Daybue Oral Solution
Verschreibungsinformationen für Daybue Oral Solution
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von DAYBUE erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DAYBUE an.
DAYBUE™ (Trofinetid) Lösung zum Einnehmen
Erste US-Zulassung: 2023
Indikationen und Verwendung für Daybue Oral Solution
DAYBUE ist zur Behandlung des Rett-Syndroms bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren indiziert. (1)
Dosierung und Verabreichung der oralen Daybue-Lösung
- Die empfohlene Dosierung beträgt je nach Gewicht des Patienten zweimal täglich, morgens und abends. DAYBUE kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. (2.1)
| Patientengewicht | DAYBUE-Dosierung | DAYBUE-Lautstärke |
|---|---|---|
| 9 kg bis unter 12 kg | 5.000 mg zweimal täglich | 25 ml zweimal täglich |
| 12 kg bis unter 20 kg | 6.000 mg zweimal täglich | 30 ml zweimal täglich |
| 20 kg bis unter 35 kg | 8.000 mg zweimal täglich | 40 ml zweimal täglich |
| 35 kg bis unter 50 kg | 10.000 mg zweimal täglich | 50 ml zweimal täglich |
| 50 kg oder mehr | 12.000 mg zweimal täglich | 60 ml zweimal täglich |
- Kann oral oder über eine Gastrostomiesonde (G) verabreicht werden; Dosen, die über gastrojejunale (GJ) Sonden verabreicht werden, müssen über den G-Port verabreicht werden. (2.2)
Darreichungsformen und Stärken
- Lösung zum Einnehmen: 200 mg/ml (3)
Kontraindikationen
Keiner. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Durchfall: Bei den meisten Patienten kommt es während der Behandlung mit DAYBUE zu Durchfall. Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Abführmitteln zu beenden, bevor Sie mit DAYBUE beginnen. Wenn Durchfall auftritt, sollten Patienten mit einer Durchfallbehandlung beginnen, die Mundflüssigkeit erhöhen und ihren Arzt benachrichtigen. Unterbrechen Sie die Einnahme, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie DAYBUE ab, wenn schwerer Durchfall auftritt oder der Verdacht auf Dehydrierung besteht. (2.4, 5.1)
- Gewichtsverlust: Bei Patienten, die mit DAYBUE behandelt werden, kann es zu Gewichtsverlust kommen. Überwachen Sie das Gewicht und unterbrechen Sie die Einnahme, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie DAYBUE ab, wenn ein erheblicher Gewichtsverlust auftritt. (5.2)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 10 % der mit DAYBUE behandelten Patienten auftraten und mindestens 2 % häufiger auftraten als bei Placebo) waren Durchfall und Erbrechen. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Acadia Pharmaceuticals Inc. unter 1-844-422-2342 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Oral verabreichte CYP3A4-empfindliche Substrate, bei denen eine geringe Änderung der Substratplasmakonzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen kann: Bei gleichzeitiger Anwendung sorgfältig auf Nebenwirkungen achten. (7.1)
- OATP1B1- und OATP1B3-Substrate, bei denen eine geringe Änderung der Substratplasmakonzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen kann: Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung. (7.1)
Verwendung in bestimmten Populationen
Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung: DAYBUE wird nicht empfohlen. (8.6)
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 3/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Daybue Oral Solution
DAYBUE ist zur Behandlung des Rett-Syndroms bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren indiziert.
2. Dosierung und Anwendung der oralen Daybue-Lösung
2.1 Dosierungsinformationen
Verabreichen Sie DAYBUE zweimal täglich oral, morgens und abends, entsprechend dem Gewicht des Patienten, wie in gezeigt Tabelle 1. DAYBUE kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
| Patientengewicht | DAYBUE-Dosierung | DAYBUE-Lautstärke |
|---|---|---|
| 9 kg bis unter 12 kg | 5.000 mg zweimal täglich | 25 ml zweimal täglich |
| 12 kg bis unter 20 kg | 6.000 mg zweimal täglich | 30 ml zweimal täglich |
| 20 kg bis unter 35 kg | 8.000 mg zweimal täglich | 40 ml zweimal täglich |
| 35 kg bis unter 50 kg | 10.000 mg zweimal täglich | 50 ml zweimal täglich |
| 50 kg oder mehr | 12.000 mg zweimal täglich | 60 ml zweimal täglich |
2.2 Verwaltungsinformationen
DAYBUE oral oder über eine Gastrostomiesonde (G) verabreichen; Dosen, die über gastrojejunale (GJ) Sonden verabreicht werden, müssen über den G-Port verabreicht werden.
In der Apotheke sollte ein kalibriertes Messgerät wie eine orale Spritze oder ein oraler Dosierbecher erworben werden, um die verschriebene Dosis genau abzumessen und abzugeben. Ein Haushaltsmessbecher ist kein ausreichendes Messgerät.
Entsorgen Sie nicht verwendete DAYBUE-Lösung zum Einnehmen 14 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche [see How Supplied/Storage and Handling (16.2)].
2.3 Versäumte Dosis oder Erbrechen nach der Verabreichung
Wenn eine Dosis DAYBUE vergessen wurde, sollte die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden. Die Dosen sollten nicht verdoppelt werden.
Wenn nach der Verabreichung von DAYBUE Erbrechen auftritt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Fahren Sie stattdessen mit der nächsten geplanten Dosis fort.
2.4 Dosisanpassung bei Durchfall oder Gewichtsverlust
Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Abführmitteln zu beenden, bevor Sie mit DAYBUE beginnen. Unterbrechen Sie die Einnahme, reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Sie DAYBUE ab, wenn schwerer Durchfall auftritt, der Verdacht auf Dehydrierung besteht oder ein erheblicher Gewichtsverlust auftritt [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Trofinetid-Lösung zum Einnehmen: 200 mg/ml einer rosa bis roten Lösung mit Erdbeergeschmack.
4. Kontraindikationen
Keiner.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Durchfall
In Studie 1 [see Clinical Studies (14)] und in Langzeitstudien kam es bei 85 % der mit DAYBUE behandelten Patienten zu Durchfall. Bei den mit DAYBUE behandelten Patienten hatten 49 % trotz Dosisunterbrechungen, -reduktionen oder begleitender Antidiarrhoika-Therapie entweder anhaltenden Durchfall oder ein Wiederauftreten nach Abklingen. Der Schweregrad des Durchfalls war in 96 % der Fälle leicht bis mittelschwer. In Studie 1 wurden bei 51 % der mit DAYBUE behandelten Patienten Medikamente gegen Durchfall eingesetzt.
Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Abführmitteln zu beenden, bevor Sie mit DAYBUE beginnen. Wenn Durchfall auftritt, sollten Patienten ihren Arzt benachrichtigen, den Beginn einer Durchfallbehandlung in Betracht ziehen, den Flüssigkeitsstatus überwachen und bei Bedarf die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen. Unterbrechen Sie die Einnahme, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie DAYBUE ab, wenn schwerer Durchfall auftritt oder der Verdacht auf Dehydrierung besteht [see Dosage and Administration (2.4)].
5.2 Gewichtsverlust
In Studie 1 erlitten 12 % der mit DAYBUE behandelten Patienten einen Gewichtsverlust von mehr als 7 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 4 % der Patienten, die Placebo erhielten. In Langzeitstudien brachen 2,2 % der Patienten die Behandlung mit DAYBUE aufgrund von Gewichtsverlust ab.
Überwachen Sie das Gewicht und unterbrechen Sie die Einnahme, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie DAYBUE ab, wenn ein erheblicher Gewichtsverlust auftritt.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Durchfall [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Gewichtsverlust [see Warnings and Precautions (5.2)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
In kontrollierten und unkontrollierten Studien an Patienten mit Rett-Syndrom wurden 260 Patienten im Alter von 2 bis 40 Jahren mit DAYBUE behandelt, darunter 109 Patienten, die länger als 6 Monate behandelt wurden, 69 Patienten, die länger als 1 Jahr behandelt wurden, und 4 Patienten, die länger als 2 Jahre behandelt wurden Jahre.
Erwachsene und pädiatrische Patienten mit Rett-Syndrom ab 5 Jahren
Die Sicherheit von DAYBUE wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studie an Patienten mit Rett-Syndrom untersucht (Studie 1). [see Clinical Studies (14)]. In Studie 1 erhielten 93 Patienten DAYBUE und 94 Patienten ein Placebo. Alle Patienten waren weiblich, 92 % waren Weiße und das Durchschnittsalter betrug 11 Jahre (Bereich 5 bis 20 Jahre).
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führen
Bei achtzehn Patienten (19 %), die DAYBUE erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Studie führten. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit DAYBUE führte, war Durchfall (15 %).
Häufige Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in Studie 1 bei mindestens 5 % der mit DAYBUE behandelten Patienten auftraten und mindestens 2 % häufiger auftraten als bei Patienten unter Placebo, werden in dargestellt Tabelle 2.
| Nebenwirkungen | DAYBUE (N=93) % |
Placebo (N=94) % |
|---|---|---|
| Durchfall | 82 | 20 |
| Erbrechen | 29 | 12 |
| Fieber | 9 | 4 |
| Beschlagnahme | 9 | 6 |
| Angst | 8 | 1 |
| Verminderter Appetit | 8 | 2 |
| Ermüdung | 8 | 2 |
| Nasopharyngitis | 5 | 1 |
Pädiatrische Patienten mit Rett-Syndrom im Alter von 2 bis 4 Jahren
In einer offenen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren mit Rett-Syndrom erhielten insgesamt 13 Patienten DAYBUE für mindestens 12 Wochen und 9 Patienten DAYBUE für mindestens 6 Monate. Die Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren, die mit DAYBUE behandelt wurden, ähnelten denen, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren mit Rett-Syndrom in Studie 1 berichtet wurden.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Wirkung von DAYBUE auf andere Medikamente
Trofinetid ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor; Daher können die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöht sein, wenn sie gleichzeitig mit DAYBUE verabreicht werden [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie sorgfältig, wenn DAYBUE in Kombination mit oral verabreichten CYP3A4-empfindlichen Substraten verwendet wird, bei denen eine geringfügige Änderung der Substratplasmakonzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen kann.
Die Plasmakonzentrationen der OATP1B1- und OATP1B3-Substrate können erhöht sein, wenn sie gleichzeitig mit DAYBUE verabreicht werden [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von DAYBUE mit OATP1B1- und OATP1B3-Substraten, bei denen eine geringfügige Änderung der Substratplasmakonzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen kann.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Entwicklungsrisiken vor, die mit der Anwendung von DAYBUE bei schwangeren Frauen verbunden sind. Nach oraler Verabreichung von Trofinetid an trächtige Tiere in Dosen, die mit Plasmaexpositionen verbunden waren, die unter den klinisch verwendeten Dosen lagen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet [see Animal Data].
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Daten
Tierdaten
Die orale Verabreichung von Trofinetid (0, 150, 450 oder 1000 mg/kg zweimal täglich; 0, 300, 900 oder 2000 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Bei der höchsten getesteten Dosis war die Plasmaexposition (AUC) geringer als beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 12.000 mg zweimal täglich (24.000 mg/Tag).
Die orale Verabreichung von Trofinetid (0, 75, 150 oder 300 mg/kg zweimal täglich; 0, 150, 300 oder 600 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Bei der höchsten getesteten Dosis war die Plasmaexposition (AUC) geringer als beim Menschen bei der MRHD.
Die orale Verabreichung von Trofinetid (0, 150, 450 oder 1000 mg/kg zweimal täglich; 0, 300, 900 oder 2000 mg/kg/Tag) an Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung . Bei der höchsten getesteten Dosis war die Plasmaexposition (AUC) geringer als beim Menschen bei der MRHD.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Trofinetid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an DAYBUE und möglichen nachteiligen Auswirkungen von DAYBUE oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DAYBUE zur Behandlung des Rett-Syndroms wurde bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von DAYBUE zur Behandlung des Rett-Syndroms bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studie (Studie 1) nachgewiesen, an der 108 pädiatrische Patienten teilnahmen 5 bis unter 12 Jahre alt und 47 pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis unter 17 Jahren [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14)]. Die Anwendung von DAYBUE bei Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren wird durch Erkenntnisse aus Studie 1 sowie pharmakokinetische und Sicherheitsdaten von 13 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren, die 12 Wochen lang mit DAYBUE behandelt wurden, gestützt [see Dosage and Administration (2.1), Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), and Clinical Studies (14)].
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Daten zu Jungtieren
Die orale Verabreichung von Trofinetid (0, 150, 300 oder 1000 mg/kg zweimal täglich; 0, 300, 600 oder 2000 mg/kg/Tag) an Ratten im Alter von 13–14 bis 28 Wochen nach der Geburt erfolgte keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum oder die neurologische Verhaltensfunktion. Die Plasmaexpositionen bei der höchsten getesteten Dosis waren denen bei pädiatrischen Patienten bei empfohlenen Dosen ähnlich.
Die orale Verabreichung von Trofinetid (0, 150, 300 oder 1000 mg/kg zweimal täglich; 0, 300, 600 oder 2000 mg/kg/Tag) an junge Ratten über einen Zeitraum von 10 Wochen, beginnend mit PND 13–14, führte zu keinen Nebenwirkungen auf die Geschlechtsreife oder die Fortpflanzungsfunktion. Die Plasmaexpositionen bei der höchsten getesteten Dosis waren denen bei pädiatrischen Patienten bei empfohlenen Dosen ähnlich.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu DAYBUE umfassten keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel größtenteils über die Niere ausgeschieden wird. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, kann es sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine spezielle klinische Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von DAYBUE bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da das Arzneimittel hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, wird die Verabreichung von DAYBUE an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
11. Beschreibung der Daybue Oral Solution
Trofinetid wird chemisch als (2S)-2-{ bezeichnet.[(2S)-1-(2-aminoacetyl)-2-methylpyrrolidine-2-carbonyl]Aminopentandisäure (IUPAC). Seine empirische Formel lautet C13H21N3Ö6 und sein Molekulargewicht beträgt 315,33 g/mol. Die chemische Struktur ist:
Trofinetid ist ein weißer bis cremefarbener Feststoff und in Wasser frei löslich.
DAYBUE ist eine rosa bis rote Lösung zum Einnehmen, wobei jeweils 5 ml 1 g Trofinetid (200 mg/ml) enthalten. Die Lösung zum Einnehmen enthält außerdem FD&C Red Nr. 40, Maltitol, Methylparaben-Natrium, Propylparaben-Natrium, gereinigtes Wasser, Erdbeeraroma und Sucralose als inaktive Inhaltsstoffe.
12. Daybue Oral Solution – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der Mechanismus, durch den Trofinetid therapeutische Wirkungen bei Patienten mit Rett-Syndrom ausübt, ist unbekannt.
12.2 Pharmakodynamik
Herzelektrophysiologie
Bei der maximal empfohlenen Dosis bei gesunden erwachsenen Probanden verlängert DAYBUE das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.
12.3 Pharmakokinetik
Trofinetid weist eine lineare Kinetik ohne zeit- oder dosisabhängige Wirkung auf pharmakokinetische Parameter auf. Die systemische Exposition gegenüber Trofinetid war im gesamten untersuchten Dosisbereich dosisproportional. Nach der Verabreichung mehrerer Dosen wurde eine minimale bis keine Akkumulation beobachtet.
Absorption
Die Zeit bis zur maximalen Arzneimittelkonzentration (Tmax) liegt etwa 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung vor. Basierend auf der Massenbilanzstudie wurden nach oraler Verabreichung von 12.000 mg Trofinetid mindestens 84 % der verabreichten Dosis absorbiert.
Wirkung von Lebensmitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von DAYBUE mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Gesamtexposition (AUC).0-inf) von Trofinetid und reduzierte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um ca. 20 % [see Dosage and Administration (2.2)].
Verteilung
Nach oraler Verabreichung betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Trofinetid bei erwachsenen gesunden Probanden etwa 80 l. Die Proteinbindung von Trofinetid im menschlichen Plasma beträgt weniger als 6 %.
Beseitigung
Die effektive Eliminationshalbwertszeit von oral verabreichtem Trofinetid beträgt bei gesunden Probanden etwa 1,5 Stunden.
Stoffwechsel
Trofinetid wird durch CYP450-Enzyme nicht signifikant metabolisiert. Der Leberstoffwechsel ist kein wesentlicher Weg der Trofinetid-Elimination.
Ausscheidung
Trofinetid wird hauptsächlich unverändert (ungefähr 80 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden, in geringem Umfang auch mit dem Kot.
Spezifische Populationen
Die Arzneimittelexposition von Trofinetid ist bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren ähnlich wie bei Kindern über 4 Jahren und Erwachsenen, wenn die empfohlene Dosierung eingehalten wird [see Dosage and Administration (2.1)].
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.6)].
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Trofinetid-Exposition beeinflusst, da der Leberstoffwechsel kein wesentlicher Weg für die Elimination von Trofinetid ist.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
In vitro
Trofinetid ist kein Substrat von CYP450-Enzymen, Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) oder wichtigen Arzneimitteltransportern. Daher hat die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP450, UGT oder wichtige Arzneimitteltransporter induzieren oder hemmen, keinen wesentlichen Einfluss auf die systemische Exposition von Trofinetid.
Trofinetid ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Mithilfe physiologischer pharmakokinetischer Modelle wurde vorhergesagt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Trofinetid mit oral verabreichtem Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, die AUC von Midazolam um etwa das 1,33-fache erhöht [see Drug Interactions (7.1)]. Basierend auf den In-vitro-Tests und den statischen mechanistischen Modellen ist bei therapeutischen systemischen Konzentrationen keine Hemmung der CYP450-Enzyme CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 zu erwarten. Die zeitabhängige Hemmung von CYP2B6 war auf der Grundlage von In-vitro-Daten nicht schlüssig. DAYBUE hemmt in vitro die UGT-Enzyme UGT1A9, 2B7 und 2B15.
Basierend auf den In-vitro-Tests wurde bei therapeutischen systemischen Konzentrationen keine Hemmung bei P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K beobachtet. Trofinetid hemmt OATP1B1 und OATP1B3 in vitro [see Drug Interactions (7.1)].
In vivo
Es liegen keine In-vivo-Bewertungen der Arzneimittelwechselwirkungen mit Trofinetid vor.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Studien zur Bewertung des krebserzeugenden Potenzials von Trofinetid wurden nicht durchgeführt.
Mutagenese
Trofinetid war in In-vitro-Tests (bakterielle Rückmutation, Chromosomenaberration in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters) und In-vivo-Tests (Maus-Mikronukleus) negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Orale Verabreichung von Trofinetid (0, 150, 450 oder 1000 mg/kg zweimal täglich; 0, 300, 900 oder 2000 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei Weibchen bis zum Tag der Trächtigkeit 7 führte zu keinen negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion. Die Plasmaexposition bei der höchsten getesteten Dosis war geringer als beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 12.000 mg/Dosis (24.000 mg/Tag).
14. Klinische Studien
Die Wirksamkeit von DAYBUE zur Behandlung des Rett-Syndroms wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Rett-Syndrom im Alter von 5 bis 20 Jahren nachgewiesen (Studie 1; NCT04181723).
Bei den Patienten (N=187) wurde gemäß den Rett-Syndrom-Diagnosekriterien ein typisches Rett-Syndrom mit einer dokumentierten krankheitsverursachenden Mutation diagnostiziert MECP2 Gen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang DAYBUE (N=93) oder ein entsprechendes Placebo (N=94). Die DAYBUE-Dosierung basierte auf dem Gewicht des Patienten, um bei allen Patienten eine ähnliche Exposition zu erreichen [see Dosage and Administration (2.1)].
Die co-primären Wirksamkeitsmaße waren die Veränderung des Gesamtscores des Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ) und des Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-Scores gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Behandlung. Der RSBQ ist eine 45-Punkte-Bewertungsskala, die von der Pflegekraft ausgefüllt wird und eine Reihe von Symptomen des Rett-Syndroms bewertet (Atmung, Handbewegungen oder Stereotypien, sich wiederholendes Verhalten, nächtliches Verhalten, Lautäußerungen, Gesichtsausdrücke, Blick und Stimmung). Jedes Item wird mit 0 (trifft nicht zu), 1 (trifft eher oder manchmal zu) oder 2 (trifft sehr gut oder trifft oft zu) bewertet, wobei die maximal mögliche Punktzahl 90 Punkte beträgt. Niedrigere Werte spiegeln eine geringere Schwere der Anzeichen und Symptome des Rett-Syndroms wider. Der CGI-I wird von Ärzten auf einer 7-Punkte-Skala (1 = sehr stark verbessert bis 7 = sehr viel schlimmer) bewertet, um zu beurteilen, ob sich ein Patient verbessert oder verschlechtert hat, wobei ein Rückgang der Punktzahl auf eine Verbesserung hinweist.
Die Behandlung mit DAYBUE zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von DAYBUE im Vergleich zu Placebo bei den co-primären Wirksamkeitsendpunkten, der Veränderung des RSBQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert und dem CGI-I-Score in Woche 12 (Tisch 3, Abbildung 1Und Figur 2).
| Mittlerer Baseline-Score (SE) | Durchschnittlicher Wochen-12-Score (SE) | LS-Mittelwertänderung vom Ausgangswert bis Woche 12 (SE) | DAYBUE-Placebo-Behandlungsunterschied, LS-Mittelwert (95 % KI)* | p-Wert | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| CI=Konfidenzintervall; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; SE=Standardfehler | ||||||
|
* Unterschied im LS-Mittelwert gegenüber dem Mixed-Effect-Modell für die Analyse mit wiederholten Messungen |
||||||
| RSBQ | DAYBUE | 43,7 (1,21) | 39,9 (1,38) | -4,9 (0,94) | -3.2 (-5,7, -0,6) |
0,018 |
| Placebo | 44,5 (1,26) | 42,8 (1,42) | -1,7 (0,90) | |||
| CGI-I | DAYBUE | — | 3,5 (0,08) | — | -0,3 (-0,5, -0,1) |
0,003 |
| Placebo | — | 3,8 (0,06) | ||||
Abbildung 1 Änderung des RSBQ-Gesamtscores in Studie 1 gegenüber dem Ausgangswert
Abbildung 2 Verteilung der CGI-I-Scores für Patienten, die Studie 1 abschließen
16. Wie wird Daybue Oral Solution verabreicht?
16.1 Wie geliefert
DAYBUE (Trofinetid) 200 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist eine rosa bis rote Lösung mit Erdbeergeschmack, die in einer runden Mehrfachdosisflasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit nominal 500 ml und kindergesichertem Verschluss geliefert wird und 450 ml Lösung zum Einnehmen enthält ( NDC 63090-660-01).
16.2 Lagerung und Handhabung
Lagern Sie DAYBUE aufrecht gekühlt bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F). Nicht einfrieren.
Halten Sie die kindersichere Kappe fest verschlossen.
Entsorgen Sie nicht verwendete DAYBUE-Lösung zum Einnehmen 14 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche.
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie das Pflegepersonal oder den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.
DAYBUE-Verwaltung
Weisen Sie die Pflegekraft oder den Patienten darauf hin, dass DAYBUE oral oder über eine Gastrostomiesonde (G) verabreicht werden kann; Dosen, die über gastrojejunale (GJ) Sonden verabreicht werden, müssen über den G-Port verabreicht werden. DAYBUE kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [see Dosage and Administration (2.1, 2.2)].
Weisen Sie die Pflegekraft oder den Patienten an, in der Apotheke ein kalibriertes Messgerät wie eine orale Spritze oder einen oralen Dosierbecher zu besorgen, um die verschriebene Dosis genau abzumessen und abzugeben. Ein Haushaltsmessbecher ist kein ausreichendes Messgerät.
Weisen Sie die Pflegekraft oder den Patienten an, nicht verwendetes DAYBUE 14 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche zu entsorgen.
Durchfall
Weisen Sie das Pflegepersonal oder den Patienten darauf hin, dass DAYBUE Durchfall verursachen kann. Weisen Sie den Patienten an, die Einnahme von Abführmitteln abzubrechen, bevor er mit DAYBUE beginnt. Wenn Durchfall auftritt, sollten Patienten ihren Arzt benachrichtigen, den Beginn einer Durchfallbehandlung in Betracht ziehen, den Flüssigkeitsstatus überwachen und bei Bedarf die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Gewichtsverlust
Informieren Sie das Pflegepersonal oder den Patienten darüber, dass DAYBUE zu Gewichtsverlust führen kann, und benachrichtigen Sie Ihren Arzt, wenn es zu einem Gewichtsverlust kommt [see Warnings and Precautions (5.2)].
Erbrechen
Weisen Sie die Pflegekraft oder den Patienten darauf hin, dass DAYBUE Erbrechen verursachen kann. Wenn nach der Verabreichung von DAYBUE Erbrechen auftritt, nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein, sondern fahren Sie mit der nächsten geplanten Dosis fort.
Lagerung
Bewahren Sie Flaschen mit DAYBUE-Lösung zum Einnehmen vor und nach dem Öffnen aufrecht und gekühlt auf. Nicht einfrieren [see How Supplied/Storage and Handling (16.2)].
Vermarktet von:
Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego, CA 92130 USA
DAYBUE ist eine Marke von Acadia Pharmaceuticals Inc.
©2023 Acadia Pharmaceuticals Inc. Alle Rechte vorbehalten.
| INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN DAYBUE™ (Tag-BYOO) (Trofinetid) mündliche Lösung |
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| Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt | Genehmigt 3/2023 |
Was ist DAYBUE?
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Bevor Sie DAYBUE einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmeneinschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. |
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Wie soll ich DAYBUE einnehmen?
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| Was sind die möglichen Nebenwirkungen von DAYBUE? DAYBUE kann Nebenwirkungen verursachen, darunter:
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von DAYBUE gehören Durchfall und Erbrechen. |
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Wie soll ich DAYBUE aufbewahren?
Bewahren Sie DAYBUE und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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| Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von DAYBUE. Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Packungsbeilage aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie DAYBUE nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie DAYBUE nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu DAYBUE bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. |
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| Welche Inhaltsstoffe enthält DAYBUE? Wirkstoff: Trofinetid Inaktive Zutaten: FD&C Red Nr. 40, Maltitol, Methylparaben-Natrium, Propylparaben-Natrium, gereinigtes Wasser, Erdbeeraroma und Sucralose. Vermarktet von Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 92130 USA DAYBUE ist eine Marke von Acadia Pharmaceuticals Inc. ©2023 Acadia Pharmaceuticals Inc. Alle Rechte vorbehalten. Weitere Informationen finden Sie unter www.daybue.com oder telefonisch unter 1-844-422-2342. |
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HAUPTANZEIGEFELD – 450-ml-Flaschenkarton
NDC 63090-660-01
Daybue™
(Trofinetid)
mündliche Lösung
200 mg/ml
Empfohlene Dosierung:
Siehe Verschreibungsinformationen.
Nur zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung per G-Sonde.
450 ml
Nur Rx
| DAYBUE Trofinetid-Lösung |
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| Etikettierer – Acadia Pharmaceuticals Inc. (963571302) |