Diltiazem-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
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Beschreibung der Diltiazem-Tabletten
Diltiazemhydrochlorid, USP, ist ein Calciumionen-Inhibitor des zellulären Einstroms (langsamer Kanalblocker oder Calciumantagonist). Chemisch gesehen ist Diltiazemhydrochlorid 1,5-Benzothiazepin-4(5).
H)-eins, 3- (Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, Monohydrochlorid, (+)-
cis-. Die chemische Struktur ist:
Diltiazemhydrochlorid, USP, ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Methanol und Chloroform löslich. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98. Jede Diltiazemhydrochlorid-Tablette (USP) enthält 30 mg, 60 mg, 90 mg oder 120 mg Diltiazemhydrochlorid (USP).
Enthält außerdem: kolloidales Siliciumdioxid, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol und Titandioxid.
Zur oralen Verabreichung.
Diltiazem-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Es wird angenommen, dass die mit Diltiazemhydrochlorid erzielten therapeutischen Vorteile mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.
Wirkmechanismen
Obwohl die genauen Mechanismen seiner antianginösen Wirkung noch nicht geklärt sind, geht man davon aus, dass Diltiazemhydrochlorid auf folgende Weise wirkt:
- Angina pectoris aufgrund eines Koronararterienspasmus: Diltiazemhydrochlorid hat sich als wirksamer Dilatator sowohl epikardialer als auch subendokardialer Koronararterien erwiesen. Spontane und Ergonovin-induzierte Krämpfe der Koronararterien werden durch Diltiazemhydrochlorid gehemmt.
- Belastungsangina: Es wurde gezeigt, dass Diltiazemhydrochlorid die Belastungstoleranz erhöht, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Sauerstoffbedarf des Myokards zu senken. Dies wird durch eine Senkung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Trainingsbelastung erreicht.
In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen nach innen gerichteten (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Es bewirkt eine Entkopplung von Erregung und Kontraktion in verschiedenen Myokardgeweben, ohne dass sich die Konfiguration des Aktionspotentials ändert. Diltiazem bewirkt eine Entspannung der glatten Koronargefäßmuskulatur und eine Erweiterung sowohl der großen als auch der kleinen Koronararterien bei Arzneimittelkonzentrationen, die nur eine geringe oder keine negative inotrope Wirkung haben. Die daraus resultierenden Erhöhungen des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) treten in ischämischen und nicht-ischämischen Modellen auf und gehen mit einer dosisabhängigen Senkung des systemischen Blutdrucks und einer Abnahme des peripheren Widerstands einher.
Hämodynamische und elektrophysiologische Effekte
Wie andere Calciumantagonisten verringert Diltiazem die sinoatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten eine negativ inotrope Wirkung. Beim intakten Tier ist bei höheren Dosen eine Verlängerung des AH-Intervalls zu beobachten.
Beim Menschen verhindert Diltiazem spontane und durch Ergonovin hervorgerufene Krämpfe der Koronararterien. Es bewirkt eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und einen geringfügigen Blutdruckabfall. In Studien zur Belastungstoleranz bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wurde das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt bei jeder gegebenen Arbeitsbelastung verringert. Bisherige Studien, vor allem bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion, haben keine Hinweise auf eine negativ inotrope Wirkung ergeben; Herzzeitvolumen, Ejektionsfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst. Zur Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern liegen bisher nur wenige Daten vor. Der Ruhepuls bleibt durch Diltiazem in der Regel unverändert oder wird leicht gesenkt.
Intravenöses Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert die AH-Überleitungszeit und die funktionellen und effektiven Refraktärzeiten des AV-Knotens um etwa 20 %. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von 300 mg Diltiazemhydrochlorid an sechs normale Freiwillige betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14 %, ohne dass es zu einem AV-Block größer als ersten Grades kam. Die Diltiazem-bedingte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht ausgeprägter. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Länge des Sinuszyklus erheblich (in manchen Fällen bis zu 50 %).
Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid in Dosen von bis zu 240 mg/Tag führte zu einer geringfügigen Verlängerung des PR-Intervalls, führte jedoch normalerweise nicht zu einer abnormalen Verlängerung.
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Diltiazem wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem ausgedehnten First-Pass-Effekt, wodurch sich eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Gabe) von etwa 40 % ergibt. Diltiazemhydrochlorid unterliegt einem umfangreichen Stoffwechsel, bei dem 2 bis 4 % des unveränderten Arzneimittels im Urin erscheinen.
In vitro Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazemhydrochlorid zu 70–80 % an Plasmaproteine gebunden ist. Wettbewerbsfähig
in vitro Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Diltiazemhydrochloridbindung durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels beträgt etwa 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyldiltiazem liegt auch im Plasma in Konzentrationen von 10 bis 20 % des Ausgangsarzneimittels vor und ist 25 bis 50 % so wirksam wie ein koronarer Vasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Plasmaspiegel von Diltiazemhydrochlorid scheinen im Bereich von 50 ng/ml bis 200 ng/ml zu liegen. Bei Erhöhung der Dosisstärken kommt es zu einer Abweichung von der Linearität. Eine Studie, die Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Leberzirrhose verglich, ergab eine Verlängerung der Halbwertszeit und einen Anstieg der AUC (Area-under-the-Plasma-Konzentration vs. Zeitkurve) um 69 % bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten: Diltiazem wird aus der Tablettenformulierung zu etwa 98 % einer Referenzlösung absorbiert. Orale Einzeldosen von 30 mg bis 120 mg Diltiazemhydrochlorid-Tabletten führen innerhalb von 30 bis 60 Minuten zu nachweisbaren Plasmaspiegeln und erreichen maximale Plasmaspiegel 2 bis 4 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung. Wenn die Dosis der Diltiazemhydrochlorid-Tabletten von einer täglichen Dosis von 120 mg (30 mg viermal täglich) auf 240 mg (60 mg viermal täglich) erhöht wird, kommt es zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve um das 2,3-fache. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg täglich erhöht wird, kommt es zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve um das 1,8-fache.
Indikationen und Verwendung für Diltiazem-Tabletten
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten sind zur Behandlung chronisch stabiler Angina pectoris und Angina pectoris aufgrund eines Koronararterienspasmus indiziert.
Kontraindikationen
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten sind kontraindiziert bei:
-
Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers
-
Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers
-
Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolisch)
-
Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegen das Medikament gezeigt haben
-
Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Lungenstauung, dokumentiert durch Röntgen bei Aufnahme
Warnungen
1. Herzleitung: Diltiazemhydrochlorid verlängert die Refraktärzeit des AV-Knotens, ohne die Erholungszeit des Sinusknotens wesentlich zu verlängern, außer bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom. Dieser Effekt kann selten zu einer ungewöhnlich langsamen Herzfrequenz (insbesondere bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom) oder einem AV-Block zweiten oder dritten Grades führen (6 von 1243 Patienten für 0,48 %). Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Betablockern oder Digitalis kann zu additiven Auswirkungen auf die Herzleitung führen. Bei einem Patienten mit Prinzmetal-Angina kam es nach einer Einzeldosis von 60 mg Diltiazem zu Phasen der Asystolie (2 bis 5 Sekunden) (siehe
NEBENWIRKUNGEN).
2. Herzinsuffizienz: Obwohl Diltiazem in isolierten tierischen Gewebepräparaten eine negativ inotrope Wirkung hat, haben hämodynamische Studien an Menschen mit normaler ventrikulärer Funktion weder eine Verringerung des Herzindex noch konsistente negative Auswirkungen auf die Kontraktilität (dP/dt) gezeigt. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Diltiazemhydrochlorid allein oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion sind sehr begrenzt. Bei der Anwendung des Arzneimittels bei solchen Patienten ist Vorsicht geboten.
3. Hypotonie: Ein mit der Diltiazemhydrochlorid-Therapie verbundener Blutdruckabfall kann gelegentlich zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
4. Akute Leberschädigung: In seltenen Fällen wurden signifikante Erhöhungen von Enzymen wie alkalischer Phosphatase, LDH, SGOT, SGPT und anderen Phänomenen festgestellt, die mit einer akuten Leberschädigung in Zusammenhang stehen. Diese Reaktionen waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Der Zusammenhang mit Diltiazemhydrochlorid ist in den meisten Fällen ungewiss, in einigen Fällen jedoch wahrscheinlich (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN).
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Diltiazemhydrochlorid wird weitgehend in der Leber metabolisiert und über die Nieren und die Galle ausgeschieden. Wie bei jedem Arzneimittel, das über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, sollten die Laborparameter der Nieren- und Leberfunktion in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. In subakuten und chronischen Studien an Hunden und Ratten, die darauf abzielten, Toxizität zu erzeugen, wurden hohe Diltiazem-Dosen mit Leberschäden in Verbindung gebracht. In speziellen subakuten Leberstudien waren orale Dosen von 125 mg/kg und höher bei Ratten mit histologischen Veränderungen in der Leber verbunden, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel waren. Bei Hunden waren Dosen von 20 mg/kg auch mit Leberveränderungen verbunden; Diese Veränderungen waren jedoch bei fortgesetzter Dosierung reversibel.
Dermatologische Ereignisse (siehe
NEBENWIRKUNGEN) kann vorübergehend sein und trotz fortgesetzter Anwendung von Diltiazemhydrochlorid verschwinden. Allerdings wurde auch selten über Hautausschläge berichtet, die zu einem Erythema multiforme und/oder einer exfoliativen Dermatitis führten. Sollte eine dermatologische Reaktion bestehen bleiben, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Aufgrund der Möglichkeit additiver Wirkungen sind Vorsicht und sorgfältige Titration bei Patienten geboten, die Diltiazemhydrochlorid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Kontraktilität und/oder Erregungsleitung des Herzens beeinflussen (siehe).
WARNHINWEISE).
Pharmakologische Studien deuten darauf hin, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern oder Digitalis mit Diltiazemhydrochlorid zu additiven Effekten bei der Verlängerung der AV-Überleitung kommen kann (siehe).
WARNHINWEISE).
Wie bei allen Medikamenten ist bei der Behandlung von Patienten mit mehreren Medikamenten Vorsicht geboten. Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des Cytochrom P450 3A4-Enzymsystems. Andere Arzneimittel, die spezifische Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzymsystems sind, können einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von Diltiazem haben. Bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die Substrate von CYP450 3A4 sind, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn die gleichzeitige Gabe von Diltiazem begonnen oder beendet wird, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.
Anästhetika: Die Unterdrückung der Kontraktilität, Leitfähigkeit und Automatik des Herzens sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Kalziumkanalblocker verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika und Kalziumblockern sollte die Dosierung sorgfältig dosiert werden.
Benzodiazepine: Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam um das 3- bis 4-fache erhöhte und die C
max um das Zweifache im Vergleich zu Placebo. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und Triazolam erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem ebenfalls (1,5- bis 2,5-fach). Diese pharmakokinetischen Wirkungen, die während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem beobachtet werden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen (z. B. verlängerte Sedierung) sowohl von Midazolam als auch von Triazolam führen.
Betablocker: Kontrollierte und unkontrollierte inländische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Diltiazemhydrochlorid und Betablockern normalerweise gut vertragen wird. Die verfügbaren Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen einer Begleitbehandlung vorherzusagen, insbesondere bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzleitungsstörungen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid und Propranolol an fünf normale Freiwillige führte bei allen Probanden zu erhöhten Propranololspiegeln und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um etwa 50 % erhöht.
In vitroPropranolol scheint durch Diltiazem von seinen Bindungsstellen verdrängt zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol begonnen oder abgesetzt wird, kann eine Anpassung der Propranolol-Dosis gerechtfertigt sein (siehe).
WARNHINWEISE).
Buspiron: Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem die mittlere AUC von Buspiron um das 5,5-Fache und die Cmax
max 4,1-fach im Vergleich zu Placebo. Der T
1/2 und T
max von Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem können verstärkte Wirkungen und eine erhöhte Toxizität von Buspiron möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Anwendung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Beurteilung basieren.
Carbamazepin: Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem und Carbamazepin zu erhöhten Carbamazepin-Serumspiegeln führt (Anstieg um 40 % bis 72 %), was in einigen Fällen zu Toxizität führt. Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig erhalten, sollten auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen überwacht werden.
Cimetidin: Eine Studie an sechs gesunden Freiwilligen hat einen signifikanten Anstieg der maximalen Diltiazem-Plasmaspiegel (58 %) und der Fläche unter der Kurve (53 %) nach einer einwöchigen Einnahme von Cimetidin mit 1200 mg pro Tag und einer Einzeldosis gezeigt Diltiazem 60 mg. Ranitidin führte zu kleineren, nicht signifikanten Anstiegen. Die Wirkung kann durch die bekannte Hemmung des hepatischen Cytochrom P450 durch Cimetidin vermittelt werden, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden, wenn eine Therapie mit Cimetidin begonnen und beendet wird. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann gerechtfertigt sein.
Clonidin: Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Diltiazem wurde über Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Herzschrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.
Cyclosporin: In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Ciclosporin beobachtet. Bei Nieren- und Herztransplantatempfängern war eine Reduzierung der Ciclosporin-Taldosis im Bereich von 15 % bis 48 % erforderlich, um Konzentrationen aufrechtzuerhalten, die denen vor der Zugabe von Diltiazem ähneln. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden sollen, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem-Therapie begonnen, angepasst oder abgesetzt wird. Die Wirkung von Ciclosporin auf die Diltiazem-Plasmakonzentrationen wurde nicht untersucht.
Digitalis: Die Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Digoxinkonzentration im Plasma um etwa 20 %. Ein anderer Forscher stellte bei 12 Patienten mit koronarer Herzkrankheit keinen Anstieg des Digoxinspiegels fest. Da es widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung der Digoxinspiegel gibt, wird empfohlen, die Digoxinspiegel zu Beginn, bei der Anpassung und beim Absetzen der Diltiazemhydrochlorid-Therapie zu überwachen, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden (siehe WARNHINWEISE).
Ivabradin: Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem erhöht die Ivabradin-Exposition und kann Bradykardie und Erregungsleitungsstörungen verschlimmern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem.
Chinidin: Diltiazem erhöht die AUC deutlich
(0→∞) von Chinidin um 51 %, T
1/2 um 36 % und verringert seinen CL
Oral um 33 %. Es kann erforderlich sein, die Nebenwirkungen von Chinidin zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.
Rifampin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin und Diltiazem senkte die Diltiazem-Plasmakonzentrationen auf nicht mehr nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Rifampin oder einem anderen bekannten CYP3A4-Induktor sollte nach Möglichkeit vermieden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.
Statine: Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und erhöht nachweislich die AUC einiger Statine signifikant. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei durch CYP3A4 metabolisierten Statinen kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, verwenden Sie ein nicht über CYP3A4 metabolisiertes Statin zusammen mit Diltiazem. andernfalls sollten Dosisanpassungen sowohl für Diltiazem als auch für das Statin in Betracht gezogen werden, zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf Anzeichen und Symptome etwaiger Statin-bedingter unerwünschter Ereignisse. In einer Crossover-Studie mit gesunden Probanden (N = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Simvastatin am Ende einer 14-tägigen Behandlung mit 120 mg Diltiazem SR zweimal täglich zu einem 5-fachen Anstieg der mittleren AUC von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein . Probanden mit einer erhöhten durchschnittlichen Diltiazem-Exposition im Steady-State zeigten einen stärkeren Anstieg der Simvastatin-Exposition um das Vielfache. Computergestützte Simulationen zeigten, dass bei einer Tagesdosis von 480 mg Diltiazem ein mittlerer Anstieg der Simvastatin-AUC um das 8- bis 9-fache zu erwarten ist. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, beschränken Sie die Tagesdosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.
In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Crossover-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg BID Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren AUC von Lovastatin und Cmax im Vergleich zu Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax einer 20-mg-Einzeldosis Pravastatin während der gleichzeitigen Verabreichung von Diltiazem. Die Diltiazem-Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Eine 24-monatige Studie an Ratten und eine 21-monatige Studie an Mäusen ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität. Auch in In-vitro-Bakterientests kam es zu keiner mutagenen Reaktion. Bei Ratten wurde kein intrinsischer Effekt auf die Fruchtbarkeit beobachtet.
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen, die fünf- bis zehnmal höher waren (auf mg/kg-Basis) als die täglich empfohlene therapeutische Dosis, führte zur Letalität von Embryonen und Föten. In einigen Studien wurde berichtet, dass diese Dosen Skelettanomalien verursachen. In den perinatalen/postnatalen Studien kam es zu einer gewissen Verringerung des frühen Gewichts und der Überlebensraten einzelner Jungtiere. Bei Dosen, die das Zwanzigfache der menschlichen Dosis oder mehr betrugen, kam es zu einer erhöhten Inzidenz von Totgeburten.
Es gibt keine gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen; Daher sollte Diltiazemhydrochlorid bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mutter
Diltiazem geht in die Muttermilch über. Ein Bericht legt nahe, dass die Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegeln ähneln könnten. Wenn die Verwendung von Diltiazemhydrochlorid als unbedingt erforderlich erachtet wird, sollte eine alternative Methode zur Säuglingsernährung eingeführt werden.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Diltiazem umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Informationen für Patienten
30 mg – Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP, können im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut werden. Teilen Sie Diltiazemhydrochlorid-Tabletten nicht, USP.
60 mg, 90 mg und 120 mg – Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP können im Ganzen geschluckt, zerstoßen oder gekaut werden.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in bisher durchgeführten Studien selten auf, es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion und Herzleitungsstörungen in der Regel ausgeschlossen wurden.
In häuslichen, placebokontrollierten Angina-Studien war die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die während der Diltiazemhydrochlorid-Therapie berichtet wurden, nicht höher als die, die während der Placebo-Therapie berichtet wurden.
Die folgenden Ereignisse stellen Ereignisse dar, die in klinischen Studien an Angina-Patienten beobachtet wurden. In vielen Fällen konnte ein Zusammenhang mit Diltiazemhydrochlorid nicht nachgewiesen werden. Die häufigsten Vorkommnisse dieser Studien sowie deren Häufigkeit sind Ödeme (2,4 %), Kopfschmerzen (2,1 %), Übelkeit (1,9 %), Schwindel (1,5 %), Hautausschlag (1,3 %) und Asthenie ( 1,2 %). Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse selten (weniger als 1 %) gemeldet:
Herz-Kreislauf: Angina pectoris, Arrhythmie, AV-Block (ersten Grades), AV-Block (zweiten oder dritten Grades – siehe WARNHINWEISE, Herzleitung), Bradykardie, Schenkelblock, kongestive Herzinsuffizienz, EKG-Anomalie, Hitzegefühl, Hypotonie, Herzklopfen, Synkope, Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen
Nervöses System: Abnormale Träume, Amnesie, Depression, Gangstörung, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Persönlichkeitsveränderung, Schläfrigkeit, Zittern
Magen-Darm: Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Geschmacksstörung, Dyspepsie, leichte Erhöhung der alkalischen Phosphatase, SGOT, SGPT und LDH (siehe
WARNHINWEISE: Akute Leberschädigung), Durst, Erbrechen, Gewichtszunahme.
Dermatologisch: Petechien, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Urtikaria
Andere: Amblyopie, CPK-Erhöhung, Mundtrockenheit, Dyspnoe, Epistaxis, Augenreizung, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Impotenz, Muskelkrämpfe, verstopfte Nase, Nykturie, osteoartikuläre Schmerzen, Polyurie, sexuelle Schwierigkeiten, Tinnitus
Die folgenden Postmarketing-Ereignisse wurden bei Patienten, die Diltiazemhydrochlorid-Tabletten erhielten, selten berichtet: akute generalisierte exanthematische Pustulose, allergische Reaktionen, Alopezie, Angioödem (einschließlich Gesichts- oder periorbitales Ödem), Asystolie, Erythema multiforme (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), extrapyramidale Symptome, Zahnfleischhyperplasie, hämolytische Anämie, verlängerte Blutungszeit, Leukopenie, Lichtempfindlichkeit (einschließlich lichenoider Keratose und Hyperpigmentierung an sonnenexponierten Hautbereichen), Purpura, Retinopathie, Myopathie und Thrombozytopenie. Es wurden Fälle von generalisiertem Ausschlag beobachtet, von denen einige als leukozytoklastische Vaskulitis bezeichnet werden. Darüber hinaus wurden Ereignisse wie Myokardinfarkte beobachtet, die bei diesen Patienten nicht ohne weiteres vom natürlichen Krankheitsverlauf zu unterscheiden sind. Ein definitiver Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Diltiazemhydrochlorid-Therapie kann noch nicht festgestellt werden. Es wurde auch über exfoliative Dermatitis (nachgewiesen durch erneute Exposition) berichtet.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an ScieGen Pharmaceuticals, Inc. unter 1-855-724-3436 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Die mündliche LD
50er Jahre bei Mäusen und Ratten liegen sie zwischen 415 mg/kg und 740 mg/kg bzw. zwischen 560 mg/kg und 810 mg/kg. Die intravenöse LD
50er Jahre bei diesen Arten lagen sie bei 60 mg/kg bzw. 38 mg/kg. Die mündliche LD
50er Jahre Bei Hunden wird angenommen, dass sie bei über 50 mg/kg liegt, während bei Affen bei 360 mg/kg eine tödliche Wirkung beobachtet wurde.
Die toxische Dosis beim Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund des umfangreichen Stoffwechsels können die Blutspiegel nach einer Standarddosis Diltiazem um mehr als das Zehnfache schwanken, was den Nutzen der Blutspiegel bei Überdosierungen einschränkt.
Es liegen Berichte über eine Überdosierung von Diltiazem in Mengen von < 1 g bis 18 g vor. Von den Fällen mit bekanntem Ausgang erholten sich die meisten Patienten, und in den Fällen mit tödlichem Ausgang war die Mehrzahl der Patienten auf die Einnahme mehrerer Medikamente zurückzuführen.
Zu den nach einer Überdosierung mit Diltiazem beobachteten Ereignissen gehörten Bradykardie, Hypotonie, Herzblock und Herzversagen. In den meisten Berichten über Überdosierungen wurden unterstützende medizinische Maßnahmen und/oder medikamentöse Behandlungen beschrieben. Bradykardie reagierte häufig positiv auf Atropin, ebenso wie Herzblockaden, obwohl Herzstimulation auch häufig zur Behandlung von Herzblockaden eingesetzt wurde. Zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks wurden Flüssigkeiten und Vasopressoren eingesetzt, bei Herzversagen wurden inotrope Mittel verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung, Magenspülung, Aktivkohle und/oder intravenösem Kalzium.
Die Wirksamkeit der intravenösen Kalziumverabreichung zur Umkehrung der pharmakologischen Wirkungen einer Diltiazem-Überdosierung war uneinheitlich. In einigen wenigen gemeldeten Fällen kam es zu einer Überdosierung mit Kalziumkanalblockern im Zusammenhang mit Hypotonie und Bradykardie, die anfänglich auf Atropin nicht ansprach und nach intravenöser Kalziumgabe bei den Patienten stärker auf Atropin reagierte. In einigen Fällen wurde Kalzium intravenös verabreicht (1 g Kalziumchlorid oder 3 g Kalziumgluconat) über 5 Minuten und bei Bedarf alle 10 bis 20 Minuten wiederholt. Calciumgluconat wurde auch als kontinuierliche Infusion mit einer Rate von 2 g pro Stunde über 10 Stunden verabreicht. Möglicherweise sind Kalziuminfusionen über 24 Stunden oder länger erforderlich. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Hyperkalzämie überwacht werden.
Im Falle einer Überdosierung oder einer übertriebenen Reaktion sollten zusätzlich zur Magen-Darm-Dekontamination geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Diltiazem scheint durch Peritoneal- oder Hämodialyse nicht entfernt zu werden. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Plasmapherese oder Aktivkohle-Hämoperfusion die Elimination von Diltiazem nach einer Überdosierung beschleunigen können. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder berichteten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden:
Bradykardie: Verabreichen Sie Atropin (0,60 mg bis 1,0 mg). Wenn auf die Vagusblockade keine Reaktion erfolgt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig.
Hochgradiger AV-Block: Behandeln Sie wie oben bei Bradykardie. Ein fester hochgradiger AV-Block sollte mit Herzstimulation behandelt werden.
Herzversagen: Verabreichen Sie inotrope Mittel (Isoproterenol, Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika.
Hypotonie: Vasopressoren (z. B. Dopamin oder Noradrenalin).
Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.
Dosierung und Verabreichung von Diltiazem-Tabletten
Belastungsangina pectoris aufgrund einer atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit oder Angina pectoris in Ruhe aufgrund eines Koronararterienspasmus: Die Dosierung muss an die Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden. Beginnend mit 30 mg viermal täglich, vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen, sollte die Dosierung schrittweise in Abständen von 1 bis 2 Tagen erhöht werden (verabreicht in aufgeteilten Dosen drei- oder viermal täglich), bis eine optimale Reaktion erzielt wird. Obwohl einzelne Patienten auf jede Dosierungsstufe ansprechen können, scheint der durchschnittliche optimale Dosierungsbereich bei 180 mg/Tag bis 360 mg/Tag zu liegen. Es liegen keine Daten zum Dosierungsbedarf bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion vor. Wenn das Arzneimittel bei solchen Patienten angewendet werden muss, sollte die Titration mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Herz-Kreislauf-Mitteln
- Sublinguales NTG kann nach Bedarf eingenommen werden, um akute Angina pectoris-Anfälle während der Diltiazemhydrochlorid-Therapie zu stoppen.
- Prophylaktische Nitrattherapie. Diltiazemhydrochlorid kann sicher zusammen mit kurz- und langwirksamen Nitraten verabreicht werden, es liegen jedoch keine kontrollierten Studien zur Bewertung der antianginösen Wirksamkeit dieser Kombination vor.
- Betablocker. (Siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN.)
30 mg – Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut werden. Teilen Sie Diltiazemhydrochlorid-Tabletten nicht.
60 mg, 90 mg und 120 mg – Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können im Ganzen geschluckt, zerstoßen oder gekaut werden.
Wie werden Diltiazem-Tabletten geliefert?
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP 30 mg, werden in Flaschen zu 30 (NDC 50228-481-30), 100 (NDC 50228-481-01), 500 (NDC 50228-481-05) und 1000 (NDC 50228-481-05) geliefert. 10). Jede weiße bis cremefarbene, runde Filmtablette trägt auf der einen Seite die Prägung „481“ und auf der anderen Seite die Prägung „481“.
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP 60 mg, sind Tabletten mit funktioneller Bruchkerbe, die in Flaschen zu 30 (NDC 50228-482-30), 100 (NDC 50228-482-01), 500 (NDC 50228-482-05) und 1000 (NDC 50228) geliefert werden -482-10). Jede weiße bis cremefarbene, runde Filmtablette trägt auf einer Seite die Prägung „482“ und auf der anderen Seite eine Bruchkerbe.
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP 90 mg, sind Tabletten mit funktioneller Bruchkerbe, die in Flaschen zu 30 (NDC 50228-483-30), 100 (NDC 50228-483-01), 500 (NDC 50228-483-05) und 1000 (NDC 50228) geliefert werden -483-10). Jede weiße bis cremefarbene, ovale Filmtablette trägt auf einer Seite die Prägung „483“ und auf der anderen Seite eine Bruchkerbe.
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten, USP 120 mg, sind funktionelle Tabletten mit Bruchkerbe, die in Flaschen zu 30 (NDC 50228-484-30), 100 (NDC 50228-484-01) und 500 (NDC 50228-484-05) geliefert werden. Jede weiße bis cremefarbene, kapselförmige Filmtablette trägt auf einer Seite die Prägung „484“ und auf der anderen Seite eine Bruchkerbe.
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Vermeiden Sie übermäßige Luftfeuchtigkeit.
Hergestellt von:
ScieGen Pharmaceuticals Inc
Hauppauge, NY 11788
USA
Rev. 11/2022
HAUPTANZEIGEFELD – 30 mg 100 Tabletten
NDC 50228-481-01
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
30 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut. Nicht
Geteilte Diltiazemhydrochlorid-Tabletten.
100 Tabletten nur Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 30 mg 500 Tabletten
NDC 50228-481-05
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
30 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut. Nicht
Geteilte Diltiazemhydrochlorid-Tabletten.
Nur 500 Tabletten Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 60 mg 100 Tabletten
NDC 50228-482-01
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
60 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
100 Tabletten nur Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 60 mg 500 Tabletten
NDC 50228-482-05
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
60 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
Nur 500 Tabletten Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 90 mg 100 Tabletten
NDC 50228-483-01
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
90 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
100 Tabletten nur Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 90 mg 500 Tabletten
NDC 50228-483-05
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
90 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
Nur 500 Tabletten Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 120 mg 100 Tabletten
NDC 50228-484-01
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
120 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
100 Tabletten nur Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
HAUPTANZEIGEFELD – 120 mg 500 Tabletten
NDC 50228-484-05
Diltiazem
Hydrochlorid
Tabletten, USP
120 mg
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten können sein
im Ganzen geschluckt, zerkleinert oder gekaut.
Nur 500 Tabletten Rx
ScieGen
Pharmaceuticals Inc.
| DILTIAZEM-HYDROCHLORID Diltiazemhydrochlorid-Tablette |
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| Etikettierer – ScieGen Pharmaceuticals, Inc (079391286) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| ScieGen Pharmaceuticals, Inc | 079391286 | Herstellung (50228-481, 50228-482, 50228-483, 50228-484), Analyse (50228-481, 50228-482, 50228-483, 50228-484) | |