Informationen vor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin und CYP3A-Induktoren sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.
7.2 Arzneimittelwechselwirkungen mit Olmesartanmedoxomil
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer):
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Olmesartanmedoxomil, zu einer Verschlechterung führen eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Olmesartanmedoxomil- und NSAID-Therapie erhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Olmesartanmedoxomil, kann durch NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, abgeschwächt werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS):
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination zweier RAS-Hemmer erhalten, erzielen im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Amlodipin und Olmesartanmedoxomil sowie andere Arzneimittel, die das RAS beeinflussen, einnehmen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil angewendet werden [see Contraindications (4)]. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min).
Verwendung mit Colesevelamhydrochlorid:
Die gleichzeitige Verabreichung des Gallensäure-Sequestriermittels Colesevelamhydrochlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan. Die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verringerte den Arzneimittelwechselwirkungseffekt. Erwägen Sie die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor der Colesevelamhydrochlorid-Dosis [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Lithium:
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Amlodipin und Olmesartanmedoxomil, wurde über einen Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und einer Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel im Serum bei gleichzeitiger Anwendung.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen [see Clinical Considerations]. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen.
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Amlodipin und Olmesartanmedoxomil so schnell wie möglich ab. Erwägen Sie während der Schwangerschaft eine alternative blutdrucksenkende Therapie.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburten und Geburtskomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumshemmung und eines intrauterinen Todes beim Fötus. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen
Olmesartanmedoxomil
Oligohydramnion bei schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester Medikamente einnehmen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann zu Folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie , und Tod.
Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat.
Beobachten Sie Säuglinge mit einer Vorgeschichte genau in utero Exposition gegenüber Olmesartan bei Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von in utero Wenn bei Olmesartan-Exposition Oligurie oder Hypotonie auftritt, ergreifen Sie Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines angemessenen Blutdrucks und einer angemessenen Nierendurchblutung. Um die Hypotonie umzukehren und die Nierenfunktion zu unterstützen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein [see Use in Specific Populations (8.4)].
Daten
Tierdaten
Mit der Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin wurden keine Reproduktionsstudien durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur für Olmesartanmedoxomil und Amlodipin durchgeführt.
Olmesartanmedoxomil
Bei der Verabreichung von Olmesartanmedoxomil an trächtige Ratten in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (240-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet [MRHD] auf einem mg/m2 Basis) oder trächtige Kaninchen bei oralen Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag (die Hälfte der MRHD bei einem mg/m).2 Basis; Höhere Dosen konnten nicht auf Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus untersucht werden, da sie für die Tiere tödlich waren. Bei Ratten wurden bei Dosen ≥ 1,6 mg/kg/Tag eine signifikante Abnahme des Geburtsgewichts und der Gewichtszunahme der Jungtiere sowie Verzögerungen bei Entwicklungsmeilensteinen (verzögerte Ablösung der Ohrmuschel, Durchbruch der unteren Schneidezähne, Auftreten von Bauchhaaren, Senkung der Hoden) beobachtet. Bei Dosen ≥ 8 mg/kg/Tag wurden dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeit einer Erweiterung des Nierenbeckens beobachtet. Die Dosis ohne beobachtete Wirkung für Entwicklungstoxizität bei Ratten beträgt 0,3 mg/kg/Tag, etwa ein Zehntel der MRHD von 40 mg/Tag.
Amlodipin
Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder andere embryonale/fötale Toxizität gefunden, wenn trächtige Ratten und Kaninchen oral mit Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (entsprechend etwa dem 10- bzw. 20-fachen der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg für den Menschen) behandelt wurden Amlodipin auf einer mg/m²2 Basis) während ihrer jeweiligen Phasen der Hauptorganogenese (Berechnungen basieren auf einem Patientengewicht von 60 kg). Bei Ratten, die 14 Tage zuvor Amlodipinmaleat in einer Dosis entsprechend 10 mg Amlodipin/kg/Tag erhielten, war jedoch die Wurfgröße deutlich verringert (um etwa 50 %) und die Zahl der intrauterinen Todesfälle signifikant erhöht (etwa das Fünffache). Paarung und während der gesamten Paarung und Trächtigkeit. Es wurde gezeigt, dass Amlodipinmaleat bei Ratten in dieser Dosis sowohl die Trächtigkeit als auch die Dauer der Wehen verlängert.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen nur begrenzte Informationen über das Vorhandensein von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Amlodipin kommt in der Muttermilch vor. Olmesartan ist in Rattenmilch enthalten [see Data]. Wegen möglicher Nebenwirkungen auf das gestillte Kind weisen Sie eine stillende Frau darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen wird.
Daten
Das Vorhandensein von Olmesartan in der Milch wurde nach einmaliger oraler Verabreichung von 5 mg/kg beobachtet [14C] Olmesartanmedoxomil an säugende Ratten.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden in der doppelblinden klinischen Studie mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil waren 20 % (384/1940) 65 Jahre oder älter und 3 % (62/1940) 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Probanden ab 65 Jahren und jüngeren Probanden beobachtet.
Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert. Bei Patienten ≥ 75 Jahren wird empfohlen, mit Amlodipin zu beginnen oder 2,5 mg Amlodipin hinzuzufügen. Die niedrigste Dosis von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil beträgt 5/20 mg; Daher wird eine Ersttherapie mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei Patienten ≥ 75 Jahren nicht empfohlen.
Amlodipin. Berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40 % bis 60 % führt, und möglicherweise ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich.
Olmesartanmedoxomil. Von der Gesamtzahl der Bluthochdruckpatienten, die in klinischen Studien Olmesartanmedoxomil erhielten, waren mehr als 20 % 65 Jahre und älter, während mehr als 5 % 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
8.6 Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Studien zu Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor, aber sowohl Amlodipin als auch Olmesartanmedoxomil zeigen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung einen moderaten Anstieg der Exposition.
Die empfohlene Anfangsdosis von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 2,5 mg, eine Dosis, die bei Amlodipin und Olmesartanmedoxomil nicht verfügbar ist.
Amlodipin. Amlodipin wird weitgehend in der Leber metabolisiert und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion 56 Stunden [see Warnings and Precautions (5.5)].
Olmesartanmedoxomil. Erhöhung der AUC0-∞ und maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Olmesartan wurden bei mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu denen bei entsprechenden Kontrollpersonen mit einem Anstieg der AUC von etwa 60 % beobachtet.
8.7 Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine Studien zu Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Amlodipin. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.
Olmesartanmedoxomil. Patienten mit Niereninsuffizienz weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte Serumkonzentrationen von Olmesartan auf. Nach wiederholter Gabe verdreifachte sich die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen.
8.8 Schwarze Patienten
Von der Gesamtzahl der Probanden in der doppelblinden klinischen Studie mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil waren 25 % (481/1940) schwarze Patienten. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil erwiesen sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (in der Regel eine Population mit niedrigem Reninspiegel), und das Ausmaß der Blutdrucksenkung bei schwarzen Patienten näherte sich dem Ausmaß an, das bei nicht schwarzen Patienten beobachtet wurde.
10. Überdosierung
Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil beim Menschen vor.
Amlodipin. Einzelne orale Dosen von Amlodipinmaleat, entsprechend 40 mg Amlodipin/kg bzw. 100 mg Amlodipin/kg, führten bei Mäusen bzw. Ratten zum Tod. Einzelne orale Amlodipinmaleatdosen entsprechen 4 oder mehr mg Amlodipin/kg oder mehr bei Hunden (das 11-fache oder mehr der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen pro mg/m²).2 Basis) verursachte eine deutliche periphere Vasodilatation und Hypotonie.
Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer Reflextachykardie führt. Beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer absichtlichen Überdosierung von Amlodipin vor.
Sollte es zu einer massiven Überdosierung kommen, sollte eine aktive Herz- und Atemüberwachung eingeleitet werden. Regelmäßige Blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte es zu einer Hypotonie kommen, sollte eine Herz-Kreislauf-Unterstützung, einschließlich der Hochlagerung der Extremitäten und der umsichtigen Verabreichung von Flüssigkeiten, eingeleitet werden. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen weiterhin nicht anspricht, sollte die Gabe von Vasopressoren (wie Phenylephrin) unter Berücksichtigung des zirkulierenden Volumens und der Urinausscheidung in Betracht gezogen werden. Intravenöses Calciumgluconat kann dazu beitragen, die Auswirkungen einer Calciumeintrittsblockade umzukehren. Da Amlodipin stark an Proteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Vorteil.
Olmesartanmedoxomil. Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung wären Hypotonie und Tachykardie; Bei parasympathischer (vagaler) Stimulation kann es zu einer Bradykardie kommen. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Die Dialysierbarkeit von Olmesartan ist nicht bekannt.
11. Beschreibung von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil
Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP, bereitgestellt als Tablette zur oralen Verabreichung, ist eine Kombination aus dem Kalziumkanalblocker (CCB) Amlodipinbesylat und dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) Olmesartanmedoxomil.
Die Amlodipinbesylat-Komponente von Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP wird chemisch als 3-Ethyl-5-methyl (±)-2- beschrieben.[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Monobenzolsulfonat. Seine Summenformel ist C20H25ClN2Ö5•C6H6Ö3S.
Olmesartanmedoxomil, ein Prodrug, wird während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt zu Olmesartan hydrolysiert.
Die Olmesartanmedoxomil-Komponente von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP wird chemisch als 2,3-Dihydroxy-2-butenyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1- beschrieben.[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]Imidazol-5-carboxylat, cyclisches 2,3-Carbonat. Seine Summenformel ist C29H30N6Ö6.
Die Strukturformel für Amlodipinbesylat lautet:
Die Strukturformel für Olmesartanmedoxomil lautet:
Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP enthalten Amlodipinbesylat USP, ein weißes oder fast weißes Pulver, und Olmesartanmedoxomil USP, ein weißes bis cremefarbenes, kristallines Pulver. Die Molekulargewichte von Amlodipinbesylat und Olmesartanmedoxomil betragen 567,1 bzw. 558,59. Amlodipinbesylat ist in Wasser schwer löslich und in Ethanol kaum löslich. Olmesartanmedoxomil ist in Wasser praktisch unlöslich und in Methanol kaum löslich.
Jede Tablette Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten USP enthält außerdem die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: wasserfreie Lactose, kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Macrogol/Polyethylenglykol 3350, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylalkohol, vorverkleisterte Stärke (Mais), Talk und Titandioxid. Darüber hinaus enthalten die 5 mg/40 mg und 10 mg/20 mg Eisenoxidrot und Eisenoxidgelb.
12. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil ist eine Kombination aus zwei blutdrucksenkenden Arzneimitteln: einem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Kalziumionenantagonist oder Slow-Channel-Blocker), Amlodipinbesylat und einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Olmesartanmedoxomil. Die Amlodipin-Komponente von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil hemmt den transmembranen Einstrom von Calciumionen in die glatte Gefäßmuskulatur und den Herzmuskel, und die Olmesartanmedoxomil-Komponente von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil blockiert die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II.
Amlodipin. Experimentelle Daten legen nahe, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nichthydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur hängen von der Bewegung extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen über spezifische Ionenkanäle ab. Amlodipin hemmt selektiv den Calciumioneneinstrom durch Zellmembranen, mit einer größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Negativ inotrope Effekte sind nachweisbar in vitro Bei intakten Tieren wurden solche Wirkungen jedoch bei therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Die Serumcalciumkonzentration wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Im physiologischen pH-Bereich ist Amlodipin eine ionisierte Verbindung (pKa=8,6) und seine kinetische Wechselwirkung mit dem Calciumkanalrezeptor ist durch eine allmähliche Assoziations- und Dissoziationsrate mit der Rezeptorbindungsstelle gekennzeichnet, was zu einem allmählichen Wirkungseintritt führt.
Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der direkt auf die glatte Gefäßmuskulatur einwirkt und so den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck senkt.
Olmesartanmedoxomil. Angiotensin II entsteht aus Angiotensin I in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysiert wird. Angiotensin II ist der wichtigste blutdrucksenkende Wirkstoff des Renin-Angiotensin-Systems. Zu seinen Wirkungen gehören Gefäßverengung, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Rückresorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an das AT blockiert1 Rezeptor in der glatten Gefäßmuskulatur. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen der Angiotensin-II-Synthese.
Ein AT2 Der Rezeptor kommt auch in vielen Geweben vor, es ist jedoch nicht bekannt, dass dieser Rezeptor mit der kardiovaskulären Homöostase assoziiert ist. Olmesartan hat eine mehr als 12.500-fach höhere Affinität zum AT1 Rezeptor als für den AT2 Rezeptor.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems durch ACE-Hemmer, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, ist ein Mechanismus vieler Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, eine Reaktion, die ebenfalls durch ACE katalysiert wird. Da Olmesartan ACE (Kininase II) nicht hemmt, hat es keinen Einfluss auf die Reaktion auf Bradykinin. Ob dieser Unterschied klinische Relevanz hat, ist noch nicht bekannt.
Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel heben die Wirkung von Olmesartan auf den Blutdruck nicht auf.
12.2 Pharmakodynamik
Amlodipin. Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt Amlodipin eine Gefäßerweiterung, die zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Dosierung nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Katecholaminspiegels im Plasma einher.
Bei chronischer einmal täglicher oraler Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit mindestens 24 Stunden lang erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung unter Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der Erhöhung vor der Behandlung; So zeigten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105 bis 114 mmHg) eine etwa 50 % stärkere Reaktion als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90 bis 104 mmHg). Bei normotensiven Probanden kam es zu keiner klinisch signifikanten Veränderung des Blutdrucks (+1/-2 mmHg). Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Verringerung des renalen Gefäßwiderstands und einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate sowie eines effektiven renalen Plasmaflusses ohne Veränderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.
Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während Belastung (oder Stimulation) bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linken Ventrikel gezeigt enddiastolischer Druck oder Volumen. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin nicht mit einer negativ inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es im therapeutischen Dosisbereich an intakte Tiere und Menschen verabreicht wurde, selbst wenn es Menschen gleichzeitig mit Betablockern verabreicht wurde. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen beobachtet, die erhebliche negative inotrope Wirkungen hatten.
Amlodipin verändert weder die Funktion des Sinusknotens noch die atrioventrikuläre Erregungsleitung bei intakten Tieren oder Menschen. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Olmesartanmedoxomil. Olmesartanmedoxomil-Dosen von 2,5 mg bis 40 mg hemmen die blutdrucksenkende Wirkung einer Angiotensin-I-Infusion. Die Dauer der Hemmwirkung hing von der Dosis ab, wobei Olmesartanmedoxomil-Dosen > 40 mg nach 24 Stunden zu einer Hemmung von > 90 % führten.
Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) steigen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartanmedoxomil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten. Die wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartanmedoxomil hatte nur einen minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keine Auswirkung auf den Serumkaliumspiegel.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil aus Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten entspricht der Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei getrennter Verabreichung. Die Bioverfügbarkeit beider Komponenten liegt deutlich unter 100 %, jedoch wird keine der Komponenten durch die Nahrung beeinflusst. Die effektiven Halbwertszeiten von Amlodipin (45 ± 11 Stunden) und Olmesartan (7 ± 1 Stunden) führen bei einmal täglicher Dosierung zu einer 2- bis 3-fachen Akkumulation von Amlodipin und einer vernachlässigbaren Akkumulation von Olmesartan.
Amlodipin. Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin führt die Resorption zu maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 % bis 90 % geschätzt.
Olmesartanmedoxomil. Olmesartanmedoxomil wird während der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt durch Esterhydrolyse schnell und vollständig zu Olmesartan bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedoxomil beträgt etwa 26 %. Nach oraler Verabreichung beträgt die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedoxomil.
Verteilung
Amlodipin. Ex-vivo Studien haben gezeigt, dass bei Bluthochdruckpatienten etwa 93 % des zirkulierenden Arzneimittels an Plasmaproteine gebunden sind. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen aufeinanderfolgender täglicher Dosierung erreicht.
Olmesartanmedoxomil. Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt etwa 17 l. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99 %) und dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist bei Plasma-Olmesartan-Konzentrationen konstant, die deutlich über dem Bereich liegen, der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird.
Bei Ratten passierte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht oder gar nicht. Olmesartan passierte bei Ratten die Plazentaschranke und wurde auf den Fötus verteilt. Bei Ratten gelangte Olmesartan in geringen Mengen in die Milch.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Amlodipin. Amlodipin wird über den Leberstoffwechsel weitgehend (etwa 90 %) in inaktive Metaboliten umgewandelt. Die Elimination aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Zehn Prozent der Ausgangsverbindung und 60 Prozent der Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden.
Olmesartanmedoxomil. Nach der schnellen und vollständigen Umwandlung von Olmesartanmedoxomil in Olmesartan während der Resorption findet praktisch keine weitere Metabolisierung von Olmesartan statt. Die gesamte Plasma-Clearance von Olmesartan beträgt 1,3 l/h, mit einer renalen Clearance von 0,6 l/h. Ungefähr 35 bis 50 % der absorbierten Dosis werden im Urin wiedergefunden, während der Rest über die Galle mit dem Kot ausgeschieden wird.
Olmesartan scheint zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 13 Stunden ausgeschieden zu werden. Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oralen Einzeldosen von bis zu 320 mg und mehreren oralen Dosen von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und bei einmal täglicher Dosierung kommt es zu keiner Akkumulation im Plasma.
Spezifische Populationen
Geriatrische Patienten
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil bei älteren Menschen ähneln denen der einzelnen Bestandteile.
Amlodipin. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40 % bis 60 % führt. Möglicherweise ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich.
Olmesartanmedoxomil. Die Pharmakokinetik von Olmesartanmedoxomil wurde bei älteren Menschen (≥65 Jahre) untersucht. Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich. Bei älteren Menschen wurde bei wiederholter Gabe eine mäßige Anreicherung von Olmesartan beobachtet; AUCss, τ war bei älteren Patienten um 33 % höher, was einer Verringerung der CL um etwa 30 % entsprichtR.
Pädiatrische Patienten
Amlodipin. 62 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten Amlodipin-Dosen zwischen 1,25 mg und 20 mg. Die gewichtsbereinigte Clearance und das Verteilungsvolumen ähnelten den Werten bei Erwachsenen.
Olmesartanmedoxomil. Die Pharmakokinetik von Olmesartanmedoxomil wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Männliche und weibliche Patienten
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass die Olmesartan-Clearance bei weiblichen Patienten etwa 15 % geringer war als bei männlichen Patienten. Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Amlodipin.
Olmesartanmedoxomil. Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern geringfügige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartanmedoxomil beobachtet. AUC und Cmax waren bei Frauen 10 bis 15 % höher als bei Männern.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Amlodipin. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.
Olmesartanmedoxomil. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Nach wiederholter Gabe verdreifachte sich die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml/min). Die Pharmakokinetik von Olmesartanmedoxomil bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Amlodipin. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40 % bis 60 % führt.
Olmesartanmedoxomil. Erhöhung der AUC0-∞ und Cmax wurden bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollpersonen mit einem Anstieg der AUC um etwa 60 % beobachtet.
Herzinsuffizienz
Amlodipin. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40 % bis 60 % führt.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Simvastatin: Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin um 77 % im Vergleich zu Simvastatin allein. [see Drug Interactions (7.1)].
CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung einer Tagesdosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren Bluthochdruckpatienten führte zu einem Anstieg der systemischen Amlodipin-Exposition um 60 %. Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin bei gesunden Probanden veränderte die systemische Amlodipin-Exposition nicht signifikant. Allerdings können starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin) die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker erhöhen [see Drug Interactions (7.1)].
Cyclosporin: In einer prospektiven Studie an Nierentransplantationspatienten wurde in Gegenwart von Amlodipin ein durchschnittlicher Anstieg des Ciclosporin-Talspiegels um 40 % beobachtet. [see Drug Interactions (7.1)].
Colesevelam: Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Olmesartanmedoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid führte bei gesunden Probanden zu einer 28-prozentigen Senkung des Cmax und 39 % Reduzierung der AUC von Olmesartan. Geringere Auswirkungen, Reduzierung von C um 4 % und 15 %max bzw. AUC wurden beobachtet, wenn Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde [see Drug Interactions (7.2)].
Cimetidin: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und Cimetidin veränderte die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht.
Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Verabreichung von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin bei 20 gesunden Probanden hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Maalox® (Antazida): Gleichzeitige Verabreichung des Antazidums Maalox® mit einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil: Eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil hatte bei Patienten mit essentieller Hypertonie keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Bei der Kombination von Amlodipin und Sildenafil übte jeder Wirkstoff unabhängig voneinander seine eigene blutdrucksenkende Wirkung aus.
Atorvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 10-mg-Dosen Amlodipin mit 80 mg Atorvastatin führte zu keiner signifikanten Veränderung der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin veränderte bei gesunden Probanden weder den Serumdigoxinspiegel noch die renale Digoxinclearance.
In Studien, in denen Olmesartanmedoxomil bei gesunden Probanden gleichzeitig mit Digoxin verabreicht wurde, wurden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.
Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg Amlodipin hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Warfarin veränderte die Warfarin-Prothrombin-Reaktionszeit nicht. In Studien, in denen Olmesartanmedoxomil bei gesunden Probanden gleichzeitig mit Warfarin verabreicht wurde, wurden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.
Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedoxomil wurde durch die gleichzeitige Gabe von Antazida nicht wesentlich verändert [Al(OH)3/Mg(OH)2].
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Amlodipin. Ratten und Mäuse, die bis zu zwei Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, und zwar in Konzentrationen, die für eine tägliche Amlodipindosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag berechnet wurden, zeigten keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung des Arzneimittels. Bei der Maus lag die höchste Dosis bei 1 mg/m2 Basis, ähnlich der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 10 mg Amlodipin/Tag. Bei der Ratte lag die höchste Dosis bei 1 mg/m2 Basis etwa das Zweieinhalbfache der MRHD. (Berechnungen basieren auf einem 60 kg schweren Patienten.)
Mit Amlodipinmaleat durchgeführte Mutagenitätsstudien ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen.
Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden (Männchen 64 Tage lang und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung), bei Amlodipin-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (etwa das Zehnfache der MRHD von 10 mg/Tag). Tag auf einem mg/m2 Basis).
Olmesartanmedoxomil. Olmesartan war nicht krebserregend, wenn es Ratten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren über die Nahrung verabreicht wurde. Die höchste getestete Dosis (2000 mg/kg/Tag) betrug 1 mg/m2 Basis etwa das 480-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 40 mg/Tag. Zwei an Mäusen durchgeführte Karzinogenitätsstudien, eine 6-monatige Sondensondenstudie an der p53-Knockout-Maus und eine 6-monatige Studie zur Nahrungsverabreichung an der transgenen Hras2-Maus, bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (etwa das 120-fache der MRHD) ergaben keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung von Olmesartan.
Sowohl Olmesartanmedoxomil als auch Olmesartan wurden in der Studie negativ getestet in vitro Der Embryozelltransformationstest des Syrischen Hamsters ergab keine Hinweise auf genetische Toxizität im Ames-Test (bakterielle Mutagenität). Es wurde jedoch gezeigt, dass beide Chromosomenaberrationen in kultivierten Zellen hervorrufen in vitro (Lunge des chinesischen Hamsters) und positiv auf Thymidinkinase-Mutationen getestet in vitro Maus-Lymphom-Assay. Olmesartanmedoxomil wurde negativ getestet in vivo auf Mutationen im Darm und in der Niere von MutaMouse und auf Klastogenität im Knochenmark von Mäusen (Mikrokerntest) bei oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg (Olmesartan nicht getestet).
Die Fruchtbarkeit von Ratten wurde durch die Verabreichung von Olmesartan in hohen Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (240-fache MRHD) in einer Studie, in der mit der Dosierung 2 (weiblich) bzw. 9 (männlich) Wochen vor der Paarung begonnen wurde, nicht beeinträchtigt.
14. Klinische Studien
14.1 Amlodipin und Olmesartan Medoxomil
Es wurde eine 8-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Faktorstudie mit Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie durchgeführt, um festzustellen, ob die Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil im Vergleich zu den jeweiligen Arzneimitteln mit einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks verbunden war Monotherapien. Im Rahmen der Studie wurden 1940 Patienten zu gleichen Teilen einem der folgenden 12 Behandlungsarme zugeteilt: Placebo, Monotherapie mit Amlodipin 5 mg oder 10 mg, Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 10 mg, 20 mg oder 40 mg oder Kombinationstherapie mit Amlodipin/Olmesartanmedoxomil in Dosen von 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg, 5 mg/40 mg, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg und 10 mg/40 mg. Die Patienten brachen ihre vorherige blutdrucksenkende Behandlung ab. Der mittlere Ausgangsblutdruck der Studienpopulation betrug 164/102 mmHg. Von der Gesamtkohorte wurden 970 Patienten mit der Kombination als Ersttherapie behandelt.
Die Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil führte im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapiekomponenten zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wurde innerhalb von 2 Wochen nach einer Dosisänderung erreicht.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse für die mittlere Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen nach 8-wöchiger Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil. Die placebobereinigten Blutdrucksenkungen gegenüber dem Ausgangswert waren mit zunehmender Dosis der Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Komponenten der Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten zunehmend stärker.
| Olmesartanmedoxomil |
||||||
| (mmHg) |
Placebo |
10 mg |
20 mg |
40 mg |
||
| Amlodipin |
Placebo |
Mittlere Veränderung
Placebobereinigte mittlere Veränderung |
-5/-3
— |
-12/-8
-8/-5 |
-14/-9
-10/-6 |
-16/-10
-13/-7 |
| 5 mg |
Mittlere Veränderung
Placebobereinigte mittlere Veränderung |
-15/-9
-12/-7 |
-24/-14
-20/-11 |
-24/-14
-20/-11 |
-25/-16
-22/-13 |
|
| 10 mg |
Mittlere Veränderung
Placebobereinigte mittlere Veränderung |
-20/-13
-16/-10 |
-25/-16
-22/-13 |
-29/-17
-25/-14 |
-30/-19
-26/-16 |
|
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin und Olmesartanmedoxomil war bei Patienten mit und ohne vorherige Einnahme blutdrucksenkender Medikamente, bei Patienten mit und ohne Diabetes, bei Patienten ≥ 65 Jahre und < 65 Jahre sowie bei Frauen und Männern ähnlich. Für Patienten im Alter von 75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Amlodipin und Olmesartanmedoxomil erwiesen sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (in der Regel eine Population mit niedrigem Reninspiegel), und das Ausmaß der Blutdrucksenkung bei schwarzen Patienten näherte sich dem Ausmaß an, das bei nicht-schwarzen Patienten beobachtet wurde. Dieser Effekt wurde bei schwarzen Patienten bei ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und Betablockern beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil einmal täglich über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum bestehen, wobei das Tal-zu-Spitzen-Verhältnis der systolischen und diastolischen Reaktion zwischen 71 % und 82 % lag. Nach Abschluss der 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen 1684 Patienten an einer 44-wöchigen offenen Verlängerungsstudie teil und erhielten eine Kombinationstherapie mit 5 mg Amlodipin plus 40 mg Olmesartanmedoxomil. Während der offenen Verlängerung wurden Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wurde (d. h. sie erreichten keinen Blutdruckzielwert von <140/90 mmHg bzw. <130/80 mmHg bei Patienten mit Diabetes), unter Amlodipin/Olmesartanmedoxomil 5 behandelt mg/40 mg wurden auf Amlodipin/Olmesartanmedoxomil 10 mg/40 mg titriert. Patienten, deren Blutdruck immer noch nicht ausreichend kontrolliert war, wurden zusätzlich 12,5 mg Hydrochlorothiazid und anschließend 25 mg angeboten, je nach Bedarf, um ein angemessenes Blutdruckziel zu erreichen. Es gibt keine Studien mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck belegen, aber mindestens ein pharmakologisch ähnliches Medikament hat solche Vorteile gezeigt.
14.2 Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Amlodipin wurde in insgesamt 15 doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studien mit 800 Patienten unter Amlodipin und 538 unter Placebo nachgewiesen. Die einmalige tägliche Verabreichung führte 24 Stunden nach der Einnahme zu einer statistisch signifikanten, placebokorrigierten Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen, durchschnittlich etwa 12/6 mmHg im Stehen und 13/7 mmHg im Rücken bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. Es wurde eine Aufrechterhaltung des Blutdruckeffekts über das 24-Stunden-Dosierungsintervall beobachtet, mit geringem Unterschied zwischen Spitzen- und Tiefstwerteffekt.
14.3 Olmesartanmedoxomil
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil wurde in sieben placebokontrollierten Studien in Dosen von 2,5 mg bis 80 mg über 6 bis 12 Wochen nachgewiesen, wobei jede statistisch signifikante Senkung des Spitzen- und Tiefpunktblutdrucks zeigte. Insgesamt wurden 2693 Patienten (2145 Olmesartanmedoxomil; 548 Placebo) mit essentieller Hypertonie untersucht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb mit Olmesartanmedoxomil einmal täglich über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum bestehen, wobei das Tal-zu-Spitzen-Verhältnis der systolischen und diastolischen Reaktion zwischen 60 % und 80 % lag.
16. Wie wird Amlodipin und Olmesartanmedoxomil verabreicht?
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil Tabletten USP, 5 mg/20 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „27“ auf der anderen Seite.
Flaschen mit 30 NDC 65862-854-30
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil Tabletten USP, 5 mg/40 mg sind cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „28“ auf der anderen Seite.
Flaschen mit 30 NDC 65862-855-30
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil Tabletten USP, 10 mg/20 mg sind pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „29“ auf der anderen Seite.
Flaschen mit 30 NDC 65862-856-30
Amlodipin und Olmesartanmedoxomil Tabletten USP, 10 mg/40 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „K“ auf der einen Seite und „30“ auf der anderen Seite.
Flaschen mit 30 NDC 65862-857-30
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Schwangerschaft: Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Weisen Sie Patientinnen an, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)].
Stillzeit: Raten Sie stillenden Frauen, während der Behandlung mit Amlodipin und Olmesartanmedoxomil nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].
Kaliumpräparate: Weisen Sie Patienten darauf hin, ohne Rücksprache mit ihrem Arzt keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatz zu verwenden.
Maalox® ist eine eingetragene Marke von Novartis Consumer Health, Inc.
Vertrieben von:
Aurobindo Pharma USA, Inc.
279 Princeton-Hightstown Road
East Windsor, NJ 08520
Hergestellt von:
Aurobindo Pharma Limited
Hyderabad-500 032, Indien
Überarbeitet: 11/2022
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 5 mg/20 mg (Flasche mit 30 Tabletten)
NDC 65862-854-30
Nur Rx
Amlodipin und
Olmesartan Medoxomil
Tabletten, USP
5 mg/20 mg
AUROBINDO 30 Tabletten
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 5 mg/40 mg (Flasche mit 30 Tabletten)
NDC 65862-855-30
Nur Rx
Amlodipin und
Olmesartan Medoxomil
Tabletten, USP
5 mg/40 mg
AUROBINDO 30 Tabletten
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 10 mg/20 mg (Flasche mit 30 Tabletten)
NDC 65862-856-30
Nur Rx
Amlodipin und
Olmesartan Medoxomil
Tabletten, USP
10 mg/20 mg
AUROBINDO 30 Tabletten
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 10 mg/40 mg (Flasche mit 30 Tabletten)
NDC 65862-857-30
Nur Rx
Amlodipin und
Olmesartan Medoxomil
Tabletten, USP
10 mg/40 mg
AUROBINDO 30 Tabletten
| AMLODIPIN UND OLMESARTAN MEDOXOMIL Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten, filmbeschichtet |
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| AMLODIPIN UND OLMESARTAN MEDOXOMIL Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten, filmbeschichtet |
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| AMLODIPIN UND OLMESARTAN MEDOXOMIL Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten, filmbeschichtet |
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| AMLODIPIN UND OLMESARTAN MEDOXOMIL Amlodipin- und Olmesartanmedoxomil-Tabletten, filmbeschichtet |
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| Etikettierer – Aurobindo Pharma Limited (650082092) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| Aurobindo Pharma Limited | 650381903 | ANALYSE (65862-854, 65862-855, 65862-856, 65862-857), HERSTELLUNG (65862-854, 65862-855, 65862-856, 65862-857) | |