Diovan-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von DIOVAN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DIOVAN an.
DIOVAN® (Valsartan)-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1996
WARNUNG: Fötale Toxizität
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Diovan so schnell wie möglich ab. (5.1)
- Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. (5.1)
Aktuelle große Änderungen
| Indikationen und Verwendung (1.1) |
4/2021 |
| Dosierung und Verabreichung (2.1, 2.3) |
4/2021 |
Indikationen und Verwendung für Diovan-Tabletten
Diovan ist ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), der angezeigt ist für:
- Hypertonie, zur Senkung des Blutdrucks bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte (1.1)
- Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV), um Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen zu reduzieren (1.2)
- Post-Myokardinfarktzur Reduzierung der kardiovaskulären Mortalität bei klinisch stabilen Patienten mit linksventrikulärer Insuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Erwachsenen (1.3)
Dosierung und Verabreichung von Diovan-Tabletten
| *Wie vom Patienten vertragen | ||
| Indikation | Anfangsdosis | Dosisbereich* |
| Hypertonie Erwachsene (2,2) |
80–160 mg einmal täglich | 80-320 mg einmal täglich |
| 1–16 Jahre (2,3) | 1 mg/kg einmal täglich Bis zu 40 mg täglich |
1-4 mg/kg einmal täglich Bis zu 160 mg täglich |
| Herzinsuffizienz (2.4) | 40 mg zweimal täglich | 40-160 mg zweimal täglich |
| Post-Myokardinfarkt (2.5) | 20 mg zweimal täglich | 20-160 mg zweimal täglich |
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten (mg): 40 (gepunktet), 80, 160, 320 (3)
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Diovan angewendet werden (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie achten (5.2)
- Überwachen Sie die Nierenfunktion und Kalium bei anfälligen Patienten (5.3, 5.4)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Hypertonie: Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Virusinfektion, Müdigkeit und Bauchschmerzen (6.1).
Herzinsuffizienz: Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel, Hypotonie, Durchfall, Arthralgie, Rückenschmerzen, Müdigkeit und Hyperkaliämie (6.1).
Post-Myokardinfarkt: Die häufigsten Nebenwirkungen, die dazu führten, dass Patienten die Therapie abbrachen, sind Hypotonie, Husten und ein erhöhter Kreatininspiegel im Blut (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Novartis Pharmaceuticals Corporation unter 1-888-669-6682 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzstoffe können zu einem Anstieg des Serumkaliums und bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einem Anstieg des Serumkreatinins führen (7.1)
- Die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) kann zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung und einem Verlust der blutdrucksenkenden Wirkung führen (7.2)
- Duale Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS): Erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörung, Hypotonie und Hyperkaliämie (7.3)
- Lithium: Anstieg des Serumlithiumspiegels und der Lithiumtoxizität (7.4)
Verwendung in bestimmten Populationen
Stillzeit: Stillen wird nicht empfohlen (8.2)
Pädiatrie: Die Anwendung von Diovan wird bei Kindern unter 1 Jahr nicht empfohlen (6.1, 8.4, 13.2)
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 4/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: Fötale Toxizität
- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Diovan so bald wie möglich ab. (5.1)
- Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. (5.1)
1. Indikationen und Anwendung für Diovan-Tabletten
1.1 Bluthochdruck
Diovan® ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert, um den Blutdruck bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Jahr zu senken. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der Valsartan hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien an Bluthochdruckpatienten, die eine Risikominderung durch Diovan belegen.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten ist dies auch zu erwarten Profitieren Sie von einer aggressiveren Behandlung, um Ihr Blutdruckziel zu senken.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Diovan kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden.
1.2 Herzinsuffizienz
Diovan soll das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) verringern. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Diovan zusätzliche Vorteile bietet, wenn es zusammen mit einer angemessenen Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (ACE-Hemmer) angewendet wird [see Clinical Studies (14.2)].
1.3 Post-Myokardinfarkt
Bei klinisch stabilen erwachsenen Patienten mit linksventrikulärer Insuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt ist Diovan angezeigt, um das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität zu verringern [see Clinical Studies (14.3)].
2. Dosierung und Verabreichung von Diovan-Tabletten
2.1 Wichtige Dosierungs- und Zubereitungsinformationen
Diovan-Tabletten und -Suspension zum Einnehmen sind nicht auf Milligramm-pro-Milligramm-Basis austauschbar. Kombinieren Sie nicht zwei Darreichungsformen, um die Gesamtdosis zu erreichen. Die systemische Exposition gegenüber Valsartan (AUC) ist bei der Suspension im Vergleich zu Tabletten um 60 % höher [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Die Verwendung der Suspension zum Einnehmen wird empfohlen:
- bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren
- bei Patienten > 5 Jahren, die keine Tabletten schlucken können und
- bei pädiatrischen Patienten, bei denen die berechnete Dosis (mg/kg) nicht den verfügbaren Tablettenstärken von Diovan entspricht.
Beim Wechsel zwischen Suspension und Tabletten muss möglicherweise die Valsartan-Dosis angepasst werden.
Vorbereitung der Suspension (für 160 ml einer 4 mg/ml-Suspension)
- 80 ml Ora-Plus hinzufügen®* Geben Sie den oralen Suspensionsträger in eine Braunglasflasche mit 8 Diovan 80-mg-Tabletten und schütteln Sie sie mindestens 2 Minuten lang.
- Lassen Sie die Suspension mindestens 1 Stunde stehen.
- Nach der Standzeit die Suspension noch mindestens 1 Minute schütteln.
- 80 ml Ora-Sweet SF hinzufügen®* Geben Sie den oralen Süßungsträger in die Flasche und schütteln Sie die Suspension mindestens 10 Sekunden lang, um die Inhaltsstoffe zu verteilen.
- Die Suspension ist homogen und kann entweder bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (unter 30 °C/86 °F) oder bis zu 75 Tage bei gekühlten Bedingungen (2 °C bis 8 °C/35 °F bis 46 °F) gelagert werden F) in der Glasflasche mit kindergesichertem Schraubverschluss.
- Schütteln Sie die Flasche vor der Abgabe der Suspension gut (mindestens 10 Sekunden).
*Ora-Sweet SF® und Ora-Plus® sind eingetragene Warenzeichen von Paddock Laboratories, Inc.
2.2 Hypertonie bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis von Diovan beträgt 80 mg oder 160 mg einmal täglich bei Anwendung als Monotherapie bei Patienten ohne Volumenmangel. Bei Patienten, die stärkere Reduktionen benötigen, kann mit der höheren Dosis begonnen werden. Diovan kann in einem Dosisbereich von 80 mg bis 320 mg täglich einmal täglich angewendet werden.
Die blutdrucksenkende Wirkung ist im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen vorhanden und die maximale Reduktion wird im Allgemeinen nach 4 Wochen erreicht. Wenn über den Anfangsdosisbereich hinaus eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung erforderlich ist, kann die Dosis auf maximal 320 mg erhöht oder ein Diuretikum hinzugefügt werden. Die Zugabe eines Diuretikums hat eine größere Wirkung als eine Dosiserhöhung über 80 mg hinaus.
Diovan kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln verabreicht werden.
2.3 Hypertonie bei Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren
Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg einmal täglich (bis zu 40 mg insgesamt). In ausgewählten Fällen, in denen eine stärkere Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann eine höhere Anfangsdosis von 2 mg/kg in Betracht gezogen werden. Die Dosierung sollte entsprechend der Reaktion des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden, bis zu einer Höchstdosis von 4 mg/kg einmal täglich (maximale Tagesdosis 160 mg).
Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die sich einer Dialyse unterziehen oder eine glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m haben2 [see Use in Specific Populations (8.4)].
Die Anwendung von Diovan wird bei Kindern unter 1 Jahr nicht empfohlen [see Adverse Reactions (6.1), Pediatric Use in Specific Populations (8.4), Nonclinical Toxicology (13.2)].
2.4 Herzinsuffizienz
Die empfohlene Anfangsdosis von Diovan beträgt 40 mg zweimal täglich. Auf 80 mg und 160 mg zweimal täglich oder auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis hochtitrieren. Erwägen Sie eine Reduzierung der begleitenden Diuretikadosis. Die in klinischen Studien verabreichte maximale Tagesdosis beträgt 320 mg in mehreren Dosen.
2.5 Post-Myokardinfarkt
Die Behandlung mit Diovan kann bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Diovan beträgt 20 mg zweimal täglich. Patienten können innerhalb von 7 Tagen auf 40 mg zweimal täglich hochtitriert werden, mit anschließender Titration auf eine angestrebte Erhaltungsdosis von 160 mg zweimal täglich, je nach Verträglichkeit des Patienten. Wenn eine symptomatische Hypotonie oder eine Nierenfunktionsstörung auftritt, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Diovan kann zusammen mit anderen Standardbehandlungen nach einem Myokardinfarkt verabreicht werden, einschließlich Thrombolytika, Aspirin, Betablockern und Statinen.
2.6 Verpasste Dosis
Wenn eine Dosis DIOVAN vergessen wurde, sollte diese so schnell wie möglich verabreicht werden, es sei denn, es ist schon fast Zeit für die nächste Dosis. Die Dosis sollte nicht verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
3. Darreichungsformen und Stärken
40 mg sind gelbe, ovale Tabletten mit Bruchkerbe, abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR/DO (Seite 1/Seite 2).
80 mg sind hellrote, mandelförmige Tabletten mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR/DV
160 mg sind grau-orange mandelförmige Tabletten mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR/DX
320 mg sind dunkelgrau-violette mandelförmige Tabletten mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR/DXL
4. Kontraindikationen
Nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile anwenden.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Diovan angewendet werden [see Drug Interactions (7.3)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Fetale Toxizität
Diovan kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Diovan so schnell wie möglich ab [see Use in Specific Populations (8.1)].
5.2 Hypotonie
Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die nur mit Diovan behandelt wurden, wurde eine übermäßige Hypotonie selten beobachtet (0,1 %). Bei Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-System, wie z. B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, die hohe Dosen Diuretika erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Dieser Zustand sollte vor der Verabreichung von Diovan behoben werden oder die Behandlung sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht begonnen werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten nach einem Myokardinfarkt, denen Diovan verabreicht wird, kommt es häufig zu einer gewissen Senkung des Blutdrucks, ein Abbruch der Therapie aufgrund einer anhaltenden symptomatischen Hypotonie ist jedoch in der Regel nicht erforderlich, wenn die Dosierungsanweisungen befolgt werden. In kontrollierten Studien mit Patienten mit Herzinsuffizienz betrug die Häufigkeit von Hypotonie bei mit Valsartan behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten. In der VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion-Studie (VALIANT) führte Hypotonie bei Patienten nach Myokardinfarkt bei 1,4 % der mit Valsartan behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten zu einem dauerhaften Therapieabbruch.
Wenn eine übermäßige Hypotonie auftritt, bringen Sie den Patienten in Rückenlage und verabreichen Sie ihm bei Bedarf intravenös normale Kochsalzlösung. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung dar, die in der Regel problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
5.3 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), besteht möglicherweise ein besonderes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens Diovan. Überwachen Sie bei diesen Patienten regelmäßig die Nierenfunktion. Bei Patienten, bei denen es unter Diovan zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, ist ein Aussetzen oder Absetzen der Therapie zu erwägen [see Drug Interactions (7)].
5.4 Hyperkaliämie
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz kam es zu einem Anstieg des Kaliumspiegels. Diese Auswirkungen sind in der Regel geringfügig und vorübergehend und treten eher bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung auf. Möglicherweise ist eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen von Diovan erforderlich [see Adverse Reactions (6.1)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Hypertonie bei Erwachsenen
Die Sicherheit von Diovan wurde bei mehr als 4.000 Patienten untersucht, darunter über 400, die über mehr als 6 Monate und mehr als 160 über mehr als ein Jahr behandelt wurden. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen milder und vorübergehender Natur und erforderten nur selten einen Abbruch der Therapie. Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war bei Diovan ähnlich wie bei Placebo.
Die Gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen war weder dosisabhängig noch stand sie in Zusammenhang mit Geschlecht, Alter, Rasse oder Therapie. Bei 2,3 % der Valsartan-Patienten und bei 2,0 % der Placebo-Patienten war ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Therapie mit Diovan waren Kopfschmerzen und Schwindel.
Zu den Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien bei mindestens 1 % der mit Diovan behandelten Patienten auftraten und bei Valsartan (n = 2.316) häufiger auftraten als bei Placebo-Patienten (n = 888), gehörten Virusinfektionen (3 % vs. 2). %), Müdigkeit (2 % vs. 1 %) und Bauchschmerzen (2 % vs. 1 %).
In Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer mit oder ohne Placebo verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten in der ACE-Hemmer-Gruppe signifikant höher (7,9 %) als in den Gruppen, die Valsartan (2,6 %) oder Placebo (1,5 %) erhielten. ). In einer Studie mit 129 Patienten, die sich auf Patienten beschränkte, die unter trockenem Husten litten, als sie zuvor ACE-Hemmer erhalten hatten, betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die Valsartan, HCTZ oder Lisinopril erhielten, 20 %, 19 % bzw. 69 % (p < 0,001).
Bei weniger als 1 % der Patienten wurden dosisabhängige orthostatische Effekte beobachtet. Bei Patienten, die mit Diovan 320 mg (8 %) behandelt wurden, wurde im Vergleich zu 10 bis 160 mg (2 % bis 4 %) ein Anstieg der Schwindelinzidenz beobachtet.
Pädiatrische Hypertonie
Die Sicherheit von Diovan wurde bei 290 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis unter 6 Jahren und bei über 400 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht. Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten und dem zuvor für erwachsene Patienten berichteten festgestellt. Hyperkaliämie wurde häufiger bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer zugrunde liegenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) beobachtet.
Fälle von erhöhten ALT- und/oder AST-Werten wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis unter 6 Jahren berichtet. Diese Ereignisse traten in einer Studienpopulation auf, die häufig erhebliche Komorbiditäten aufwies; Daher konnte kein kausaler Zusammenhang mit Valsartan festgestellt werden.
Herzinsuffizienz
In der Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT), in der Valsartan in täglichen Gesamtdosen von bis zu 320 mg (n = 2.506) mit Placebo (n = 2.494) verglichen wurde, brachen 10 % der Valsartan-Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, gegenüber 7 % der Placebo-Patienten Patienten.
Die Tabelle zeigt Nebenwirkungen in doppelblinden Kurzzeitstudien zur Herzinsuffizienz, einschließlich der ersten 4 Monate der Valsartan-Herzinsuffizienzstudie, mit einer Inzidenz von mindestens 2 %, die bei mit Valsartan behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Alle Patienten erhielten eine medikamentöse Standardtherapie gegen Herzinsuffizienz, häufig in Kombination mit mehreren Medikamenten, darunter Diuretika, Digitalis und Betablocker. Etwa 93 % der Patienten erhielten gleichzeitig ACE-Hemmer.
| Valsartan (n=3.282) | Placebo (n=2.740) | |
| Schwindel | 17 % | 9 % |
| Hypotonie | 7 % | 2 % |
| Durchfall | 5 % | 4 % |
| Arthralgie | 3% | 2 % |
| Ermüdung | 3% | 2 % |
| Rückenschmerzen | 3% | 2 % |
| Schwindel, Haltungsstörungen | 2 % | 1 % |
| Hyperkaliämie | 2 % | 1 % |
| Hypotonie, haltungsbedingt | 2 % | 1 % |
Bei 0,5 % der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten kam es aufgrund der folgenden Gründe zu Abbrüchen: Erhöhung des Kreatinins und Erhöhung des Kaliums.
Zu den weiteren Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 1 % und mehr als unter Placebo gehörten Kopfschmerzen, Übelkeit, Nierenfunktionsstörung, Synkope, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel.
Den Langzeitdaten der Valsartan-Studie zur Herzinsuffizienz zufolge schien es keine signifikanten Nebenwirkungen zu geben, die zuvor nicht identifiziert wurden.
Post-Myokardinfarkt
Die Tabelle zeigt den Prozentsatz der Patienten, die in den mit Valsartan und Captopril behandelten Gruppen in der VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion-Studie (VALIANT) die Behandlung abgebrochen haben, wobei die Rate in jeder der Behandlungsgruppen mindestens 0,5 % betrug.
Bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten kam es zu Abbrüchen aufgrund einer Nierenfunktionsstörung.
| Valsartan (n=4.885) | Captopril (n=4.879) | |
| Abbruch wegen Nebenwirkung | 5,8 % | 7,7 % |
| Nebenwirkungen | ||
|
Hypotonie NOS |
1,4 % | 0,8 % |
|
Husten |
0,6 % | 2,5 % |
|
Kreatinin im Blut erhöht |
0,6 % | 0,4 % |
|
Ausschlag NOS |
0,2 % | 0,6 % |
Ergebnisse klinischer Labortests
Kreatinin: In Studien zur Herzinsuffizienz wurde bei 3,9 % der mit Diovan behandelten Patienten ein Anstieg des Kreatinins um mehr als 50 % beobachtet, verglichen mit 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten nach einem Myokardinfarkt wurde bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten eine Verdoppelung des Serumkreatinins beobachtet.
Neutropenie: Neutropenie wurde bei 1,9 % der mit Diovan behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN): In Studien zur Herzinsuffizienz wurde bei 16,6 % der mit Diovan behandelten Patienten ein Anstieg des BUN um mehr als 50 % beobachtet, verglichen mit 6,3 % der mit Placebo behandelten Patienten [see Warnings and Precautions (5.3)].
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung von Diovan berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Überempfindlichkeit: Es wurde über Angioödeme berichtet. Bei einigen dieser Patienten kam es zuvor unter der Einnahme anderer Arzneimittel, einschließlich ACE-Hemmern, zu Angioödemen. Diovan sollte Patienten, die bereits ein Angioödem hatten, nicht erneut verabreicht werden.
Verdauungs: Erhöhte Leberenzyme und sehr seltene Berichte über Hepatitis
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse
Nieren: Eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen
Dermatologisch: Alopezie, bullöse Dermatitis
Blut und Lymphe: Thrombozytopenie
Gefäß: Vaskulitis
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen
Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System blockieren, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), kann auftreten führen zu einem Anstieg des Serumkaliums und bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einem Anstieg des Serumkreatinins. Wenn eine Komedikation als notwendig erachtet wird, ist eine Überwachung des Serumkaliums ratsam.
7.2 Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren)
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Valsartan, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen , einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Valsartan- und NSAID-Therapie erhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Valsartan, kann durch NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, abgeschwächt werden.
7.3 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination zweier RAS-Hemmer erhalten, erzielen im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen [see Clinical Studies (14.3)]. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Überwachen Sie Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte bei Patienten, die Diovan oder andere Arzneimittel einnehmen, die das RAS beeinflussen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Diovan angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit Diovan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min).
7.4 Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurde über einen Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und eine Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel im Serum bei gleichzeitiger Anwendung.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Diovan kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Veröffentlichte Berichte umfassen Fälle von Anhydramnie und Oligohydramnie bei schwangeren Frauen, die mit Valsartan behandelt wurden (siehe Klinische Überlegungen).
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollten Sie eine alternative medikamentöse Behandlung in Betracht ziehen und Diovan so schnell wie möglich absetzen.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburten und Geburtskomplikationen (z. B. die Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumshemmung und eines intrauterinen Todes beim Fötus. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen
Oligohydramnion bei schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester Medikamente einnehmen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann zu Folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod. In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus.
Führen Sie bei Patienten, die Diovan während der Schwangerschaft einnehmen, serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamnionische Umgebung zu beurteilen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, sollten Sie eine alternative medikamentöse Behandlung in Betracht ziehen. Beobachten Sie Neugeborene mit einer Vorgeschichte genau in utero Exposition gegenüber Diovan bei Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von in utero Wenn eine Diovan-Exposition auftritt, unterstützen Oligurie oder Hypotonie den Blutdruck und die Nierendurchblutung. Um die Hypotonie umzukehren und die Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein.
Daten
Tierdaten
Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Valsartan trächtigen Mäusen und Ratten in oralen Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (9- und 18-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) pro mg/m²) verabreicht wurde2 Basis) und an trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag verabreicht.
Bei Ratten führte die orale Gabe von Valsartan in maternal toxischen Dosen (600 mg/kg/Tag) während der Organogenese oder der späten Trächtigkeit und Laktation zu einem verringerten Gewicht des Fötus und der Jungtiere, zu einer Verringerung der Überlebensrate der Jungtiere und zu verzögerten Entwicklungsmeilensteinen. Bei Kaninchen, denen maternal toxische Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde fetotoxische Wirkung beobachtet.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Diovan in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Diovan ist in Rattenmilch enthalten. Da die Exposition gegenüber Valsartan bei gestillten Säuglingen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann, weisen Sie eine stillende Frau darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Diovan nicht empfohlen wird.
Daten
Valsartan wurde 15 Minuten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 3 mg/kg in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die blutdrucksenkende Wirkung von Diovan wurde in 5 klinischen Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht [see Clinical Studies (14.1)]. Die Pharmakokinetik von Diovan wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Das Nebenwirkungsprofil von Diovan ähnelte dem für Erwachsene beschriebenen [see Adverse Reactions (6.1)].
Bei Kindern und Jugendlichen mit Bluthochdruck, bei denen möglicherweise häufiger zugrunde liegende Nierenanomalien auftreten, sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel je nach klinischer Indikation engmaschig überwacht werden.
Die Anwendung von Diovan wird bei Kindern unter 1 Jahr nicht empfohlen [see Nonclinical Toxicology (13.2)]. Es ist nicht bekannt, ob die postnatale Anwendung von Valsartan, bevor die Reifung der Nierenfunktion abgeschlossen ist, eine langfristige schädliche Wirkung auf die Niere hat.
Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die sich einer Dialyse unterziehen oder eine glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m haben2.
8.5 Geriatrische Verwendung
In den kontrollierten klinischen Studien mit Valsartan waren 1.214 (36,2 %) hypertensive Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, ≥ 65 Jahre alt und 265 (7,9 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Bei dieser Patientengruppe wurde insgesamt kein Unterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit von Valsartan beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Belichtung [measured by area under the curve (AUC)] Die Wirkung von Valsartan ist bei älteren Menschen um 70 % höher als bei jungen Menschen, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Von den 2.511 Patienten mit Herzinsuffizienz, die im Rahmen der Valsartan-Herzinsuffizienzstudie randomisiert Valsartan erhielten, waren 45 % (1.141) 65 Jahre oder älter. In der VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion-Studie (VALIANT) waren 53 % (2.596) der 4.909 mit Valsartan behandelten Patienten und 51 % (2.515) der 4.885 mit Valsartan + Captopril behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. In beiden Studien gab es keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Sicherheit und Wirksamkeit von Diovan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate weniger als 30 ml/min/1,73 m).2) wurden nicht festgestellt. Bei Patienten mit leichter (glomerulärer Filtrationsrate 60 bis 90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich2) oder mäßig (glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 60 ml/min/1,73 m).2) Nierenfunktionsstörung.
8.7 Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Lebererkrankung können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
10. Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung wären Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Es wurde über Bewusstseinstrübung, Kreislaufkollaps und Schock berichtet. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten.
Diovan (Valsartan) wird durch Hämodialyse nicht aus dem Plasma entfernt.
Valsartan hatte bei oralen Einzeldosen von bis zu 2000 mg/kg bei Ratten und bis zu 1000 mg/kg bei Weißbüschelaffen keine grob beobachtbaren Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Speichelfluss und Durchfall bei der Ratte und Erbrechen bei den Weißbüschelaffen bei der höchsten Dosis (60 und 31). mal bzw. die MRHD-Dosis auf ein mg/m2 Basis) (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
11. Beschreibung der Diovan-Tabletten
Diovan (Valsartan) ist ein nichtpeptidischer, oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptorblocker, der auf das AT wirkt1 Rezeptor-Subtyp.
Valsartan wird chemisch beschrieben als N-(1-Oxopentyl)-N-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valin. Seine empirische Formel lautet C24H29N5Ö3sein Molekulargewicht beträgt 435,5 und seine Strukturformel lautet:
Valsartan ist ein weißes bis praktisch weißes, feines Pulver. Es ist in Ethanol und Methanol löslich und in Wasser schwer löslich.
Diovan ist als Tabletten zur oralen Verabreichung erhältlich und enthält 40 mg, 80 mg, 160 mg oder 320 mg Valsartan. Die inaktiven Bestandteile der Tabletten sind kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Eisenoxide (gelb, schwarz und/oder rot), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol 8000 und Titandioxid.
12. Diovan-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysierten Reaktion gebildet. Angiotensin II ist der wichtigste blutdrucksenkende Wirkstoff des Renin-Angiotensin-Systems. Zu seinen Wirkungen gehören Gefäßverengung, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Rückresorption von Natrium. Diovan (Valsartan) blockiert die vasokonstriktorische und Aldosteron-sekretierende Wirkung von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an das AT blockiert1 Rezeptor in vielen Geweben, wie der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen der Angiotensin-II-Synthese.
Es gibt auch ein AT2 Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt, aber AT2 Es ist kein Zusammenhang mit der kardiovaskulären Homöostase bekannt. Valsartan hat eine viel größere Affinität (etwa 20.000-fach) zum AT1 Rezeptor als für den AT2 Rezeptor. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1 Eine Rezeptorblockade mit Valsartan kann das nicht blockierte AT stimulieren2 Rezeptor. Der primäre Metabolit von Valsartan ist im Wesentlichen inaktiv und weist eine Affinität zum AT auf1 Rezeptor etwa eins-200Th (1/200Th) das von Valsartan selbst.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig bei der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, eine Reaktion, die ebenfalls durch ACE katalysiert wird. Da Valsartan ACE (Kininase II) nicht hemmt, hat es keinen Einfluss auf die Reaktion auf Bradykinin. Ob dieser Unterschied klinische Relevanz hat, ist noch nicht bekannt. Valsartan bindet nicht an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die Herz-Kreislauf-Regulierung wichtig sind, und blockiert diese auch nicht.
Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel überwinden nicht die Wirkung von Valsartan auf den Blutdruck.
12.2 Pharmakodynamik
Valsartan hemmt die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Infusionen. Eine orale Dosis von 80 mg hemmt die blutdrucksenkende Wirkung in der Spitze um etwa 80 %, wobei die Hemmung etwa 30 % über 24 Stunden anhält. Über die Wirkung größerer Dosen liegen keine Informationen vor.
Die Beseitigung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II führt bei hypertensiven Patienten zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Plasma-Renins und einem daraus resultierenden Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration. Nach der Verabreichung von Valsartan wurde ein minimaler Rückgang des Plasma-Aldosterons beobachtet; Es wurde nur eine sehr geringe Wirkung auf das Serumkalium beobachtet.
In Mehrfachdosisstudien an hypertensiven Patienten mit stabiler Niereninsuffizienz und Patienten mit renovaskulärer Hypertonie hatte Valsartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsrate, die Filtrationsfraktion, die Kreatinin-Clearance oder den renalen Plasmafluss.
In Mehrfachdosisstudien an Bluthochdruckpatienten hatte Valsartan keine nennenswerten Auswirkungen auf das Gesamtcholesterin, die Nüchtern-Triglyceride, den Nüchtern-Serumglukosespiegel oder die Harnsäure.
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Bei gesunden Probanden wird die maximale Plasmakonzentration von Valsartan 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Valsartan zeigt nach intravenöser Verabreichung eine biexponentielle Zerfallskinetik mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Diovan beträgt etwa 25 % (Bereich 10 % bis 35 %). Die Bioverfügbarkeit der Suspension [see Dosage and Administration (2.2)] ist 1,6-mal so groß wie beim Tablet. AUC und Cmax Die Werte von Valsartan steigen mit zunehmender Dosis über den klinischen Dosierungsbereich (80–320 mg) annähernd linear an. Nach wiederholter Verabreichung von 200 mg einmal täglich reichert sich Valsartan im Plasma nicht nennenswert an.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ähneln die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan denen bei gesunden Probanden. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach wiederholter Verabreichung von 160 mg zweimal täglich etwa 1,7. AUC und Cmax Die Werte von Valsartan steigen linear an und sind nahezu proportional mit zunehmender Dosis von 40 bis 160 mg zweimal täglich.
Wirkung von Lebensmitteln
Mit der Tablette verringert die Nahrung die Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um etwa 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um etwa 50 %. Diovan kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung:
Das Steady-State-Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung ist gering (17 l), was darauf hindeutet, dass sich Valsartan nicht umfassend im Gewebe verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (95 %), hauptsächlich Serumalbumin, gebunden.
Stoffwechsel:
Der Hauptmetabolit, der etwa 9 % der Dosis ausmacht, ist Valeryl-4-hydroxyvalsartan. In vitro Stoffwechselstudien mit rekombinanten CYP 450-Enzymen zeigten, dass das CYP 2C9-Isoenzym für die Bildung von Valeryl-4-hydroxyvalsartan verantwortlich ist. Valsartan hemmt CYP 450-Isoenzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht. CYP 450-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Valsartan und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind aufgrund des geringen Ausmaßes der Metabolisierung unwahrscheinlich.
Ausscheidung
Wenn Valsartan als orale Lösung verabreicht wird, wird es hauptsächlich im Kot (etwa 83 % der Dosis) und im Urin (etwa 13 % der Dosis) wiedergefunden. Die Rückgewinnung erfolgt hauptsächlich als unverändertes Arzneimittel, wobei nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten zurückgewonnen werden.
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasmaclearance von Valsartan etwa 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamtclearance).
Die scheinbare Clearance von Valsartan nach oraler Verabreichung beträgt bei Patienten mit Herzinsuffizienz etwa 4,5 l/h. Das Alter hat keinen Einfluss auf die scheinbare Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
Spezifische Populationen:
Geriatrie: Die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der AUC) ist bei älteren Menschen um 70 % höher und die Halbwertszeit um 35 % länger als bei jungen Menschen [see Use in Specific Populations (8.5)].
Pädiatrie: In einer Studie mit pädiatrischen Hypertonikern (n = 26, 1 bis 16 Jahre alt), denen Einzeldosen einer Diovan-Suspension (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg) verabreicht wurden, wurde die Clearance (L/h/kg) von Valsartan für Die Wirkung bei Kindern war ähnlich wie bei Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhielten. Die Pharmakokinetik von Valsartan wurde bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr nicht untersucht.
Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Valsartan unterscheidet sich zwischen Männern und Frauen nicht wesentlich.
Niereninsuffizienz: Es besteht kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion (gemessen anhand der Kreatinin-Clearance) und der Valsartan-Exposition (gemessen anhand der AUC) bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (bis zu einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min). Valsartan wird durch Hämodialyse nicht aus dem Plasma entfernt [see Use in Specific Populations (8.6)].
Leberinsuffizienz: Im Durchschnitt haben Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung eine doppelt so hohe Valsartan-Exposition (gemessen anhand der AUC-Werte) wie gesunde Freiwillige (entsprechend Alter, Geschlecht und Gewicht). [see Use in Specific Populations (8.7)].
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Diovan (Valsartan) mit Amlodipin, Atenolol, Cimetidin, Digoxin, Furosemid, Glyburid, Hydrochlorothiazid oder Indomethacin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die Valsartan-Atenolol-Kombination war blutdrucksenkender als jede der beiden Komponenten, senkte die Herzfrequenz jedoch nicht stärker als Atenolol allein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Valsartan und Warfarin veränderte weder die Pharmakokinetik von Valsartan noch den zeitlichen Verlauf der gerinnungshemmenden Eigenschaften von Warfarin.
Transporter: Die Ergebnisse einer in vitro Studien mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Effluxtransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Uptake-Transporters (Rifampin, Cyclosporin) oder des Efflux-Transporters (Ritonavir) kann die systemische Exposition gegenüber Valsartan erhöhen.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität, wenn Valsartan Mäusen und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren in Dosen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht wurde. Diese Dosen betragen bei Mäusen und Ratten etwa das 2,6- bzw. 6-fache der MRHD pro mg/m2 Grundlage (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
Mutagenitätstests ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene irgendwelche Valsartan-bedingten Wirkungen. Diese Tests umfassten bakterielle Mutagenitätstests mit Salmonellen (Ames) und E coli; ein Genmutationstest mit V79-Zellen des Chinesischen Hamsters; ein zytogenetischer Test mit Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters; und ein Ratten-Mikrokerntest.
Valsartan hatte bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keine negativen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung männlicher oder weiblicher Ratten. Diese Dosis beträgt das Sechsfache der MRHD pro mg/m2 Grundlage (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Tägliche orale Gabe von Valsartan an neugeborene/junge Ratten in Dosen von nur 1 mg/kg/Tag (etwa 10 % der maximal empfohlenen pädiatrischen Dosis pro mg/m²).2 Basis) vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag führten zu anhaltenden, irreversiblen Nierenschäden. Diese Nierenwirkungen bei neugeborenen Ratten stellen erwartete übertriebene pharmakologische Wirkungen dar, die beobachtet werden, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum fällt beim Menschen mit der 36. Schwangerschaftswoche zusammen, die sich beim Menschen gelegentlich bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis erstrecken kann. Man geht davon aus, dass die Nephrogenese beim Menschen um die Geburt herum abgeschlossen ist; Die Reifung anderer Aspekte der Nierenfunktion (z. B. glomeruläre Filtration und tubuläre Funktion) kann jedoch bis zum Alter von etwa 2 Jahren andauern. Es ist nicht bekannt, ob die postnatale Anwendung von Valsartan vor Abschluss der Reifung der Nierenfunktion langfristige schädliche Auswirkungen auf die Niere hat [see Use in Specific Populations (8.4)].
14. Klinische Studien
14.1 Bluthochdruck
Hypertonie bei Erwachsenen
Die blutdrucksenkende Wirkung von Diovan (Valsartan) wurde hauptsächlich in 7 placebokontrollierten 4- bis 12-wöchigen Studien (1 bei Patienten über 65 Jahren) mit Dosierungen von 10 bis 320 mg/Tag bei Patienten mit einem diastolischen Ausgangsblutdruck von 95 nachgewiesen -115 mmHg. Die Studien ermöglichten den Vergleich einmal täglicher und zweimal täglicher Dosierungen von 160 mg/Tag; Vergleich von Spitzen- und Tiefsteffekten; Vergleich (in gepoolten Daten) der Reaktion nach Geschlecht, Alter und Rasse; und Bewertung der inkrementellen Wirkungen von Hydrochlorothiazid.
Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit essentieller Hypertonie führt zu einer signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen, Liegen und Stehen, normalerweise mit geringer oder keiner orthostatischen Veränderung.
Bei den meisten Patienten setzt nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis die blutdrucksenkende Wirkung nach etwa 2 Stunden ein und die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält 24 Stunden nach der Dosierung an, bei niedrigeren Dosen (40 mg) nimmt die maximale Wirkung jedoch ab, was vermutlich auf den Verlust der Hemmung von Angiotensin II zurückzuführen ist. Bei höheren Dosen (160 mg) besteht jedoch kaum ein Unterschied zwischen Spitzen- und Tiefsteffekt. Bei wiederholter Gabe ist die Blutdrucksenkung bei jeder Dosis im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen spürbar und die maximale Senkung wird im Allgemeinen nach 4 Wochen erreicht. In Langzeit-Follow-up-Studien (ohne Placebo-Kontrolle) schien die Wirkung von Valsartan bis zu 2 Jahre anzuhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung ist unabhängig von Alter, Geschlecht oder Rasse. Der letztgenannte Befund in Bezug auf die Rasse basiert auf gepoolten Daten und sollte mit Vorsicht betrachtet werden, da sich blutdrucksenkende Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen (d. h. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Blocker), im Allgemeinen bei Patienten mit niedrigem Blutdruck als weniger wirksam erwiesen haben. Renin-Hypertoniker (häufig Schwarze) als Menschen mit hohem Renin-Hypertonus (häufig Weiße). In gepoolten, randomisierten, kontrollierten Studien mit Diovan, an denen insgesamt 140 Schwarze und 830 Weiße teilnahmen, waren Valsartan und eine ACE-Hemmer-Kontrolle bei Schwarzen im Allgemeinen mindestens genauso wirksam wie bei Weißen. Die Erklärung für diesen Unterschied zu früheren Erkenntnissen ist unklar.
Ein abruptes Absetzen von Valsartan wurde nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan und Diuretika vom Thiazid-Typ ist annähernd additiv.
Die 7 Studien zur Valsartan-Monotherapie umfassten über 2.000 Patienten, die randomisiert verschiedene Valsartan-Dosen erhielten, und etwa 800 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten. Dosen unter 80 mg unterschieden sich nicht konsistent von denen des Placebos im Talspiegel, aber Dosen von 80, 160 und 320 mg führten zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, wobei der Unterschied zum Placebo etwa 6-9/3-5 betrug mmHg bei 80 bis 160 mg und 9/6 mmHg bei 320 mg. In einer kontrollierten Studie führte die Zugabe von HCTZ zu 80 mg Valsartan zu einer zusätzlichen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um etwa 6/3 bzw. 12/5 mmHg bei 12,5 bzw. 25 mg HCTZ im Vergleich zu 80 mg Valsartan allein.
Patienten, die auf 80 mg einmal täglich nicht ausreichend ansprachen, wurden entweder auf 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich erhöht, was in beiden Gruppen zu einem ähnlichen Ansprechen führte.
In kontrollierten Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von einmal täglich 80 mg Valsartan ähnlich der von einmal täglich 20 mg Enalapril oder einmal täglich 10 mg Lisinopril.
Es gibt keine Studien mit Diovan, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck belegen, aber mindestens ein pharmakologisch ähnliches Medikament hat solche Vorteile gezeigt.
In kontrollierten Studien kam es bei mit Valsartan behandelten Patienten im Wesentlichen zu keiner Veränderung der Herzfrequenz.
Pädiatrische Hypertonie
Kinder zwischen 1 und weniger als 6 Jahren
Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan bei 290 Kindern im Alter zwischen 1 und weniger als 6 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie mit 90 Patienten erhielten Patienten, die weniger als 18 kg wogen, täglich 5, 20 oder 40 mg Valsartan (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten, die mehr als oder gleich 18 kg wogen, erhielten 10, 40, und 80 mg Valsartan täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Am Ende der zwei Wochen reduzierten die drei Dosierungen von Valsartan (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert um 8,4, 8,3 bzw. 8,6 mmHg, eine Dosisreaktion konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. In der zweiten Studie mit 74 Patienten waren höhere Dosen (1 mg/kg und 4 mg/kg täglich) Valsartan mit zahlenmäßig stärkeren Blutdrucksenkungen verbunden als die niedrigste Dosis (0,25 mg/kg) am Ende der 6-wöchigen Behandlung . Bei der dritten Studie handelte es sich um eine 6-wöchige, randomisierte Doppelblindstudie zur Bewertung der Dosisreaktion von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Bluthochdruck, mit oder ohne chronischer Nierenerkrankung (CKD), die randomisiert entweder 0,25 mg/kg Valsartan erhielten oder 4 mg/kg täglich. Am Ende der 6 Wochen wurde eine dosisabhängige Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP) beobachtet. Die Verringerung des MSBP betrug 8,5 mmHg bei 4 mg/kg Valsartan und 4,1 mmHg bei 0,25 mg/kg Valsartan. In ähnlicher Weise zeigte die CKD-Untergruppe eine Verringerung des MSBP mit Valsartan 4 mg/kg im Vergleich zu 0,25 mg/kg (9,2 mmHg vs. 1,2 mmHg).
Kinder zwischen 6 und 16 Jahren
In einer klinischen Studie mit 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten, die weniger als 35 kg wogen, täglich 10, 40 oder 80 mg Valsartan (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten, die mehr oder gleich viel wogen bis 35 kg erhielten täglich 20, 80 und 160 mg Valsartan (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nieren- und Harnwegserkrankungen sowie essentielle Hypertonie mit oder ohne Fettleibigkeit waren die häufigsten Ursachen für Bluthochdruck bei Kindern, die an dieser Studie teilnahmen. Am Ende von 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt führten die drei Dosierungen von Valsartan (niedrig, mittel und hoch) zu einer signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan oder wurden auf Placebo umgestellt. Bei Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im Tiefpunkt um 4 bzw. 7 mm Hg niedriger als bei Patienten, die die Placebo-Behandlung erhielten. Bei Patienten, die die niedrige Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck im Tiefpunkt ähnlich wie bei Patienten, die die Placebo-Behandlung erhielten. Insgesamt war die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan in allen demografischen Untergruppen konsistent.
14.2 Herzinsuffizienz
Die Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) war eine multinationale, doppelblinde Studie, an der 5.010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %) bis IV (2 %) und einer LVEF von weniger als 40 % unter der gewählten Basistherapie teilnahmen Ihre Ärzte erhielten randomisiert Placebo oder Valsartan (titriert von 40 mg zweimal täglich auf die höchste verträgliche Dosis oder 160 mg zweimal täglich) und wurden durchschnittlich etwa 2 Jahre lang beobachtet. Obwohl das Hauptziel von Val-HeFT darin bestand, die Wirkung von Valsartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer zu untersuchen, erhielten etwa 7 % keinen ACE-Hemmer. Zu den weiteren Hintergrundtherapien gehörten Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Betablocker (36 %). Die untersuchte Bevölkerung bestand zu 80 % aus Männern, zu 46 % aus 65 Jahren oder älter und zu 89 % aus Kaukasiern. Am Ende der Studie hatten die Patienten in der Valsartan-Gruppe einen Blutdruck, der um 4 mmHg systolisch und 2 mmHg diastolisch niedriger war als in der Placebo-Gruppe. Es gab zwei primäre Endpunkte, die beide als Zeit bis zum ersten Ereignis bewertet wurden: Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-Morbidität, letztere definiert als Gesamtmortalität, plötzlicher Tod mit Wiederbelebung, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz und die Notwendigkeit einer intravenösen inotropen oder intravenösen Gabe von Herzinsuffizienz gefäßerweiternde Medikamente für mindestens 4 Stunden. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
| Placebo | Valsartan | Gefahrenverhältnis | Nominell | |
| (N=2.499) | (N=2.511) | (95 % KI*) | p-Wert | |
| Gesamtmortalität | 484 | 495 | 1.02 | 0,8 |
| (19,4 %) | (19,7 %) | (0,90-1,15) | ||
| HF-Morbidität | 801 | 723 | 0,87 | 0,009 |
| (32,1 %) | (28,8 %) | (0,79-0,97) | ||
| * CI = Konfidenzintervall | ||||
Obwohl das Gesamtmorbiditätsergebnis Valsartan begünstigte, war dieses Ergebnis größtenteils auf die 7 % der Patienten zurückzuführen, die keinen ACE-Hemmer erhielten, wie in der folgenden Tabelle dargestellt.
| Ohne ACE-Hemmer | Mit ACE-Hemmer | |||
| Placebo | Valsartan | Placebo | Valsartan | |
| (N=181) | (N=185) | (N=2.318) | (N=2.326) | |
| Veranstaltungen (%) | 77 (42,5 %) | 46 (24,9 %) | 724 (31,2 %) | 677 (29,1 %) |
| Gefährdungsverhältnis (95 %-KI) | 0,51 (0,35, 0,73) | 0,92 (0,82, 1,02) | ||
| p-Wert | 0,0002 | 0,0965 | ||
Der mäßig positive Trend in der Gruppe, die einen ACE-Hemmer erhielt, war größtenteils auf die Patienten zurückzuführen, die weniger als die empfohlene Dosis des ACE-Hemmers erhielten. Daher gibt es kaum Hinweise auf einen weiteren klinischen Nutzen, wenn Valsartan zu einer angemessenen Dosis eines ACE-Hemmers hinzugefügt wird.
Sekundäre Endpunkte in der Untergruppe, die keine ACE-Hemmer erhielt, waren wie folgt.
| Placebo | Valsartan | Gefahrenverhältnis | |
| (N=181) | (N=185) | (95 %-KI) | |
| Komponenten der HF-Morbidität | |||
| Gesamtmortalität | 49 (27,1 %) | 32 (17,3 %) | 0,59 (0,37, 0,91) |
| Plötzlicher Tod mit Wiederbelebung | 2 (1,1 %) | 1 (0,5 %) | 0,47 (0,04, 5,20) |
| CHF-Therapie | 1 (0,6 %) | 0 (0,0 %) | – |
| CHF-Krankenhausaufenthalt | 48 (26,5 %) | 24 (13,0 %) | 0,43 (0,27, 0,71) |
| Kardiovaskuläre Mortalität | 40 (22,1 %) | 29 (15,7 %) | 0,65 (0,40, 1,05) |
| Nicht tödliche Morbidität | 49 (27,1 %) | 24 (13,0 %) | 0,42 (0,26, 0,69) |
Bei Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, kam es bei mit Valsartan behandelten Patienten zu einem Anstieg der Ejektionsfraktion und einer Verringerung des linksventrikulären inneren diastolischen Durchmessers (LVIDD).
Die Auswirkungen waren im Allgemeinen konsistent über die nach Alter und Geschlecht definierten Untergruppen der Patientenpopulation, die keinen ACE-Hemmer erhielten. Die Zahl der schwarzen Patienten war gering und lässt keine aussagekräftige Beurteilung dieser Patientengruppe zu.
14.3 Post-Myokardinfarkt
Die VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion-Studie (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblindstudie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und entweder Herzinsuffizienz (Anzeichen, Symptome oder radiologischer Nachweis) oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (Auswurffraktion ≤ 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie oder ≤ 35 % durch Echokardiographie oder ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Einsetzen der Myokardinfarktsymptome randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Valsartan (titriert von 20 oder 40 mg zweimal täglich auf die höchste verträgliche Dosis bis zu einem Maximum von 160 mg zweimal täglich), das ACE-Hemmer, Captopril (titriert von 6,25 mg dreimal täglich auf die höchste verträgliche Dosis bis zu einem Maximum von 50 mg dreimal täglich) oder die Kombination von Valsartan plus Captopril. In der Kombinationsgruppe wurde die Valsartan-Dosis von 20 mg zweimal täglich auf die höchste verträgliche Dosis bis zu einem Maximum von 80 mg zweimal täglich titriert; Die Captopril-Dosis war die gleiche wie bei der Monotherapie. Die untersuchte Bevölkerung bestand zu 69 % aus Männern, zu 94 % aus Kaukasiern und 53 % waren 65 Jahre oder älter. Die Basistherapie umfasste Aspirin (91 %), Betablocker (70 %), ACE-Hemmer (40 %), Thrombolytika (35 %) und Statine (34 %). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Diovan in der Monotherapiegruppe betrug 217 mg.
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Gesamtmortalität. Zu den sekundären Endpunkten gehörten (1) die Zeit bis zur kardiovaskulären (CV) Mortalität und (2) die Zeit bis zum ersten Ereignis kardiovaskulärer Mortalität, Reinfarkt oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
| Valsartan vs. Captopril (N=4.909) (N=4.909) |
Valsartan + Captopril vs. Captopril (N=4.885) (N=4.909) |
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| Anzahl der Todesfälle Valsartan/Captopril |
Gefahrenverhältnis CI |
p-Wert | Anzahl der Todesfälle Kamm/Captopril |
Gefahrenverhältnis CI |
p-Wert | |
| Gesamtmortalität | 979 (19,9 %) /958 (19,5 %) |
1.001 (0,902, 1,111) |
0,98 | 941 (19,3 %) /958 (19,5 %) |
0,984 (0,886, 1,093) |
0,73 |
| CV-Mortalität | 827 (16,8 %) /830 (16,9 %) |
0,976 (0,875, 1,090) |
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| CV-Mortalität, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz und wiederkehrender, nicht tödlicher Myokardinfarkt |
1.529 (31,1 %) /1.567 (31,9 %) |
0,955 (0,881, 1,035) |
||||
Es gab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den drei Behandlungsgruppen. Es gab somit keine Hinweise darauf, dass die Kombination des ACE-Hemmers Captopril und des Angiotensin-II-Blockers Valsartan sinnvoll war.
Die Daten wurden ausgewertet, um festzustellen, ob die Wirksamkeit von Valsartan durch den Nachweis einer Nichtunterlegenheitsanalyse nachgewiesen werden konnte, dass es einen Bruchteil der Wirkung von Captopril beibehielt, einem Medikament mit nachgewiesener Überlebenswirkung in dieser Situation. Eine konservative Schätzung der Wirkung von Captopril (basierend auf einer gepoolten Analyse von 3 Postinfarktstudien mit Captopril und 2 anderen ACE-Hemmern) ergab eine Reduzierung der Mortalität um 14 % bis 16 % im Vergleich zu Placebo. Valsartan würde als wirksam angesehen werden, wenn es einen bedeutenden Teil dieser Wirkung und einen Teil dieser Wirkung zweifelsfrei bewahrt. Wie in der Tabelle gezeigt, liegt die Obergrenze des KI für das Hazard-Verhältnis (Valsartan/Captopril) für die Gesamt- oder CV-Mortalität bei 1,09 bis 1,11, was einem Unterschied von etwa 9 % bis 11 % entspricht und es daher unwahrscheinlich macht, dass Valsartan weniger als hat etwa die Hälfte der geschätzten Wirkung von Captopril und zeigt deutlich die Wirkung von Valsartan. Die anderen sekundären Endpunkte stimmten mit dieser Schlussfolgerung überein.
Auswirkungen auf die Mortalität zwischen Untergruppen in VALIANT
Es gab keine klaren Unterschiede in der Gesamtmortalität basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse oder Basistherapien, wie in der Abbildung oben dargestellt.
16. Wie werden Diovan-Tabletten geliefert?
Diovan (Valsartan) ist als Tabletten mit 40 mg, 80 mg, 160 mg oder 320 mg Valsartan erhältlich. Alle Stärken sind wie unten beschrieben in Flaschen verpackt.
Die 40-mg-Tabletten haben eine einseitige Bruchrille und eine ovale Form mit abgeschrägten Kanten. Die 80-mg-, 160-mg- und 320-mg-Tabletten sind ohne Bruchkerbe und mandelförmig mit abgeschrägten Kanten.
| Tablette | Farbe | Prägung | NDC 0078-####-## | ||
| Seite 1 | Seite 2 | Flasche | |||
| 30 | 90 | ||||
| 40 mg | Gelb | NVR | TUN | 0423-15 | – |
| 80 mg | Blassrot | NVR | DV | – | 0358-34 |
| 160 mg | Grau-Orange | NVR | DX | – | 0359-34 |
| 320 mg | Dunkelgrau-violett | NVR | DXL | – | 0360-34 |
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Vor Feuchtigkeit schützen.
In einen dichten Behälter (USP) geben.
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.
Schwangerschaft: Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Diovan-Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Bitten Sie Patientinnen, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.1)].
Stillzeit: Frauen sollten während der Behandlung mit Diovan nicht stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].
Symptomatische Hypotonie: Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass insbesondere in den ersten Therapietagen Benommenheit auftreten kann und dass dies ihrem Arzt gemeldet werden sollte. Sagen Sie den Patienten, dass sie Diovan absetzen sollen, wenn eine Synkope auftritt, bis der Arzt konsultiert wurde. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall mit den gleichen Folgen wie Benommenheit und möglicher Synkope führen können [see Warnings and Precautions (5.2)].
Hyperkaliämie: Raten Sie Patienten, keine Salzersatzstoffe zu verwenden, ohne ihren Arzt zu konsultieren [see Drug Interactions (7.1)].
Vertrieben von:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936
© Novartis
T2021-30
| Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. | Überarbeitet: April 2021 |
| INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN DIOVAN® (DYE-o-van) (Valsartan)-Tabletten |
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| Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über DIOVAN wissen sollte? DIOVAN kann einem ungeborenen Kind schaden oder zum Tod führen.
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| Was ist DIOVAN? DIOVAN ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Anwendung bei:
DIOVAN sollte nicht zur Behandlung von Bluthochdruck bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden. |
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Nehmen Sie DIOVAN nicht ein, wenn Sie:
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Bevor Sie DIOVAN einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Beschwerden, auch wenn Sie:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. DIOVAN kann die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen.
Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente mit sich, um sie Ihrem Arzt und Apotheker vorzulegen, wenn ein neues Medikament verschrieben wird. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen. |
|
Wie soll ich DIOVAN einnehmen?
Wenn Sie zu viel DIOVAN eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses. |
|
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von DIOVAN?
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○ Wassertabletten einnehmen |
○ aufgrund von Erbrechen und Durchfall dehydriert sind (verminderte Körperflüssigkeiten). |
| Legen Sie sich hin, wenn Sie sich benommen, schwindelig oder ohnmächtig fühlen. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an. | |
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von DIOVAN bei der Behandlung von Menschen mit hohem Blutdruck gehören:
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Zu den häufigsten Nebenwirkungen von DIOVAN bei der Behandlung von Menschen mit Herzinsuffizienz gehören:
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Zu den häufigsten Nebenwirkungen von DIOVAN bei der Behandlung von Menschen nach einem Herzinfarkt, die dazu führen, dass sie die Einnahme von DIOVAN abbrechen, gehören:
Sie sollten die Einnahme von DIOVAN nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von DIOVAN. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. |
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Wie soll ich DIOVAN aufbewahren?
Bewahren Sie DIOVAN und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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| Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von DIOVAN. Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie DIOVAN nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie DIOVAN nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu DIOVAN bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. |
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| Welche Inhaltsstoffe enthält DIOVAN? Wirkstoff: Valsartan Inaktive Zutaten: kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Eisenoxide (gelb, schwarz und/oder rot), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol 8000 und Titandioxid Vertrieb durch: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, NJ 07936 © Novartis |
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T2021-31
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0423-15
Diovan®
Valsartan
40 mg
30 Tabletten mit Bruchkerbe
Nur Rx
NOVARTIS
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0358-34
Diovan®
Valsartan
80 mg
90 Tabletten
Nur Rx
NOVARTIS
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0359-34
Diovan®
Valsartan
160 mg
90 Tabletten
Nur Rx
NOVARTIS
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0360-34
Diovan®
Valsartan
320 mg
90 Tabletten
Nur Rx
NOVARTIS
| DIOVAN Valsartan-Tablette |
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| DIOVAN Valsartan-Tablette |
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| DIOVAN Valsartan-Tablette |
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| DIOVAN Valsartan-Tablette |
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| Etikettierer – Novartis Pharmaceuticals Corporation (002147023) |
- Losartan vs. Valsartan – Was ist der Unterschied zwischen ihnen?
- Welche Stärke hat Prexxartan (Valsartan) Lösung zum Einnehmen?