Enalapril-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Enalapril-Tabletten
Enalaprilmaleat-Tabletten, USP, sind das Maleatsalz von Enalapril, dem Ethylester eines langwirksamen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers, Enalaprilat. Enalaprilmaleat wird chemisch als (S)-1- beschrieben. [N-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-Alanyl]-L-Prolin, (Z)-2-Butendioatsalz (1:1). Seine empirische Formel lautet C20H28N2O5·C4H4O4 und seine Strukturformel lautet:
Enalaprilmaleat ist ein weißes bis cremefarbenes, kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 492,53. Es ist in Wasser schwer löslich, in Ethanol löslich und in Methanol leicht löslich.
Enalapril ist ein Pro-Medikament; Nach oraler Verabreichung wird es durch Hydrolyse des Ethylesters zu Enalaprilat, dem aktiven Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, bioaktiviert.
Enalaprilmaleat-Tabletten, USP, werden als 2,5-mg-, 5-mg-, 10-mg- und 20-mg-Tabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Zusätzlich zum Wirkstoff Enalaprilmaleat enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, vorverkleisterte Stärke und Natriumbicarbonat. Jede 2,5-mg-Tablette enthält D&C-Rot-Aluminiumlack Nr. 27, D&C-Gelb-Aluminiumlack Nr. 10, FD&C-Blau-Aluminiumlack Nr. 1, FD&C-Rot-Aluminiumlack Nr. 40 und FD&C-Gelb-Aluminiumlack Nr. 6. Jede 10-mg-Tablette enthält FD&C Blue #2 Aluminium Lake, FD&C Red #40 Aluminium Lake und FD&C Yellow #6 Aluminium Lake. Jede 20-mg-Tablette enthält FD&C Yellow #6 Aluminium Lake.
Enalapril-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Enalapril hemmt nach der Hydrolyse zu Enalaprilat das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) bei Menschen und Tieren. ACE ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorische Substanz Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die positiven Wirkungen von Enalapril bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz scheinen hauptsächlich auf der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Die Hemmung von ACE führt zu einem verminderten Plasma-Angiotensin II, was zu einer verminderten vasopressorischen Aktivität und einer verminderten Aldosteronsekretion führt. Obwohl die letztgenannte Abnahme gering ist, führt sie zu einem geringen Anstieg des Serumkaliums. Bei hypertensiven Patienten, die bis zu 48 Wochen lang nur mit Enalaprilmaleat-Tabletten und USP behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg des Serumkaliums um etwa 0,2 mÄq/l beobachtet. Bei Patienten, die mit Enalaprilmaleat plus einem Thiaziddiuretikum behandelt wurden, kam es im Wesentlichen zu keiner Veränderung des Serumkaliums (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN). Die Beseitigung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität.
ACE ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Spiegel von Bradykinin, einem starken vasodepressorischen Peptid, eine Rolle bei der therapeutischen Wirkung von Enalaprilmaleat spielen, muss noch geklärt werden.
Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Enalaprilmaleat den Blutdruck senkt, in erster Linie die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, wirkt Enalaprilmaleat selbst bei Patienten mit Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel blutdrucksenkend. Obwohl Enalaprilmaleat-Tabletten, USP, bei allen untersuchten Rassen blutdrucksenkend wirkten, reagierten schwarze Bluthochdruckpatienten (normalerweise eine Population mit Bluthochdruckpatienten mit niedrigem Reninspiegel) durchschnittlich weniger auf die Enalapril-Monotherapie als nichtschwarze Patienten.
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung von Enalaprilmaleat werden maximale Enalapril-Serumkonzentrationen innerhalb von etwa einer Stunde erreicht. Basierend auf der Harnrückgewinnung beträgt das Ausmaß der Resorption von Enalapril etwa 60 Prozent. Die Aufnahme von Enalapril wird nicht durch die Anwesenheit von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt beeinflusst. Nach der Absorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, einem wirksameren Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms als Enalapril. Enalaprilat wird bei oraler Verabreichung schlecht resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden drei bis vier Stunden nach einer oralen Dosis Enalaprilmaleat erreicht. Die Ausscheidung von Enalaprilmaleat erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Ungefähr 94 Prozent der Dosis werden im Urin und im Kot als Enalaprilat oder Enalapril wiedergefunden. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das etwa 40 Prozent der Dosis ausmacht, und intaktes Enalapril. Es gibt keine Hinweise auf andere Metaboliten von Enalapril als Enalaprilat.
Das Serumkonzentrationsprofil von Enalaprilat weist eine verlängerte Endphase auf, die offenbar einen kleinen Anteil der verabreichten Dosis darstellt, der an ACE gebunden wurde. Die gebundene Menge nimmt mit der Dosis nicht zu, was auf eine sättigbare Bindungsstelle hinweist. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat nach mehreren Dosen Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden. Die Wirkung von Enalapril und Enalaprilat bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bis die glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min oder weniger beträgt. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von ≤ 30 ml/min steigen die Spitzen- und Talspiegel von Enalaprilat an, die Zeit bis zur Spitzenkonzentration steigt und die Zeit bis zum Erreichen des Steady State kann sich verzögern. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach mehreren Dosen Enalaprilmaleat ist bei diesem Grad der Niereninsuffizienz verlängert (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Enalaprilat ist mit einer Geschwindigkeit von 62 ml/min dialysierbar.
Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Enalapril die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht oder gar nicht passiert; Enalaprilat gelangt nicht in das Gehirn. Mehrfachdosen von Enalaprilmaleat führen bei Ratten nicht zu einer Akkumulation in irgendeinem Gewebe.
Milch säugender Ratten enthält nach Verabreichung von Radioaktivität 14C-Enalaprilmaleat. Es wurde festgestellt, dass Radioaktivität die Plazenta passiert, nachdem trächtigen Hamstern das markierte Arzneimittel verabreicht wurde.
Pharmakodynamik und klinische Wirkungen
Hypertonie
Die Verabreichung von Enalaprilmaleat an Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie führt zu einer Senkung des Blutdrucks sowohl im Liegen als auch im Stehen, in der Regel ohne orthostatische Komponente. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist daher selten, obwohl sie bei Patienten mit Volumenmangel zu erwarten ist (siehe WARNHINWEISE: Hypotonie).
Bei den meisten untersuchten Patienten wurde nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Enalapril der Beginn der blutdrucksenkenden Wirkung nach einer Stunde beobachtet, wobei die maximale Blutdrucksenkung nach vier bis sechs Stunden erreicht wurde.
Bei empfohlener Dosierung bleibt die blutdrucksenkende Wirkung mindestens 24 Stunden lang erhalten. Bei einigen Patienten können die Wirkungen gegen Ende des Dosierungsintervalls nachlassen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Bluthochdruck).
Bei einigen Patienten kann eine mehrwöchige Therapie erforderlich sein, um eine optimale Blutdrucksenkung zu erreichen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat hielt während der Langzeittherapie an. Ein abruptes Absetzen von Enalaprilmaleat wurde nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht.
In hämodynamischen Studien an Patienten mit essentieller Hypertonie ging die Blutdrucksenkung mit einer Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Veränderung der Herzfrequenz einher. Nach der Verabreichung von Enalaprilmaleat kommt es zu einem Anstieg des renalen Blutflusses, der glomerulären Filtrationsrate bleibt normalerweise unverändert. Die Wirkungen scheinen bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie ähnlich zu sein.
Bei gleichzeitiger Gabe mit Diuretika vom Thiazidtyp ist die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat annähernd additiv.
In einer klinischen Pharmakologiestudie wurde Indomethacin oder Sulindac hypertensiven Patienten verabreicht, die Enalaprilmaleat erhielten. In dieser Studie gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalaprilmaleat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Herzinsuffizienz
In Studien mit Patienten, die mit Digitalis und Diuretika behandelt wurden, führte die Behandlung mit Enalapril zu einer Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands, des Blutdrucks, des Lungenkapillarkeildrucks und der Herzgröße sowie zu einer erhöhten Herzleistung und Belastungstoleranz. Die Herzfrequenz blieb unverändert oder leicht verringert und die mittlere Ejektionsfraktion blieb unverändert oder erhöht. Es gab eine positive Wirkung auf die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), sowie auf die Symptome von Dyspnoe und Müdigkeit. Hämodynamische Effekte wurden nach der ersten Dosis beobachtet und schienen in unkontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu vier Monaten anzuhalten. Auswirkungen auf die Belastungstoleranz, die Herzgröße sowie den Schweregrad und die Symptome einer Herzinsuffizienz wurden in placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von acht Wochen bis über einem Jahr beobachtet.
Herzinsuffizienz, Mortalitätsstudien
In einer multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie wurden 2.569 Patienten mit allen Schweregraden symptomatischer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion ≤ 35 Prozent randomisiert auf Placebo oder Enalapril umgestellt und bis zu 55 Monate lang beobachtet (SOLVD-Behandlung). Der Einsatz von Enalapril war mit einer Reduzierung der Gesamtmortalität um 11 Prozent und einer Reduzierung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 30 Prozent verbunden. Zu den Krankheiten, die Patienten von der Aufnahme in die Studie ausschlossen, gehörten schwere stabile Angina pectoris (>2 Anfälle/Tag), hämodynamisch signifikante Klappen- oder Ausflusstraktobstruktion, Nierenversagen (Kreatinin > 2,5 mg/dl), zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. schwere Erkrankung der Halsschlagader). , fortgeschrittene Lungenerkrankung, maligne Erkrankungen, aktive Myokarditis und konstriktive Perikarditis. Der mit Enalapril verbundene Mortalitätsvorteil scheint nicht vom Vorhandensein von Digitalis abzuhängen.
In einer zweiten multizentrischen Studie wurde das SOLVD-Protokoll zur Untersuchung asymptomatischer oder minimal symptomatischer Patienten verwendet. SOLVD-Prevention-Patienten, die eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 35 % aufwiesen und keine symptomatische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte hatten, wurden randomisiert Placebo (n=2117) oder Enalapril (n=2111) zugeteilt und bis zu 5 Jahre lang nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten in der SOLVD-Prevention-Studie hatte eine Vorgeschichte von ischämischen Herzerkrankungen. Bei 80 Prozent der Patienten lag in der Vorgeschichte ein Myokardinfarkt vor, bei 34 Prozent eine aktuelle Angina pectoris und bei 37 Prozent eine Vorgeschichte von Bluthochdruck. In dieser Population wurde kein statistisch signifikanter Mortalitätseffekt nachgewiesen. Mit Enalapril behandelte Probanden hatten 32 % weniger erste Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und 32 % weniger Gesamteinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu Placebo entwickelten 32 Prozent weniger Patienten unter Enalapril Symptome einer offenen Herzinsuffizienz. Auch Krankenhauseinweisungen aus kardiovaskulären Gründen gingen zurück. In der Enalapril-Behandlungsgruppe kam es zu einem unbedeutenden Rückgang der Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache (für Enalapril vs. Placebo jeweils 1166 vs. 1201 Erst-Krankenhauseinweisungen, 2649 vs. 2840 Gesamt-Krankenhauseinweisungen), obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, nach einem solchen zu suchen Wirkung.
Die SOLVD-Präventionsstudie war nicht darauf ausgelegt, festzustellen, ob die Behandlung asymptomatischer Patienten mit geringer Ejektionsfraktion im Hinblick auf die Verhinderung von Krankenhausaufenthalten einer engeren Nachsorge und dem Einsatz von Enalapril beim frühesten Anzeichen einer Herzinsuffizienz überlegen wäre. Unter den Bedingungen der Nachsorge in der SOLVD-Prevention-Studie (alle 4 Monate in der Studienklinik; bei Bedarf persönlicher Arzt) wiesen 68 % der Patienten unter Placebo, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, keine früheren Symptome auf, die dies zur Folge gehabt hätten signalisierte den Beginn der Behandlung.
Die SOLVD-Prevention-Studie war auch nicht darauf ausgelegt, zu zeigen, ob Enalapril das Fortschreiten der zugrunde liegenden Herzerkrankung verändert.
In einer anderen multizentrischen, placebokontrollierten Studie (CONSENSUS), die auf Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV und radiologischem Nachweis einer Kardiomegalie beschränkt war, war die Anwendung von Enalapril mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
| ÜBERLEBEN (%) |
||
| Sechs Monate |
Ein Jahr |
|
| Enalaprilmaleat (n=127) | 74 |
64 |
| Placebo (n=126) | 56 |
48 |
Sowohl in den CONSENSUS- als auch in der SOLVD-Behandlungsstudie erhielten die Patienten in der Regel auch Digitalis, Diuretika oder beides.
Klinische Pharmakologie bei pädiatrischen Patienten
Eine pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis ≤ 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat durchgeführt. Im Steady State betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat 14 Stunden, und die mittlere Wiederfindung von Enalapril und Enalaprilat im Urin in 24 Stunden betrug 68 % der verabreichten Dosis.
Die Umwandlung von Enalapril in Enalaprilat lag im Bereich von 63–76 %. Die Gesamtergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Enalapril bei hypertensiven Kindern im Alter von 2 Monaten bis ≤ 16 Jahren in allen untersuchten Altersgruppen konsistent ist und mit historischen pharmakokinetischen Daten bei gesunden Erwachsenen übereinstimmt.
In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht von < 50 kg täglich entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Enalapril und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 50 kg entweder 1,25, 5 oder 40 mg Enalapril Enalapril täglich. Einmal täglich verabreichtes Enalapril senkte den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von Enalapril war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen, 0,625 mg und 1,25 mg, entsprechend einem Durchschnitt von 0,02 mg/kg einmal täglich, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. In dieser Studie wurde Enalaprilmaleat im Allgemeinen gut vertragen.
In den oben genannten pädiatrischen Studien wurde Enalaprilmaleat in Tablettenform verabreicht. Den Kindern und Säuglingen, die keine Tabletten schlucken konnten oder eine niedrigere Dosis als in Tablettenform verfügbar benötigten, wurde Enalapril in einer Suspensionsformulierung verabreicht (siehe). DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Herstellung der Suspension).
Indikationen und Verwendung für Enalapril-Tabletten
Hypertonie
Enalaprilmaleat-Tabletten USP sind zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert.
Enalaprilmaleat-Tabletten USP sind allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere Diuretika vom Thiazidtyp, wirksam. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalaprilmaleat-Tabletten USP und Thiaziden sind annähernd additiv.
Herzinsuffizienz
Enalaprilmaleat-Tabletten USP sind zur Behandlung symptomatischer Herzinsuffizienz indiziert, üblicherweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis. Bei diesen Patienten verbessert Enalaprilmaleat-Tabletten USP die Symptome, erhöht das Überleben und verringert die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Herzinsuffizienz, Mortalitätsstudien Einzelheiten und Einschränkungen von Überlebensversuchen finden Sie hier.
Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion
Bei klinisch stabilen, asymptomatischen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 Prozent) verringern Enalaprilmaleat-Tabletten USP die Entwicklungsrate einer manifesten Herzinsuffizienz und verringern die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Herzinsuffizienz, Mortalitätsstudien Einzelheiten und Einschränkungen von Überlebensversuchen finden Sie hier.
Bei der Verwendung von Enalaprilmaleat-Tabletten USP sollte berücksichtigt werden, dass ein anderer Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, Captopril, Agranulozytose verursacht hat, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagen-Gefäßerkrankung, und dass die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um zu zeigen, dass Enalaprilmaleat-Tabletten USP besteht kein ähnliches Risiko (siehe WARNHINWEISE, Neutropenie/Agranulozytose).
Bei der Erwägung der Verwendung von Enalaprilmaleat-Tabletten USP sollte beachtet werden, dass ACE-Hemmer in kontrollierten klinischen Studien eine geringere Wirkung auf den Blutdruck haben als bei nichtschwarzen Patienten. Darüber hinaus ist zu beachten, dass bei schwarzen Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, im Vergleich zu Nicht-Schwarzen eine höhere Inzidenz von Angioödemen berichtet wurde (siehe WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich).
Kontraindikationen
Enalaprilmaleat ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf dieses Produkt reagieren, sowie bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und bei Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Enalaprilmaleat angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Enalaprilmaleat ist in Kombination mit einem Neprilysin-Inhibitor (z. B. Sacubitril) kontraindiziert. Verabreichen Sie Enalaprilmaleat nicht innerhalb von 36 Stunden nach der Umstellung auf oder von Sacubitril/Valsartan, einem Neprilysin-Inhibitor (siehe WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich).
Warnungen
Anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen
Vermutlich weil Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer den Stoffwechsel von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogenem Bradykinin, beeinflussen, können bei Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Enalaprilmaleat) erhalten, verschiedene Nebenwirkungen auftreten, von denen einige schwerwiegend sind.
Angioödem im Kopf- und Halsbereich
Bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat, behandelt wurden, wurde über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und/oder des Kehlkopfes berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Enalaprilmaleat umgehend abgesetzt und eine geeignete Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig abgeklungen sind. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwand die Erkrankung im Allgemeinen ohne Behandlung, obwohl Antihistaminika bei der Linderung der Symptome hilfreich waren. Angioödeme im Zusammenhang mit Kehlkopfödemen können tödlich sein. Bei einer Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes, die wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion verursacht, sollte umgehend eine geeignete Therapie, z. B. eine subkutane Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Gewährleistung freier Atemwege eingeleitet werden bereitgestellt (sehen NEBENWIRKUNGEN).
Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin) (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) oder einem Neprilysin-Inhibitor erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN).
Darmangioödem: Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten litten unter Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es in der Vorgeschichte keine Angioödeme im Gesicht und die C1-Esterase-Werte waren normal. Das Angioödem wurde durch Eingriffe wie CT oder Ultraschall des Abdomens oder bei einer Operation diagnostiziert und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme sollten in die Differenzialdiagnose von Patienten mit ACE-Hemmern und Bauchschmerzen einbezogen werden.
Bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte, die nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme, während sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe). INDIKATIONEN UND VERWENDUNG Und KONTRAINDIKATIONEN).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Zwei Patienten, die sich einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenopterengift unterzogen und gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die Einnahme von ACE-Hemmern vorübergehend unterbrochen wurde, sie traten jedoch bei versehentlicher erneuter Gabe wieder auf.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition
Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Absorption unterzogen.
Hypotonie
Eine übermäßige Hypotonie kommt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die nur mit Enalaprilmaleat behandelt werden, selten vor. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, denen Enalaprilmaleat verabreicht wird, kommt es häufig zu einer leichten Blutdrucksenkung, insbesondere bei der ersten Dosis. Ein Absetzen der Therapie wegen anhaltender symptomatischer Hypotonie ist jedoch normalerweise nicht erforderlich, wenn die Dosierungsanweisungen befolgt werden. Zu Beginn der Therapie ist Vorsicht geboten (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Zu den Patienten, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht, die manchmal mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie einhergeht und in seltenen Fällen zu akutem Nierenversagen und/oder Tod führt, gehören Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Merkmalen: Herzinsuffizienz, Hyponatriämie, hochdosierte Diuretikatherapie, kürzlich durchgeführte Intensivtherapie Diurese oder Erhöhung der Diuretikadosis, Nierendialyse oder schwerer Volumen- und/oder Salzmangel jeglicher Ursache. Es kann ratsam sein, das Diuretikum zu eliminieren (außer bei Patienten mit Herzinsuffizienz), die Diuretikumdosis zu reduzieren oder die Salzaufnahme vorsichtig zu erhöhen, bevor die Therapie mit Enalaprilmaleat bei Patienten begonnen wird, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht und die solche Anpassungen tolerieren können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen und NEBENWIRKUNGEN). Bei Patienten, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht, sollte die Therapie unter sehr strenger ärztlicher Aufsicht begonnen werden. Diese Patienten sollten in den ersten zwei Behandlungswochen und bei jeder Erhöhung der Enalapril- und/oder Diuretikumdosis engmaschig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen können für Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung gelten, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Unfall führen könnte.
Tritt eine übermäßige Hypotonie auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion normaler Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion stellt keine Kontraindikation für weitere Enalaprilmaleat-Dosen dar, die normalerweise problemlos verabreicht werden können, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat. Wenn sich eine symptomatische Hypotonie entwickelt, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Enalaprilmaleat oder einem begleitenden Diuretikum erforderlich sein.
Neutropenie/Agranulozytose
Es wurde gezeigt, dass ein anderer Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Captopril, Agranulozytose und Knochenmarksdepression verursacht, selten bei unkomplizierten Patienten, aber häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, insbesondere wenn sie auch an einer Kollagen-Gefäßerkrankung leiden. Die verfügbaren Daten aus klinischen Studien mit Enalapril reichen nicht aus, um zu zeigen, dass Enalapril nicht in vergleichbarer Häufigkeit eine Agranulozytose verursacht. Erfahrungen aus der Vermarktung haben Fälle von Neutropenie oder Agranulozytose ergeben, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Enalapril nicht ausgeschlossen werden kann. Bei Patienten mit Kollagen-Gefäßerkrankungen und Nierenerkrankungen sollte eine regelmäßige Überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen in Betracht gezogen werden.
Leberversagen
In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und sich einer angemessenen medizinischen Nachsorge unterziehen.
Fetale Toxizität
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Enalaprilmaleat-Tabletten so schnell wie möglich ab. Diese unerwünschten Folgen sind normalerweise mit der Einnahme dieser Medikamente im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Eine angemessene Behandlung der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, brechen Sie die Einnahme von Enalaprilmaleat-Tabletten ab, es sei denn, dies wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge, die in der Gebärmutter Enalaprilmaleat-Tabletten ausgesetzt waren, genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN, pädiatrische Anwendung).
In Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen von Enalapril beobachtet. Bezogen auf die Körperoberfläche betrugen die verwendeten Dosen das 57-fache bzw. das 12-fache der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis (MRHDD).
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie alle Vasodilatatoren sollte Enalapril bei Patienten mit Obstruktion im Ausflusstrakt des linken Ventrikels mit Vorsicht angewendet werden.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind bei anfälligen Personen Veränderungen der Nierenfunktion zu erwarten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, kann die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, einschließlich Enalaprilmaleat, mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie und selten mit akuter Nierenfunktionsstörung verbunden sein Scheitern und/oder Tod (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
In klinischen Studien an hypertensiven Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose wurde bei 20 Prozent der Patienten ein Anstieg des Harnstoffstickstoffs im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Diese Anstiege waren nach Absetzen der Enalapril- und/oder Diuretikatherapie fast immer reversibel. Bei solchen Patienten sollte die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Therapie überwacht werden.
Bei einigen Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz ohne erkennbare vorbestehende Nierengefäßerkrankung kam es zu einem meist geringfügigen und vorübergehenden Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins, insbesondere wenn Enalaprilmaleat gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies ist bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung wahrscheinlicher. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder Enalaprilmaleats kann erforderlich sein.
Die Beurteilung von Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion umfassen (sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Hyperkaliämie
In klinischen Studien wurde bei etwa einem Prozent der Bluthochdruckpatienten ein erhöhter Serumkaliumspiegel (mehr als 5,7 mÄq/l) beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um Einzelwerte, die sich trotz fortgesetzter Therapie zurückbildeten. Hyperkaliämie war bei 0,28 Prozent der hypertensiven Patienten ein Grund für einen Therapieabbruch. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz wurde bei 3,8 Prozent der Patienten eine Hyperkaliämie beobachtet, die jedoch kein Grund für einen Abbruch war.
Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und/oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln, die, wenn überhaupt, mit Enalaprilmaleat angewendet werden sollten (siehe). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Husten
Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden, unproduktiven Husten berichtet, der nach Absetzen der Therapie immer wieder abklang. Bei der Differenzialdiagnose von Husten sollte ein ACE-Hemmer-induzierter Husten in Betracht gezogen werden.
Chirurgie/Anästhesie
Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen oder während einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, kann Enalapril die Angiotensin-II-Bildung als Folge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Wenn eine Hypotonie auftritt und man davon ausgeht, dass sie auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.
Informationen für Patienten
Angioödem
Angioödeme, einschließlich Kehlkopfödeme, können jederzeit während der Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, einschließlich Enalapril, auftreten. Patienten sollten darauf hingewiesen und angewiesen werden, alle Anzeichen oder Symptome, die auf ein Angioödem hinweisen (Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen, Zunge, Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen), unverzüglich zu melden und bis zur Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt kein Medikament mehr einzunehmen.
Hypotonie
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vor allem in den ersten Tagen der Therapie über Benommenheit zu berichten. Wenn tatsächlich eine Synkope auftritt, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimittel abzusetzen, bis sie Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt gehalten haben. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass übermäßiges Schwitzen und Dehydrierung aufgrund der Verringerung des Flüssigkeitsvolumens zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können. Andere Ursachen für einen Volumenmangel wie Erbrechen oder Durchfall können ebenfalls zu einem Blutdruckabfall führen; Den Patienten sollte geraten werden, Rücksprache mit dem Arzt zu halten.
Hyperkaliämie
Patienten sollten angewiesen werden, ohne Rücksprache mit ihrem Arzt keine kaliumhaltigen Salzersatzstoffe zu verwenden.
Neutropenie
Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich alle Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden, die ein Zeichen einer Neutropenie sein könnten.
Schwangerschaft
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen einer Exposition gegenüber Enalaprilmaleat-Tabletten während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patientinnen sollten gebeten werden, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.
HINWEIS: Wie bei vielen anderen Arzneimitteln sind bestimmte Ratschläge für Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, gerechtfertigt. Diese Informationen sollen zur sicheren und wirksamen Anwendung dieses Arzneimittels beitragen. Es handelt sich nicht um eine Offenlegung aller möglichen nachteiligen oder beabsichtigten Auswirkungen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Neprilysin-Inhibitoren
Bei Patienten, die gleichzeitig Neprilysin-Inhibitoren einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (siehe WARNHINWEISE).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination zweier RAS-Hemmer erhalten, erzielen im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Enalaprilmaleat-Tabletten und andere Arzneimittel, die das RAS beeinflussen, einnehmen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht gleichzeitig mit Enalaprilmaleat angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren mit Enalaprilmaleat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min).
Hypotonie – Patienten unter Diuretikatherapie
Bei Patienten, die Diuretika einnehmen, und insbesondere bei Patienten, bei denen kürzlich eine Diuretikatherapie begonnen wurde, kann es nach Beginn der Therapie mit Enalapril gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Möglichkeit einer blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril kann minimiert werden, indem entweder das Diuretikum abgesetzt oder die Salzaufnahme vor Beginn der Behandlung mit Enalapril erhöht wird. Wenn eine Fortsetzung des Diuretikums erforderlich ist, ist nach der Anfangsdosis für mindestens zwei Stunden und bis zur Stabilisierung des Blutdrucks für mindestens eine weitere Stunde eine engmaschige ärztliche Überwachung sicherzustellen (siehe WARNHINWEISE: Hypotonie Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Wirkstoffe, die die Freisetzung von Renin verursachen
Die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat wird durch blutdrucksenkende Wirkstoffe verstärkt, die eine Reninfreisetzung bewirken (z. B. Diuretika).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen mögliches akutes Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Enalapril- und NSAID-Therapie erhalten.
In einer klinischen Pharmakologiestudie wurde Indomethacin oder Sulindac hypertensiven Patienten verabreicht, die Enalaprilmaleat erhielten. In dieser Studie gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalaprilmaleat. Allerdings deuten Berichte darauf hin, dass NSAIDs die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern können.
Andere kardiovaskuläre Wirkstoffe
Enalaprilmaleat wurde gleichzeitig mit Betablockern, Methyldopa, Nitraten, Kalziumblockern, Hydralazin, Prazosin und Digoxin angewendet, ohne dass Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen vorlagen.
Wirkstoffe, die den Serumkaliumspiegel erhöhen
Enalaprilmaleat verringert den Kaliumverlust, der durch Diuretika vom Thiazidtyp verursacht wird. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu einem erheblichen Anstieg des Serumkaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie daher mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Serumkaliumspiegels angewendet werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Enalaprilmaleat erhalten, sollten kaliumsparende Mittel grundsätzlich nicht eingesetzt werden.
Lithium
Bei Patienten, die Lithium gleichzeitig mit Arzneimitteln erhielten, die eine Ausscheidung von Natrium bewirken, einschließlich ACE-Hemmern, wurde über Lithiumtoxizität berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Enalaprilmaleat und Lithium erhielten, wurde über einige Fälle von Lithiumtoxizität berichtet, die nach Absetzen beider Arzneimittel reversibel war. Es wird empfohlen, den Lithiumspiegel im Serum häufig zu überwachen, wenn Enalapril gleichzeitig mit Lithium verabreicht wird.
Gold
Bei Patienten unter Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Enalaprilmaleat, wurde selten über nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.
mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin).
Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (siehe). WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich).
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es gab keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung, wenn Enalapril 106 Wochen lang männlichen und weiblichen Ratten in Dosen bis zu 90 mg/kg/Tag oder 94 Wochen lang männlichen und weiblichen Mäusen in Dosen bis zu 90 und 180 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Tag bzw. Diese Dosen betragen das 26-fache (bei Ratten und weiblichen Mäusen) und das 13-fache (bei männlichen Mäusen) der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis (MRHDD), wenn man sie auf der Basis der Körperoberfläche vergleicht.
Weder Enalaprilmaleat noch die aktive Disäure waren im mikrobiellen Mutagentest von Ames mit oder ohne metabolische Aktivierung mutagen. Enalapril war auch in den folgenden Genotoxizitätsstudien negativ: Rec-Assay, Reverse-Mutation-Assay mit E coliSchwesterchromatidaustausch mit kultivierten Säugetierzellen und der Mikrokerntest mit Mäusen sowie in einem in vivo Zytogenetische Studie mit Mäuseknochenmark.
Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten, die mit bis zu 90 mg/kg/Tag Enalapril behandelt wurden (26-fache MRHDD im Vergleich auf Basis der Körperoberfläche).
Schwangerschaft
Stillende Mutter
Enalapril und Enalaprilat wurden in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Da Enalapril bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Enalaprilmaleat abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Neugeborene mit einer Vorgeschichte einer In-utero-Exposition gegenüber Enalaprilmaleat
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, richten Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein. Enalapril, das die Plazenta passiert, wurde mit einigen klinischen Vorteilen durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt und kann theoretisch auch durch Austauschtransfusionen entfernt werden, obwohl mit dem letztgenannten Verfahren keine Erfahrungen vorliegen.
Bei hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 16 Jahren wurde eine blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat nachgewiesen. Die Anwendung von Enalaprilmaleat in diesen Altersgruppen wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Enalaprilmaleat bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten sowie durch veröffentlichte Literatur bei pädiatrischen Patienten gestützt (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Pharmakologie bei pädiatrischen Patienten Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Enalaprilmaleat wird bei Neugeborenen und pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Enalaprilmaleat wurde bei mehr als 10.000 Patienten untersucht, darunter über 1.000 Patienten, die ein Jahr oder länger behandelt wurden. In kontrollierten klinischen Studien mit 2987 Patienten wurde festgestellt, dass Enalaprilmaleat im Allgemeinen gut verträglich ist. In den meisten Fällen waren die negativen Erfahrungen milder und vorübergehender Natur. In klinischen Studien war ein Therapieabbruch aufgrund klinischer Nebenwirkungen bei 3,3 Prozent der Patienten mit Bluthochdruck und bei 5,7 Prozent der Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse hing nicht mit der täglichen Gesamtdosis innerhalb der üblichen Dosierungsbereiche zusammen. Bei Patienten mit Bluthochdruck war der Gesamtprozentsatz der mit Enalaprilmaleat behandelten Patienten, die über unerwünschte Erfahrungen berichteten, mit dem unter Placebo vergleichbar.
Hypertonie
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mehr als einem Prozent der Patienten mit Bluthochdruck auftraten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Enalaprilmaleat behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Enalaprilmaleat behandelt wurden, betrug die maximale Therapiedauer drei Jahre; Bei mit Placebo behandelten Patienten betrug die maximale Therapiedauer 12 Wochen.
| Enalaprilmaleat (n=2314) Inzidenz (Abbruch) |
Placebo (n=230) Vorfall |
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| Körper als Ganzes |
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| Ermüdung | 3,0 (<0,1) | 2.6 |
| Orthostatische Effekte | 1,2 (<0,1) | 0,0 |
| Asthenie | 1,1 (0,1) | 0,9 |
| Verdauungs |
||
| Durchfall | 1,4 (<0,1) | 1.7 |
| Brechreiz | 1,4 (0,2) | 1.7 |
| Nervös/psychiatrisch |
||
| Kopfschmerzen | 5,2 (0,3) | 9.1 |
| Schwindel | 4,3 (0,4) | 4.3 |
| Atemwege |
||
| Husten | 1,3 (0,1) | 0,9 |
| Haut |
||
| Ausschlag | 1,4 (0,4) | 0,4 |
Herzinsuffizienz
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mehr als einem Prozent der mit Enalaprilmaleat behandelten Patienten mit Herzinsuffizienz auftraten. Die Inzidenzen stellen die Erfahrungen aus kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien dar (maximale Therapiedauer betrug etwa ein Jahr). Bei den mit Placebo behandelten Patienten stammen die gemeldeten Vorfälle aus kontrollierten Studien (maximale Therapiedauer beträgt 12 Wochen). Der Anteil der Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) betrug 29 Prozent und 43 Prozent bei Patienten, die mit Enalaprilmaleat bzw. Placebo behandelt wurden.
Andere schwerwiegende klinische Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung des Arzneimittels aufgetreten sind, oder Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz aufgetreten sind, sind unten aufgeführt und innerhalb jeder Kategorie nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Körper als Ganzes: Anaphylaktoide Reaktionen (siehe WARNHINWEISE, anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen).
Herz-Kreislauf: Herzstillstand; Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall, möglicherweise als Folge einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe WARNHINWEISE: Hypotonie); Lungenembolie und Infarkt; Lungenödem; Rhythmusstörungen einschließlich Vorhoftachykardie und Bradykardie; Vorhofflimmern; Herzklopfen, Raynaud-Phänomen.
Verdauungs: Ileus, Pankreatitis, Leberversagen, Hepatitis (hepatozellulär). [proven on rechallenge] oder cholestatischer Ikterus) (siehe WARNHINWEISE: Leberversagen), Melena, Anorexie, Dyspepsie, Verstopfung, Glossitis, Stomatitis, Mundtrockenheit.
Hämatologische: Seltene Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie und Knochenmarksdepression.
Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe.
Nervös/psychiatrisch: Depression, Verwirrtheit, Ataxie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, periphere Neuropathie (z. B. Parästhesie, Dysästhesie), Traumanomalie.
Atemwege: Bronchospasmus, Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Asthma, Infektionen der oberen Atemwege, Lungeninfiltrate, eosinophile Pneumonitis.
Haut: Exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Pemphigus, Herpes Zoster, Erythema multiforme, Urtikaria, Pruritus, Alopezie, Hitzegefühl, Diaphorese, Lichtempfindlichkeit.
Besondere Sinne: Verschwommenes Sehen, Geschmacksveränderung, Anosmie, Tinnitus, Konjunktivitis, trockene Augen, Tränen.
Urogenital: Nierenversagen, Oligurie, Nierenfunktionsstörung (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG), Flankenschmerzen, Gynäkomastie, Impotenz.
Verschiedenes: Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: eine positive ANA, eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthralgie/Arthritis, Myalgie/Myositis, Fieber, Serositis, Vaskulitis, Leukozytose, Eosinophilie, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und andere dermatologische Symptome Manifestationen.
Angioödem: Bei Patienten, die Enalaprilmaleat erhielten, wurde über Angioödeme berichtet, wobei die Inzidenz bei schwarzen Patienten höher war als bei nicht schwarzen Patienten. Angioödeme im Zusammenhang mit Kehlkopfödemen können tödlich sein. Wenn Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und/oder des Kehlkopfes auftreten, sollte die Behandlung mit Enalaprilmaleat abgebrochen und sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe). WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich).
Hypotonie: Bei den hypertensiven Patienten kam es nach der Anfangsdosis oder während einer längeren Therapie bei 0,9 Prozent zu Hypotonie und bei 0,5 Prozent zu Synkopen. Hypotonie oder Synkope waren bei 0,1 Prozent der hypertensiven Patienten ein Grund für den Abbruch der Therapie. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kam es bei 6,7 Prozent zu Hypotonie und bei 2,2 Prozent zu Synkopen. Hypotonie oder Synkope waren bei 1,9 Prozent der Patienten mit Herzinsuffizienz ein Grund für den Therapieabbruch (siehe WARNHINWEISE: Hypotonie).
Husten: Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Husten.
Pädiatrische Patienten
Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten scheint dem bei erwachsenen Patienten zu ähneln.
Ergebnisse klinischer Labortests
Serumelektrolyte
Hyperkaliämie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Hyperkaliämie), Hyponatriämie.
Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff
In kontrollierten klinischen Studien wurden bei etwa 0,2 Prozent der mit Enalaprilmaleat allein behandelten Patienten mit essentieller Hypertonie geringfügige Anstiege des Harnstoffstickstoffs im Blut und des Serumkreatinins beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika erhalten, oder bei Patienten mit Nierenarterienstenose ist ein Anstieg wahrscheinlicher (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN, eingeschränkte Nierenfunktion). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die zusätzlich Diuretika mit oder ohne Digitalis erhielten, wurde bei etwa 11 Prozent der Patienten ein Anstieg des Harnstoffstickstoffs im Blut oder des Serumkreatinins beobachtet, der in der Regel nach Absetzen von Enalaprilmaleat und/oder einer anderen begleitenden Diuretikatherapie reversibel war. Bei 1,2 Prozent der Patienten war ein Anstieg des Harnstoffstickstoffs oder Kreatinins im Blut ein Grund für den Abbruch.
Hämatologie
Geringe Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahmen von etwa 0,3 g Prozent bzw. 1,0 Vol.-%) treten häufig bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz auf, die mit Enalaprilmaleat behandelt werden, sind jedoch selten von klinischer Bedeutung, es sei denn, es liegt gleichzeitig eine andere Ursache der Anämie vor. In klinischen Studien brachen weniger als 0,1 Prozent der Patienten die Therapie aufgrund einer Anämie ab. Es wurde über hämolytische Anämie, einschließlich Fälle von Hämolyse bei Patienten mit G6PD-Mangel, berichtet; Ein kausaler Zusammenhang mit Enalapril kann nicht ausgeschlossen werden.
Leberfunktionstest
Es kam zu Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Serumbilirubins (siehe). WARNHINWEISE: Leberversagen).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Avet Pharmaceuticals Inc. unter 1-866-901-DRUG (3784) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor.
Einzelne orale Dosen von Enalapril über 1.000 mg/kg und ≥ 1.775 mg/kg waren bei Mäusen bzw. Ratten mit Letalität verbunden.
Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre eine Hypotonie, die üblicherweise in einer intravenösen Infusion normaler Kochsalzlösung behandelt wird.
Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden und wurde durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt (siehe). WARNHINWEISE: Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition).
Dosierung und Verabreichung von Enalapril-Tabletten
Hypertonie
Bei Patienten, die derzeit mit einem Diuretikum behandelt werden, kann nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat-Tabletten gelegentlich eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte möglichst zwei bis drei Tage vor Beginn der Therapie mit Enalaprilmaleat-Tabletten abgesetzt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie zu verringern (s WARNHINWEISE: Hypotonie). Wenn der Blutdruck des Patienten mit Enalaprilmaleat-Tabletten allein nicht kontrolliert werden kann, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.
Wenn das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte eine Anfangsdosis von 2,5 mg unter ärztlicher Aufsicht für mindestens zwei Stunden und für mindestens eine weitere Stunde angewendet werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat (siehe). WARNHINWEISE: Hypotonie Und VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die keine Diuretika einnehmen, beträgt 5 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte entsprechend der Reaktion des Blutdrucks angepasst werden. Der übliche Dosierungsbereich liegt bei 10 bis 40 mg pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder in zwei Teildosen. Bei einigen Patienten, die einmal täglich behandelt werden, kann die blutdrucksenkende Wirkung gegen Ende des Dosierungsintervalls nachlassen. Bei solchen Patienten sollte eine Erhöhung der Dosierung oder eine zweimal tägliche Verabreichung in Betracht gezogen werden. Wenn der Blutdruck mit Enalaprilmaleat-Tabletten allein nicht kontrolliert werden kann, kann ein Diuretikum hinzugefügt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Enalaprilmaleat-Tabletten mit Kaliumpräparaten, Kaliumsalzersatzmitteln oder kaliumsparenden Diuretika kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN).
Dosisanpassung bei hypertensiven Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die übliche Enalapril-Dosis wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 30 ml/min (Serumkreatinin bis zu etwa 3 mg/dl) empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als oder gleich 30 ml/min (Serumkreatinin mehr als oder gleich 3 mg/dl) beträgt die erste Dosis 2,5 mg einmal täglich. Die Dosierung kann erhöht werden, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist, oder auf ein Maximum von 40 mg täglich.
Herzinsuffizienz
Enalaprilmaleat-Tabletten sind zur Behandlung symptomatischer Herzinsuffizienz indiziert, meist in Kombination mit Diuretika und Digitalis. In den placebokontrollierten Studien, die ein verbessertes Überleben zeigten, wurden die Patienten auf eine Dosis von bis zu 40 mg erhöht, die in zwei Einzeldosen verabreicht wurde.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg. Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2,5 bis 20 mg zweimal täglich. Die Dosen sollten je nach Verträglichkeit über einen Zeitraum von einigen Tagen oder Wochen erhöht werden. Die in klinischen Studien verabreichte maximale Tagesdosis betrug 40 mg in mehreren Dosen.
Nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat-Tabletten sollte der Patient mindestens zwei Stunden lang unter ärztlicher Aufsicht beobachtet werden und mindestens eine weitere Stunde lang, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat (siehe). WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). Wenn möglich, sollte die Dosis eines begleitenden Diuretikums reduziert werden, was die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie verringern kann. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat-Tabletten schließt eine anschließende sorgfältige Dosistitration des Arzneimittels nach wirksamer Behandlung der Hypotonie nicht aus.
Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion
In der Studie, in der die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, erhielten die Patienten zunächst zweimal täglich 2,5 mg und wurden je nach Verträglichkeit auf die angestrebte Tagesdosis von 20 mg (in mehreren Dosen) titriert.
Nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat-Tabletten sollte der Patient mindestens zwei Stunden lang unter ärztlicher Aufsicht beobachtet werden und mindestens eine weitere Stunde lang, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat (siehe). WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). Wenn möglich, sollte die Dosis eines begleitenden Diuretikums reduziert werden, was die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie verringern kann. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat-Tabletten schließt eine anschließende sorgfältige Dosistitration des Arzneimittels nach wirksamer Behandlung der Hypotonie nicht aus.
Dosisanpassung bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung oder Hyponatriämie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die an Hyponatriämie (Serumnatrium unter 130 mEq/L) oder einem Serumkreatinin über 1,6 mg/dl leiden, sollte die Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht mit 2,5 mg täglich begonnen werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Herzinsuffizienz, WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). Die Dosis kann auf 2,5 mg 2-mal täglich, dann 5 mg 2-mal täglich und nach Bedarf erhöht werden, normalerweise in Abständen von vier Tagen oder mehr, sofern zum Zeitpunkt der Dosisanpassung keine übermäßige Hypotonie oder signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion vorliegt. Die maximale Tagesdosis beträgt 40 mg.
Pädiatrische Hypertoniker
Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,08 mg/kg (bis zu 5 mg) einmal täglich. Die Dosierung sollte entsprechend der Reaktion des Blutdrucks angepasst werden. Dosen über 0,58 mg/kg (oder mehr als 40 mg) wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Pharmakologie bei pädiatrischen Patienten).
Enalaprilmaleat wird bei Neugeborenen und pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind.
Vorbereitung der Suspension (für 200 ml einer 1,0 mg/ml Suspension)
Geben Sie 50 ml Natriumcitrat- und Zitronensäurelösung zum Einnehmen, USP, in eine Polyethylenterephthalat (PET)-Flasche mit zehn 20-mg-Tabletten Enalaprilmaleat-Tabletten und schütteln Sie sie mindestens 2 Minuten lang. Lassen Sie das Konzentrat 60 Minuten lang stehen. Nach der 60-minütigen Haltezeit schütteln Sie das Konzentrat noch eine weitere Minute. Geben Sie 150 ml Ora-Sweet SF zum Konzentrat in der PET-Flasche und schütteln Sie die Suspension, um die Inhaltsstoffe zu verteilen. Die Suspension sollte bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gekühlt werden und kann bis zu 30 Tage gelagert werden. Schütteln Sie die Suspension vor jedem Gebrauch.
Wie werden Enalapril-Tabletten geliefert?
Enalaprilmaleat-Tabletten USP, 2,5 mg, sind als gelbe, ovale, konvexe Tabletten mit der Prägung „704“ auf der einen Seite und der Prägung „704“ auf der anderen Seite erhältlich.
Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 23155-704-01 Flaschen à 100 Stück (mit Trockenmittel)
NDC 23155-704-10 Flaschen à 1000 Stück (mit Trockenmittel)
Enalaprilmaleat-Tabletten USP, 5 mg, sind als weiße, ovale, konvexe Tabletten mit der Prägung „705“ auf der einen Seite und der Prägung „705“ auf der anderen Seite erhältlich.
Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 23155-705-01 Flaschen à 100 Stück (mit Trockenmittel)
NDC 23155-705-10 Flaschen à 1000 Stück (mit Trockenmittel)
Enalaprilmaleat-Tabletten USP, 10 mg, sind als lachsfarbene, ovale, konvexe Tabletten mit der Prägung „706“ auf der einen Seite und der Prägung „706“ auf der anderen Seite erhältlich.
Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 23155-772-01 Flaschen à 100 Stück (mit Trockenmittel)
NDC 23155-772-10 Flaschen à 1000 Stück (mit Trockenmittel)
Enalaprilmaleat-Tabletten USP, 20 mg, sind als pfirsichfarbene, ovale, konvexe Tabletten mit der Prägung „707“ auf der einen Seite und der Prägung „707“ auf der anderen Seite erhältlich.
Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 23155-773-01 Flaschen à 100 Stück (mit Trockenmittel)
NDC 23155-773-05 Flaschen à 500 Stück (mit Trockenmittel)
NDC 23155-773-10 Flaschen à 1000 Stück (mit Trockenmittel)
Lagerung
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Behälter dicht geschlossen halten. Vor Feuchtigkeit schützen.
Bei unterteilter Produktverpackung gemäß USP in einen dichten Behälter geben.
Alle aufgeführten Markennamen sind eingetragene Warenzeichen ihrer jeweiligen Eigentümer und nicht Warenzeichen von Avet Pharmaceuticals.
Vertrieben von:
Avet Pharmaceuticals Inc.
East Brunswick, NJ 08816
1.866.901.DROGE (3784)
51U000000368US02
Überarbeitet: 11/2023
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
NDC 23155-704-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
2,5 mg
100 Tabletten
Nur Rx
NDC 23155-705-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
5 mg
100 Tabletten
Nur Rx
NDC 23155-706-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
10 mg
100 Tabletten
Nur Rx
NDC 23155-707-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
20 mg
100 Tabletten
Nur Rx
NDC 23155-772-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
10 mg
100 Tabletten
Nur Rx
NDC 23155-773-01
Enalaprilmaleat-Tabletten USP
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100 Tabletten
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| Etikettierer – Heritage Pharmaceuticals Inc. d/b/a Avet Pharmaceuticals Inc. (780779901) |
| Registrant – Heritage Pharma Labs Inc. d/b/a Avet Pharmaceuticals Labs Inc. (189630168) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Heritage Pharma Labs Inc. d/b/a Avet Pharmaceuticals Labs Inc. | 189630168 | ANALYSE(23155-704, 23155-705, 23155-706, 23155-707, 23155-772, 23155-773), LABEL(23155-704, 23155-705, 23155-706, 23155-707, 2315 5-772, 23155 -773), HERSTELLER(23155-704, 23155-705, 23155-706, 23155-707, 23155-772, 23155-773), PACK(23155-704, 23155-705, 23155-706, 23155-70). 7, 23155 -772, 23155-773) | |
- Verschlimmern ACE-Hemmer COVID-19?