Signifor-Injektionen
Verschreibungsinformationen für Signifor-Injektionen
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
- Leitfaden für Medikamente
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights umfassen nicht alle Informationen, die für eine sichere und effektive Nutzung von SIGNIFOR erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für SIGNIFOR an.
SIGNIFOR
®(Pasireotid)-Injektion zur subkutanen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2012
Aktuelle große Änderungen
|
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.2) |
1/2020 |
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Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.5) |
4/2019 |
Indikationen und Anwendung der Signifor-Injektion
SIGNIFOR ist ein Somatostatin-Analogon, das für die Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing indiziert ist, für die eine Hypophysenoperation nicht in Frage kommt oder keine Heilung gebracht hat (1).
Dosierung und Verabreichung der Signifor-Injektion
- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt entweder 0,6 mg oder 0,9 mg durch subkutane Injektion zweimal täglich; Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 0,3 mg bis 0,9 mg zweimal täglich (2.1).
- Titrieren Sie die Dosierung basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung [clinically meaningful reduction in 24-hour urinary free cortisol (UFC) and/or improvements in signs and symptoms of disease] und Verträglichkeit (2.1)
- Testen vor der Dosierung: Nüchternplasmaglukose (FPG), Hämoglobin A1c (HbA1c), Lebertests, Elektrokardiogramm (EKG), Ultraschall der Gallenblase sowie Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum (2.2)
-
Patienten mit Leberfunktionsstörung:
- Child-Pugh B:Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,3 mg zweimal täglich und die Höchstdosis beträgt 0,6 mg zweimal täglich (2,3, 8,6).
- Child-Pugh C: Vermeiden Sie die Anwendung bei diesen Patienten (2.3, 8.6).
Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 0,3 mg/ml, 0,6 mg/ml und 0,9 mg/ml in einer Einzeldosisampulle (3)
Kontraindikationen
Keine (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hypokortisolismus: Es kann zu einem Rückgang des zirkulierenden Cortisolspiegels kommen, der zu biochemischem und/oder klinischem Hypocortisolismus führt. Eine Reduzierung oder Unterbrechung der SIGNIFOR-Dosis und/oder die Zugabe eines niedrig dosierten kurzfristigen Glukokortikoids kann erforderlich sein (5.1).
- Hyperglykämie und Diabetes (tritt zu Beginn auf): Eine intensive Glukoseüberwachung wird empfohlen und erfordert möglicherweise die Einleitung oder Anpassung einer antidiabetischen Behandlung gemäß dem Pflegestandard ( 5.2)
- Bradykardie und QT-Verlängerung: Bei Risikopatienten mit Vorsicht anwenden; EKG-Test vor der Dosierung und während der Behandlung (5.3, 7.1)
- Lebertest-Erhöhungen: Leberwerte vor und während der Behandlung auswerten ( 5.4)
- Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis: Regelmäßig überwachen. Bei Verdacht auf Komplikationen einer Cholelithiasis absetzen (5.5)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten auftreten, sind Durchfall, Übelkeit, Hyperglykämie, Cholelithiasis, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Diabetes mellitus (6).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Recordati Rare Diseases unter 1-888-575-8344 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Medikamente, die QT verlängern: Bei Patienten mit erheblichem Risiko einer QTc-Verlängerung mit Vorsicht anwenden ( 5.3, 7.1)
- Cyclosporin: Erwägen Sie zusätzliche Überwachung ( 7.2)
- Bromocriptin: Erwägen Sie eine Reduzierung der Bromocriptin-Dosis (7.2)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial: Informieren Sie Frauen vor der Menopause über die Möglichkeit einer ungewollten Schwangerschaft (8.3)
- Sicherheit und Wirksamkeit von SIGNIFOR bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen (8.4)
Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.
Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.
Überarbeitet: 3/2020
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung der Signifor-Injektion
1.1 Morbus Cushing
SIGNIFOR ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing indiziert, für die eine Hypophysenoperation nicht in Frage kommt oder bei denen keine Heilung erzielt wurde.
2. Dosierung und Verabreichung der Signifor-Injektion
2.1 Empfohlener Dosierungsbereich
Der empfohlene Dosierungsbereich von SIGNIFOR beträgt 0,3 mg bis 0,9 mg durch subkutane Injektion zweimal täglich. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt entweder 0,6 mg oder 0,9 mg zweimal täglich. Titrieren Sie die Dosis je nach Ansprechen und Verträglichkeit.
Die Patienten sollten auf ein Ansprechen auf die Behandlung untersucht werden [clinically meaningful reduction in 24-hour urinary free cortisol (UFC) levels and/or improvement in signs or symptoms of the disease] und sollten die Therapie mit SIGNIFOR so lange fortsetzen, wie ein Nutzen besteht
[see Clinical Studies
(14)]. Die maximale UFC-Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten erreicht
[see Clinical Studies (14)]. Bei Patienten, die mit einer Dosis von 0,6 mg zweimal täglich beginnen, kann je nach Ansprechen auf die Behandlung eine Dosiserhöhung auf 0,9 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden, sofern die 0,6-mg-Dosis vom Patienten gut vertragen wird.
Die Behandlung vermuteter Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Dosisreduktion von SIGNIFOR erfordern. Es wird eine Dosisreduktion um 0,3 mg pro Injektion empfohlen.
2.2 Empfehlungen vor Beginn von SIGNIFOR
Vor Beginn der Behandlung mit SIGNIFOR sollten die Patienten folgende Ausgangswerte aufweisen:
- Nüchternplasmaglukose (FPG)
[see Warnings and Precautions (5.2)]
- Hämoglobin A1c (HbA1c)
[see Warnings and Precautions (5.2)]
- Lebertests
[see Warnings and Precautions (5.4)]
- Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum
[see Warnings and Precautions (5.3)]
Bei den Patienten sollten außerdem zu Beginn ein Elektrokardiogramm (EKG) und eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase durchgeführt werden
[see Warnings and Precautions (5.3, 5.5)].
Die Behandlung von Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus sollte vor Beginn der Behandlung mit SIGNIFOR intensiv mit einer antidiabetischen Therapie optimiert werden
[see Warnings and Precautions (5.2)].
2.3 Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,3 mg zweimal täglich und die Höchstdosis 0,6 mg zweimal täglich. Vermeiden Sie die Anwendung von SIGNIFOR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).
[see Use in Specific Populations (8.6)].
2.4 Wichtige Verwaltungsanweisungen
Weisen Sie die Patienten an:
- Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung finden Sie in der von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung (Gebrauchsanweisung).
- Überprüfen Sie das Produkt vor der Injektion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Nicht verwenden, wenn Partikel und/oder Verfärbungen festgestellt werden.
- Vermeiden Sie die Injektion an Stellen, die Anzeichen einer Entzündung oder Reizung aufweisen.
- Drücken Sie vor der Injektion die Haut an der Injektionsstelle vorsichtig zusammen und halten Sie die Nadel/Spritze in einem Winkel von etwa 45 Grad.
- Verabreichen Sie SIGNIFOR subkutan durch Selbstinjektion in die Oberseite des Oberschenkels oder des Bauches.
- Vermeiden Sie innerhalb kurzer Zeit mehrere subkutane Injektionen an derselben Stelle. Die Verwendung derselben Injektionsstelle für zwei aufeinanderfolgende Injektionen wird nicht empfohlen.
- Wenn eine SIGNIFOR-Dosis vergessen wurde, sollte die nächste Injektion zum geplanten Zeitpunkt verabreicht werden. Verdoppeln Sie nicht die Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
3. Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 0,3 mg/ml, 0,6 mg/ml und 0,9 mg/ml in einer Einzeldosis, 1 ml farblose Glasampulle.
4. Kontraindikationen
Keiner.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hypokortisolismus
Die Behandlung mit SIGNIFOR führt bei Morbus Cushing zu einer Unterdrückung der Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH). Die Unterdrückung von ACTH kann zu einer Verringerung des zirkulierenden Cortisolspiegels und möglicherweise zu Hypocortisolismus führen.
Überwachen und informieren Sie die Patienten über die mit Hypokortisolismus verbundenen Anzeichen und Symptome (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie). Wenn Hypokortisolismus auftritt, erwägen Sie eine vorübergehende Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung mit SIGNIFOR sowie eine vorübergehende exogene Glukokortikoid-Ersatztherapie.
5.2 Hyperglykämie und Diabetes
Bei gesunden Probanden und Patienten, die mit SIGNIFOR behandelt wurden, wurden erhöhte Blutzuckerwerte beobachtet. In der klinischen Studie
[see Clinical Studies (14)], Patienten entwickelten Prädiabetes und Diabetes. Fast alle Patienten in der Studie, einschließlich derjenigen mit normalem Glukosestatus zu Studienbeginn, Prä-Diabetes und Diabetes, entwickelten in den ersten zwei Behandlungswochen eine Verschlechterung des Blutzuckerspiegels. Bei Patienten mit Morbus Cushing und schlechter Blutzuckerkontrolle (HbA1c > 8 %) besteht möglicherweise ein höheres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und damit verbundene Komplikationen, z. B. Ketoazidose, zu entwickeln.
Beurteilen Sie vor Beginn der Behandlung mit SIGNIFOR den glykämischen Status des Patienten. Optimieren Sie bei Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus die antidiabetische Therapie vor Beginn der Behandlung mit SIGNIFOR. Die Blutzuckerüberwachung sollte in den ersten zwei bis drei Monaten jede Woche und danach in regelmäßigen Abständen sowie in den ersten zwei bis vier Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Wenn sich eine Hyperglykämie entwickelt, leiten Sie eine antidiabetische Behandlung ein oder passen Sie sie entsprechend dem Pflegestandard an. Wenn trotz angemessener Behandlung eine unkontrollierte Hyperglykämie anhält, reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie SIGNIFOR ab und führen Sie eine Blutzuckerüberwachung gemäß der klinischen Praxis durch. Patienten, die aufgrund von SIGNIFOR mit einer antidiabetischen Behandlung begonnen wurden, müssen nach Absetzen von SIGNIFOR engmaschiger überwacht werden, insbesondere wenn die antidiabetische Therapie das Risiko einer Hypoglykämie birgt.
5.3 Bradykardie und QT-Verlängerung
Bradykardie
Bei der Anwendung von SIGNIFOR wurde über Bradykardie berichtet
[see Adverse Reactions (6)]. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie, wie z. B. klinisch signifikanter Bradykardie in der Vorgeschichte, hochgradigem Herzblock oder gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die mit Bradykardie in Zusammenhang stehen, sollten sorgfältig überwacht werden. Dosisanpassungen von Betablockern, Kalziumkanalblockern oder die Korrektur von Elektrolytstörungen können erforderlich sein.
QT-Verlängerung
SIGNIFOR ist mit einer QT-Verlängerung verbunden. In zwei umfassenden QT-Studien mit SIGNIFOR kam es bei therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu einer QT-Verlängerung. SIGNIFOR sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein erhebliches Risiko einer QTc-Verlängerung besteht, wie zum Beispiel:
- mit angeborener langer QT-Verlängerung.
- mit unkontrollierter oder schwerwiegender Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.
- unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder anderen Substanzen, die bekanntermaßen zu einer QT-Verlängerung führen.
- mit Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.
Vor Beginn der Therapie mit SIGNIFOR wird ein Basis-EKG empfohlen und eine Überwachung auf Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist ratsam. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von SIGNIFOR korrigiert werden und sollten während der Therapie regelmäßig überwacht werden.
5.4 Leberwerterhöhungen
In der Phase-III-Studie hatten 5 % der Patienten einen Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Wert, der mehr als das Dreifache des oberen Normalwerts (ULN) betrug. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm von SIGNIFOR kam es in 4 Fällen zu gleichzeitigen Erhöhungen der ALT um mehr als das 3-fache des ULN und des Bilirubins um mehr als das 2-fache des ULN: ein Patient mit Morbus Cushing und drei gesunde Freiwillige
[see Adverse Reactions (6)]. In diesen Fällen wurden Erhöhungen des Gesamtbilirubins entweder gleichzeitig oder vor der Transaminase-Erhöhung beobachtet.
Die Überwachung der Leberwerte sollte nach 1 bis 2 Behandlungswochen, dann 3 Monate lang monatlich und danach alle 6 Monate erfolgen. Wenn die ALT zu Studienbeginn normal ist und während der Behandlung ein Anstieg der ALT um das 3- bis 5-fache des ULN beobachtet wird, wiederholen Sie den Test innerhalb einer Woche oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der Wert das 5-fache des ULN überschreitet. Wenn die ALT-Werte zu Studienbeginn abnormal sind und unter der Behandlung Erhöhungen der ALT-Werte um das 3- bis 5-fache der Ausgangswerte beobachtet werden, wiederholen Sie den Test innerhalb einer Woche oder früher, wenn der Wert das 5-fache des ULN überschreitet. Tests sollten in einem Labor durchgeführt werden, das noch am selben Tag Ergebnisse liefern kann. Wenn sich die Werte bestätigen oder ansteigen, unterbrechen Sie die SIGNIFOR-Behandlung und untersuchen Sie die wahrscheinliche Ursache der Befunde, die möglicherweise mit SIGNIFOR zusammenhängen oder nicht. Serielle Messungen von ALT, AST, alkalischer Phosphatase und Gesamtbilirubin sollten wöchentlich oder häufiger durchgeführt werden, wenn ein Wert bei abnormalen Ausgangswerten das Fünffache des Ausgangswerts oder bei normalen Ausgangswerten das Fünffache des ULN überschreitet. Wenn die Anomalien wieder normal oder nahezu normal sind, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit SIGNIFOR vorsichtig und unter sorgfältiger Beobachtung und nur dann erfolgen, wenn eine andere wahrscheinliche Ursache gefunden wurde.
5.5 Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis
In klinischen Studien mit SIGNIFOR wurde häufig über Cholelithiasis berichtet
[see Adverse Reactions (6)]. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Cholelithiasis (Gallensteine), die bei Patienten, die SIGNIFOR einnahmen, zu Komplikationen, einschließlich Cholezystitis oder Cholangitis, führten und eine Cholezystektomie erforderten. Eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor und in regelmäßigen Abständen während der SIGNIFOR-Therapie wird empfohlen. Wenn der Verdacht auf Komplikationen einer Cholelithiasis besteht, brechen Sie SIGNIFOR ab und behandeln Sie es angemessen.
5.6 Überwachung auf Mangel an Hypophysenhormonen
Da die pharmakologische Aktivität von SIGNIFOR die von Somatostatin nachahmt, kann es zu einer Hemmung anderer Hypophysenhormone als ACTH kommen. Überwachung der Hypophysenfunktion [e.g., thyroid-stimulating harmone (TSH)/free T
4, GH/IGF-1] sollten vor Beginn der Therapie mit SIGNIFOR und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung erfolgen und als klinisch angemessen angesehen werden. Bei Patienten, die sich einer transsphenoidalen Operation und einer Hypophysenbestrahlung unterzogen haben, besteht ein besonders erhöhtes Risiko für einen Mangel an Hypophysenhormonen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Zu den klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen, die in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erscheinen, gehören:
- Hypokortisolismus
[see Warnings and Precautions (5.1)]
- Hyperglykämie und Diabetes
[see Warnings and Precautions (5.2)]
- Bradykardie und QT-Verlängerung
[see Warnings and Precautions (5.3)]
- Lebertest-Erhöhungen
[see Warnings and Precautions (5.4)]
- Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis
[see Warnings and Precautions (5.5)]
- Hypophysenhormonmangel
[see Warnings and Precautions (5.6)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Insgesamt 162 Patienten mit Morbus Cushing wurden in der Phase-III-Studie mit SIGNIFOR behandelt
[see Clinical Studies (14)]. Bei Studienbeginn wurden die Patienten randomisiert und erhielten zweimal täglich eine subkutan verabreichte Dosis von entweder 0,6 mg oder 0,9 mg SIGNIFOR. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 40 Jahren, wobei der Anteil weiblicher Patienten überwog (78 %). Die Mehrheit der Patienten litt an persistierendem oder wiederkehrendem Morbus Cushing (83 %), und nur wenige Patienten (≤ 5 %) in beiden Behandlungsgruppen hatten zuvor eine Hypophysenbestrahlung erhalten. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 10,4 Monate (0,03–37,8), wobei 68 % der Patienten mindestens 6 Monate lang der Behandlung ausgesetzt waren.
In der Phase-III-Studie wurden bei 98 % der Patienten Nebenwirkungen gemeldet. Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 20 % in beiden Gruppen) waren Durchfall, Übelkeit, Hyperglykämie, Cholelithiasis, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Diabetes mellitus. Während der Studie gab es keine Todesfälle. Bei 25 % der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten, wurden bei 17 % der Patienten berichtet.
Nebenwirkungen mit einer Gesamthäufigkeit von mehr als 5 % sind in Tabelle 1 nach randomisierten Dosisgruppen und insgesamt aufgeführt. Die Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst aufgeführt werden.
| SIGNIFOR 0,6 mg zweimal täglich N = 82 |
SIGNIFOR 0,9 mg zweimal täglich N = 80 |
Gesamt
N = 162 |
|
| Durchfall | 48 (59) | 46 (58) | 94 (58) |
| Brechreiz | 38 (46) | 46 (58) | 84 (52) |
| Hyperglykämie | 31 (38) | 34 (43) | 65 (40) |
| Cholelithiasis | 25 (30) | 24 (30) | 49 (30) |
| Kopfschmerzen | 23 (28) | 23 (29) | 46 (28) |
| Bauchschmerzen | 19 (23) | 20 (25) | 39 (24) |
| Ermüdung | 12 (15) | 19(24) | 31 (19) |
| Diabetes Mellitus | 13 (16) | 16 (20) | 29 (18) |
| Reaktionen an der Injektionsstelle | 14 (17) | 14 (18) | 28 (17) |
| Nasopharyngitis | 10 (12) | 11 (14) | 21 (13) |
| Alopezie | 10 (12) | 10 (13) | 20 (12) |
| Asthenie | 13 (16) | 5 (6) | 18 (11) |
| Glykosyliertes Hämoglobin erhöht | 10 (12) | 8 (10) | 18 (11) |
| Alanin-Aminotransferase erhöht | 11 (13) | 6 (8) | 17 (10) |
| Gamma-Glutamyltransferase erhöht | 10 (12) | 7 (9) | 17 (10) |
| Ödem peripher | 9 (11) | 8 (10) | 17 (10) |
| Schmerzen im Oberbauch | 10 (12) | 6 (8) | 16 (10) |
| Verminderter Appetit | 7 (9) | 9 (11) | 16 (10) |
| Hypercholesterinämie | 7 (9) | 9 (11) | 16 (10) |
| Hypertonie | 8 (10) | 8 (10) | 16 (10) |
| Schwindel | 8 (10) | 7 (9) | 15 (9) |
| Hypoglykämie | 12 (15) | 3 (4) | 15 (9) |
| Typ 2 Diabetes mellitus | 10 (12) | 5 (6) | 15 (9) |
| Angst | 5 (6) | 9 (11) | 14 (9) |
| Grippe | 9 (11) | 5 (6) | 14 (9) |
| Schlaflosigkeit | 3 (4) | 11 (14) | 14 (9) |
| Myalgie | 10 (12) | 4 (5) | 14 (9) |
| Arthralgie | 5 (6) | 8 (10) | 13 (8) |
| Pruritus | 6 (7) | 7 (9) | 13 (8) |
| Lipase erhöht | 7 (9) | 5 (6) | 12 (7) |
| Verstopfung | 7 (9) | 4 (5) | 11 (7) |
| Hypotonie | 5 (6) | 6 (8) | 11 (7) |
| Erbrechen | 3 (4) | 8 (10) | 11 (7) |
| Rückenschmerzen | 4 (5) | 6 (8) | 10 (6) |
| Trockene Haut | 5 (6) | 5 (6) | 10 (6) |
| QT im Elektrokardiogramm verlängert | 5 (6) | 5 (6) | 10 (6) |
| Hypokaliämie | 6 (7) | 4 (5) | 10 (6) |
| Schmerzen in den Extremitäten | 6 (7) | 4 (5) | 10 (6) |
| Sinusbradykardie | 8 (10) | 2 (3) | 10 (6) |
| Schwindel | 4 (5) | 6 (8) | 10 (6) |
| Blähungen | 4 (5) | 5 (6) | 9 (6) |
| Nebennieren-Insuffizienz | 4 (5) | 5 (6) | 9 (6) |
| Aspartataminotransferase erhöht | 6 (7) | 3 (4) | 9 (6) |
| Der Blutzucker stieg | 6 (7) | 3 (4) | 9 (6) |
Andere bemerkenswerte Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von weniger als 5 % auftraten, waren: Anämie (4 %), erhöhte Amylase im Blut (2 %) und verlängerte Prothrombinzeit (2 %).
Gastrointestinale Störungen
In der Phase-III-Studie wurden häufig Magen-Darm-Störungen, vor allem Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen, berichtet (siehe Tabelle 1). Diese Ereignisse begannen sich hauptsächlich im ersten Monat der Behandlung mit SIGNIFOR zu entwickeln und erforderten keine Intervention.
Hyperglykämie und Diabetes
In der Phase-III-Studie wurden häufig Begriffe im Zusammenhang mit Hyperglykämie gemeldet. Für alle Patienten umfassten diese Begriffe: Hyperglykämie (40 %), Diabetes mellitus (18 %), erhöhter HbA1c (11 %), Typ-2-Diabetes mellitus (9 %). Im Allgemeinen wurden kurz nach Beginn der SIGNIFOR-Therapie Anstiege von FPG und HbA1c beobachtet, die während des Behandlungszeitraums anhielten. In der SIGNIFOR 0,6 mg-Gruppe stiegen die mittleren FPG-Werte von 98,6 mg/dl zu Studienbeginn auf 125,1 mg/dl im 6. Monat. In der SIGNIFOR 0,9 mg-Gruppe stiegen die mittleren Nüchtern-FPG-Werte von 97,0 mg/dl zu Studienbeginn auf 128,0 mg/dl. dL im 6. Monat. In der SIGNIFOR 0,6 mg-Gruppe stieg der HbA1c von 5,8 % zu Studienbeginn auf 7,2 % im 6. Monat. In der SIGNIFOR 0,9 mg-Gruppe stieg der HbA1c von 5,8 % zu Studienbeginn auf 7,3 % im 6. Monat
[see Warnings and Precautions (5.2)].
Bei Nachuntersuchungen einen Monat nach Absetzen von SIGNIFOR sanken die mittleren FPG- und HbA1c-Werte, blieben aber über den Ausgangswerten. Langzeit-Follow-up-Daten liegen nicht vor.
Erhöhte Leberwerte
In der Phase-III-Studie kam es bei mit SIGNIFOR behandelten Patienten zu vorübergehenden mittleren Erhöhungen der Aminotransferase-Werte. Die Mittelwerte kehrten im vierten Behandlungsmonat wieder auf die Ausgangswerte zurück. Die Erhöhungen waren nicht mit klinischen Symptomen einer Lebererkrankung verbunden.
Im klinischen Entwicklungsprogramm von SIGNIFOR gab es 4 Patienten mit gleichzeitigen Erhöhungen der ALT um mehr als das 3-fache des ULN und des Bilirubins um mehr als das 2-fache des ULN: ein Patient mit Morbus Cushing und drei gesunde Freiwillige
[see Warnings and Precautions (5.4)]. In allen 4 Fällen wurden die Erhöhungen innerhalb der ersten 10 Tage der Behandlung festgestellt. In allen diesen Fällen wurden Erhöhungen des Gesamtbilirubins entweder gleichzeitig oder vor der Erhöhung der Transaminasen beobachtet. Der Patient mit Morbus Cushing entwickelte Gelbsucht. In allen vier Fällen verschwanden die Laboranomalien nach Absetzen von SIGNIFOR.
Hypokortisolismus
Fälle von Hypokortisolismus wurden in der Phase-III-Studie bei Patienten mit Morbus Cushing berichtet
[see Adverse Reactions (6), Clinical Studies (14)]. Die Mehrzahl der Fälle konnte durch eine Reduzierung der SIGNIFOR-Dosis und/oder die Hinzufügung einer niedrig dosierten, kurzfristigen Glukokortikoidtherapie behandelt werden
[see Warnings and Precautions (5.1)].
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 17 % der Patienten berichtet, die an der Phase-III-Studie zur Cushing-Krankheit teilnahmen. Die häufigsten Ereignisse waren lokaler Schmerz, Erythem, Hämatom, Blutung und Pruritus. Diese Ereignisse lösten sich spontan auf und erforderten kein Eingreifen.
Schilddrüsenfunktion
Unter der Anwendung von SIGNIFOR wurde bei sieben Patienten, die an der Phase-III-Studie zum Morbus Cushing teilnahmen, über Hypothyreose berichtet. Alle sieben Patienten wiesen bei Studienbeginn einen TSH-Wert nahe oder unter dem unteren Grenzwert auf, was die Feststellung eines schlüssigen Zusammenhangs zwischen dem unerwünschten Ereignis und der Anwendung von SIGNIFOR ausschließt.
Andere abnormale Laborbefunde
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die SIGNIFOR erhielten, asymptomatische und reversible Erhöhungen der Lipase und Amylase beobachtet. Pankreatitis ist aufgrund des Zusammenhangs zwischen Cholelithiasis und akuter Pankreatitis eine potenzielle Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von Somatostatin-Analoga.
Bei den Hämoglobinwerten wurden mittlere Abnahmen beobachtet, die im Normbereich blieben. Außerdem wurden nach Studienbeginn bei 33 % bzw. 47 % der Patienten Erhöhungen der Prothrombinzeit (PT) und der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) festgestellt. Die PT- und PTT-Erhöhungen waren minimal.
Diese Laborbefunde sind von unklarer klinischer Bedeutung.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Bei der Anwendung von SIGNIFOR nach der Zulassung wurden weitere Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
- Cholelithiasis führt zu Komplikationen, einschließlich Cholezystitis und Cholangitis, die manchmal eine Cholezystektomie erforderlich machen
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Auswirkungen anderer Arzneimittel auf SIGNIFOR
Medikamente, die QT verlängern
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, mit SIGNIFOR kann zusätzliche Auswirkungen auf die Verlängerung des QT-Intervalls haben. Bei der gleichzeitigen Anwendung von SIGNIFOR mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, ist Vorsicht geboten
[see Warnings and Precautions (5.3)].
7.2 Auswirkungen von SIGNIFOR auf andere Arzneimittel
Cyclosporin
Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Pasireotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern. Daher kann eine Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich sein, um die therapeutischen Werte aufrechtzuerhalten.
Bromocriptin
Die gleichzeitige Anwendung von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin kann den Blutspiegel von Bromocriptin erhöhen. Eine Dosisreduktion von Bromocriptin kann erforderlich sein.
Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten Daten zu SIGNIFOR bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten festzustellen. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Kaninchen wurden Befunde beobachtet, die auf eine Entwicklungsverzögerung bei subkutaner Verabreichung von Pasireotid während der Organogenese in Dosen unterhalb der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis hindeuteten; Bei dieser Dosis wurde keine maternale Toxizität beobachtet
(siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
Daten
Tierdaten
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten, denen 1, 5 und 10 mg/kg/Tag während der gesamten Organogenese subkutan verabreicht wurden, wurde bei allen Dosen eine maternale Toxizität beobachtet, einschließlich der niedrigsten getesteten Dosis, bei der die Exposition viermal höher war als bei der maximalen therapeutischen Dosis basierend auf Vergleichen der Fläche unter der Kurve (AUC) zwischen verschiedenen Arten. Bei Ratten wurde bei einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz früher/totaler Resorptionen und malrotierter Gliedmaßen beobachtet. Bei 10 mg/kg/Tag betrug die maternale systemische Exposition (AUC) bei Ratten 42179 ng*h/ml, etwa das 144-fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 900 µg SIGNIFOR, verabreicht als subkutane Injektion zweimal täglich.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen, denen 0,05, 1 und 5 mg/kg/Tag subkutan über die Organogenese verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität bei 1 mg/kg/Tag und einer maternalen systemischen Exposition (AUC) von 1906 ng*hr/ beobachtet. mL, etwa siebenmal höher als die maximale therapeutische Exposition beim Menschen. Bei Kaninchen wurde bei 0,05 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz nicht verknöcherter Vorderpfotenphalanx beobachtet, was auf eine Entwicklungsverzögerung hinweist, wobei die systemische Exposition der Mutter geringer war als die systemische Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis.
In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten, denen während der Trächtigkeit bis zur Laktation und Entwöhnung subkutane Dosen von 2, 5 und 10 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde bei allen Dosen, einschließlich der niedrigsten Dosis (12-mal höher als 1, 2-mal höher als 2, 3-mal höher als 2, 3-mal höher als 3, 3-mal höher als 2, 5-mal höher als 2, 5-mg/kg/Tag, bei allen Dosen, einschließlich der niedrigsten Dosis, eine maternale Toxizität beobachtet die maximale therapeutische Dosis basierend auf Flächenvergleichen zwischen verschiedenen Arten). In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde bei 2 mg/kg/Tag eine Verzögerung des physiologischen Wachstums beobachtet, die auf eine GH-Hemmung zurückzuführen ist. Nach dem Absetzen waren die Körpergewichtszunahmen bei den Rattenjungen (F1-Generation), die Pasireotid ausgesetzt waren, mit denen der Kontrollen vergleichbar, was die Reversibilität dieser Entwicklungsverzögerung zeigt.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von SIGNIFOR in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Studien zeigen, dass subkutan verabreichtes Pasireotid in die Milch säugender Ratten übergeht; Aufgrund artspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie können Tierdaten jedoch möglicherweise nicht zuverlässig die Arzneimittelspiegel in der Muttermilch vorhersagen
(siehe Daten). Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an SIGNIFOR und möglichen nachteiligen Auswirkungen von SIGNIFOR oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Daten
Verfügbare Daten an Tieren haben gezeigt, dass Pasireotid in die Milch übergeht. Nach einmaliger Gabe von 1 mg/kg [
14C]Bei subkutaner Verabreichung von Pasireotid an säugende Ratten wurde die Übertragung von Radioaktivität in die Milch beobachtet. Das Gesamtexpositionsverhältnis Milch:Plasma (M/P) der Gesamtradioaktivität betrug 0,28, basierend auf der AUC
0-∞Werte.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Besprechen Sie die Möglichkeit einer ungewollten Schwangerschaft bei Frauen vor der Menopause, da der therapeutische Nutzen einer Verringerung oder Normalisierung des Serumcortisolspiegels bei weiblichen Patienten mit Morbus Cushing, die mit Pasireotid behandelt werden, zu einer verbesserten Fruchtbarkeit führen kann.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von SIGNIFOR bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit SIGNIFOR umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt
[see Clinical Pharmacology (12.3)].
8.6 Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) ist sie jedoch erforderlich.
[see Dosage and Administration (2.3), Clinical Pharmacology (12.3)]. Vermeiden Sie die Anwendung von SIGNIFOR bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).
8.7 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von SIGNIFOR erforderlich
[see Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Bei Patienten mit Morbus Cushing, die SIGNIFOR subkutan erhielten, wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet. Bei gesunden Probanden wurden Dosen von bis zu 2,1 mg zweimal täglich angewendet, wobei häufig Nebenwirkungen wie Durchfall beobachtet wurden.
Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten, bis die Symptome abgeklungen sind.
Aktuelle Informationen zur Behandlung einer Überdosierung erhalten Sie bei einem zertifizierten regionalen Giftnotrufzentrum. Aktuelle Empfehlungen erhalten Sie bei Poison Control (1-800-222-1222).
11. Beschreibung der Signifor-Injektion
Die Injektion von SIGNIFOR (Pasireotid) wird als sterile Lösung von Pasireotiddiaspartat in einem Weinsäurepuffer zur Verabreichung durch subkutane Injektion zubereitet. SIGNIFOR ist ein Somatostatin-Analogon. Pasireotiddiaspartat, chemisch bekannt als (2-Aminoethyl)carbaminsäure (2R,5S,8S,11S,14R,17S,19aS)-11-(4-aminobutyl)-5-benzyl-8-(4-benzyloxybenzyl)-14 -(1H-indol-3-ylmethyl)-4,7,10,13,16,19-hexaoxo-17-phenyloctadecahydro-3a,6,9,12,15,18-hexaazacyclopentacyclooctadecen-2-ylester, di[(S)-2-aminosuccinic acid] Salz ist ein Cyclohexapeptid mit pharmakologischen Eigenschaften, die denen des natürlichen Hormons Somatostatin ähneln.
Die Summenformel von Pasireotiddiaspartat lautet C
58H
66N
10Ö
9• 2 C
4H
7NEIN
4und das Molekulargewicht beträgt 1313,41 g/mol. Die Strukturformel lautet:
SIGNIFOR wird als sterile Lösung in einer Einzeldosis-Ampulle aus farblosem 1-ml-Glas geliefert, die Pasireotid in den Stärken 0,3 mg/ml, 0,6 mg/ml oder 0,9 mg/ml zur subkutanen Injektion enthält.
Jede Glasampulle enthält:
| *entspricht 0,3/0,6/0,9 mg Pasireotidbase. Hinweis: Jede Ampulle enthält eine Überfüllung von 0,1 ml, um eine genaue Verabreichung von 1 ml aus der Ampulle zu ermöglichen. |
|||
| 0,3 mg | 0,6 mg | 0,9 mg | |
| Pasireotiddiaspartat | 0,3762
* |
0,7524
* |
1.1286
* |
| Mannit | 49,50 | 49,50 | 49,50 |
| Weinsäure | 1.501 | 1.501 | 1.501 |
| Natriumhydroxid | ad pH 4,2 | ad pH 4,2 | ad pH 4,2 |
| Wasser für Injektion | ad 1 ml | ad 1 ml | ad 1 ml |
12. Signifor-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
SIGNIFOR ist ein injizierbares Cyclohexapeptid-Somatostatin-Analogon. Pasireotid übt seine pharmakologische Aktivität über die Bindung an Somatostatinrezeptoren (SSTRs) aus. Es sind fünf menschliche Somatostatin-Rezeptor-Subtypen bekannt: SSTR 1, 2, 3, 4 und 5. Diese Rezeptor-Subtypen werden unter normalen physiologischen Bedingungen in verschiedenen Geweben exprimiert. Kortikotrope Tumorzellen von Morbus Cushing-Patienten überexprimieren SSTR5 häufig, während die anderen Rezeptorsubtypen häufig nicht oder nur in geringerem Maße exprimiert werden. Pasireotid bindet und aktiviert die SSTRs, was zu einer Hemmung der ACTH-Sekretion führt, was zu einer verminderten Cortisolsekretion führt.
Die Bindungsaffinitäten von endogenem Somatostatin und Pasireotid sind in Tabelle 2 dargestellt.
| Die Ergebnisse sind der Mittelwert ± SEM der IC50-Werte, ausgedrückt in nmol/L. | |||||
| Verbindung | SSTR1 | SSTR2 | SSTR3 | SSTR4 | SSTR5 |
| Somatostatin (SRIF-14) | 0,93 ± 0,12 | 0,15 ± 0,02 | 0,56 ± 0,17 | 1,5 ± 0,4 | 0,29 ± 0,04 |
| Pasireotid | 9,3 ± 0,1 | 1,0 ± 0,1 | 1,5 ± 0,3 | > 100 | 0,16 ± 0,01 |
12.2 Pharmakodynamik
Glukosestoffwechsel
In einer randomisierten, doppelblinden Mechanismusstudie, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, war die Entwicklung einer Hyperglykämie unter Pasireotid in Dosen von 0,6 mg zweimal täglich und 0,9 mg zweimal täglich mit einer signifikanten Abnahme der Insulinsekretion sowie der Inkretinhormone (d. h. Glucagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP])
[see Warnings and Precautions (5.2), Adverse Reactions (6.1)].
Herzelektrophysiologie
Das QTcI-Intervall wurde in einer randomisierten, verblindeten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht, in der Pasireotid-Dosen von 0,6 mg zweimal täglich und 1,95 mg zweimal täglich untersucht wurden. Die maximale mittlere (95 % obere Konfidenzgrenze) placebosubtrahierte QTcI-Änderung gegenüber dem Ausgangswert betrug 12,7 (14,7) ms bzw. 16,6 (18,6) ms. Beide Pasireotid-Dosen verringerten die Herzfrequenz, wobei nach 1,5 Stunden für Pasireotid 0,6 mg zweimal täglich eine maximale mittlere (95 % untere Konfidenzgrenze) Placebo-subtrahierte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -10,9 (-11,9) Schlägen pro Minute (bpm) beobachtet wurde -15,2 (-16,5) Schläge pro Minute bei 0,5 Stunden für Pasireotid 1,95 mg zweimal täglich. Die supratherapeutische Dosis (1,95 mg zweimal täglich) führte zu einem mittleren Steady-State-Cmax
maxWerte das 3,3-fache des Mittelwerts C
maxfür die Dosis von 0,6 mg zweimal täglich in der Studie.
12.3 Pharmakokinetik
Bei gesunden Probanden zeigt Pasireotid in einem Dosisbereich von 0,0025 bis 1,5 mg eine annähernd lineare Pharmakokinetik (PK). Bei Patienten mit Morbus Cushing zeigt Pasireotid in einem Dosisbereich von 0,3 mg bis 1,2 mg eine lineare Dosis-Expositions-Beziehung.
Absorption und Verteilung
Bei gesunden Probanden wird die maximale Plasmakonzentration von Pasireotid innerhalb von T erreicht
max 0,25–0,5 Stunden. C
maxund AUC sind nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen dosisproportional.
Es wurden keine Studien zur Bewertung der absoluten Bioverfügbarkeit von Pasireotid beim Menschen durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Nahrungsmitteleffekte auftreten, da SIGNIFOR parenteral verabreicht wird.
Bei gesunden Probanden ist Pasireotid weit verbreitet und weist ein großes scheinbares Verteilungsvolumen auf (V
z/F > 100 L). Die Verteilung zwischen Blut und Plasma ist konzentrationsunabhängig und zeigt, dass sich Pasireotid hauptsächlich im Plasma befindet (91 %). Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88 %) und konzentrationsunabhängig.
Pasireotid weist eine geringe passive Permeabilität auf und ist wahrscheinlich ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). Der Einfluss von P-gp auf ADME (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) von Pasireotid dürfte jedoch gering sein. In klinischen Tests an gesunden Probanden hatte die P-gp-Hemmung (z. B. Verapamil) keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Verfügbarkeit von Pasireotid. Pasireotid ist kein Substrat des Efflux-Transporters BCRP (Brustkrebs-Resistenzprotein), des Influx-Transporters OCT1 (organischer Kationentransporter 1) oder der Influx-Transporter OATP (organisches anionentransportierendes Polypeptid) 1B1, 1B3 oder 2B1.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Es wurde gezeigt, dass Pasireotid in menschlichen Leber- und Nierenmikrosomensystemen metabolisch stabil ist. Bei gesunden Probanden ist Pasireotid in seiner unveränderten Form die vorherrschende Form im Plasma, Urin und Kot. Somatropin kann die CYP450-Enzyme erhöhen und daher kann die Unterdrückung der Wachstumshormonsekretion durch Somatostatin-Analoga, einschließlich Pasireotid, die metabolische Clearance von Verbindungen verringern, die durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden.
Pasireotid wird hauptsächlich über die hepatische Clearance (Gallenausscheidung) ausgeschieden, wobei ein geringer Anteil über die Niere erfolgt. In einer ADME-Studie am Menschen wurden in den ersten 10 Tagen nach der Dosierung 55,9 ± 6,63 % der Radioaktivitätsdosis wiedergefunden, darunter 48,3 ± 8,16 % der Radioaktivität im Kot und 7,63 ± 2,03 % im Urin.
Die Clearance (CL/F) von Pasireotid beträgt bei gesunden Probanden und Patienten mit Morbus Cushing etwa 7,6 l/h bzw. etwa 3,8 l/h.
Steady-State-Pharmakokinetik
Nach mehreren subkutanen Dosen zeigt Pasireotid eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 0,05 bis 0,6 mg einmal täglich bei gesunden Probanden und 0,3 mg bis 1,2 mg zweimal täglich bei Patienten mit Morbus Cushing. Basierend auf den Akkumulationsverhältnissen der AUC wird die berechnete effektive Halbwertszeit (t
1/2,eff) bei gesunden Probanden etwa 12 Stunden (im Durchschnitt zwischen 10 und 13 Stunden für einmal tägliche Dosen von 0,05, 0,2 und 0,6 mg).
Spezifische Populationen
Populationspharmakokinetische Analysen von SIGNIFOR zeigen, dass Rasse, Körpergewicht, Alter und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK-Parameter haben. Aufgrund der demografischen Merkmale ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
In einer klinischen Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis von 600 µg Pasireotid bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A, B und C) zeigten Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) signifikant höhere Expositionen als Probanden mit normaler Leberfunktion. Im Vergleich zur Kontrollgruppe betrug die AUC
infwurde um 12 %, 56 % und 42 % erhöht; und C
maxstieg in den Gruppen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 3 %, 46 % bzw. 33 % an
[see Use in Specific Populations (8.6), Dosage and Administration (2.3)].
Pädiatrische Patienten
Es wurden keine Studien an pädiatrischen Patienten durchgeführt
[see Use in Specific Populations (8.4)].
Geriatrische Patienten
Bei geriatrischen Patienten wurden keine klinischen pharmakologischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance trägt nur geringfügig zur Elimination von Pasireotid beim Menschen bei. In einer klinischen Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis von 900 µg Pasireotid bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion, einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder einem Nierenversagen im Endstadium hatte dies keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pasireotid
[see Use in Specific Populations (8.7)].
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Es gab keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Pasireotid und Metformin, Nateglinid oder Liraglutid.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
An Ratten und transgenen Mäusen wurde eine lebenslange Karzinogenitätsstudie durchgeführt. Ratten erhielten 104 Wochen lang täglich subkutane Dosen von 0,01, 0,05 und 0,3 mg/kg/Tag Pasireotid. Bei Ratten traten bei Expositionen, die bis zum 7-fachen der maximal empfohlenen klinischen Exposition bei einer Dosis von 1,8 mg/Tag lagen, keine arzneimittelbedingten Tumoren auf. Mäusen wurden 26 Wochen lang subkutane Dosen von 0,5, 1,0, 2,5 mg/kg/Tag Pasireotid verabreicht, und sie konnten kein karzinogenes Potenzial feststellen.
Mutagenese
Pasireotid war in einer Reihe von In-vitro-Tests nicht genotoxisch (Ames-Mutationstest in
SalmonellenUnd
Escherichia coliund Mutationstest in menschlichen peripheren Lymphozyten). Pasireotid war in einer Studie nicht genotoxisch
in vivoKnochenmarkskerntest bei Ratten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Eine subkutane Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag vor der Paarung und bis zur Trächtigkeit bei Ratten bei Expositionen, die geringer sind als die klinische Exposition beim Menschen, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche verschiedener Spezies, führte zu einem statistisch signifikant erhöhten Implantationsverlust und einer Verringerung lebensfähiger Föten, Corpora lutea und Implantation Websites. Abnormale Zyklen oder Azyklizität wurden bei 1 mg/kg/Tag beobachtet (fünfmal höher als die maximale therapeutische Exposition basierend auf der Oberfläche, Vergleiche zwischen verschiedenen Arten).
14. Klinische Studien
Eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von zwei SIGNIFOR-Dosierungen über einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit Morbus Cushing mit anhaltender oder wiederkehrender Erkrankung trotz Hypophysenoperation oder Hypophysenoperation zu bewerten
de novoPatienten, bei denen eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation abgelehnt hatten.
Patienten mit einem Ausgangswert von 24-Stunden-Urin freiem Cortisol (UFC) > 1,5 x ULN wurden randomisiert und erhielten eine SIGNIFOR-Dosierung von entweder 0,6 mg subkutan zweimal täglich oder 0,9 mg subkutan zweimal täglich. Nach 3-monatiger Behandlung setzten Patienten mit einem mittleren 24-Stunden-UFC ≤ 2,0 x ULN und unter oder gleich ihren Ausgangswerten die verblindete Behandlung mit der randomisierten Dosis bis zum 6. Monat fort. Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllten, wurden entblindet und die Dosis betrug zweimal täglich um 0,3 mg erhöht. Nach den ersten 6 Monaten der Studie traten die Patienten in eine weitere 6-monatige offene Behandlungsphase ein. Bei Unverträglichkeit konnte die Dosierung während der Studie jederzeit um 0,3 mg zweimal täglich reduziert werden.
Insgesamt wurden 162 Patienten in diese Studie aufgenommen. Die Mehrheit der Patienten war weiblich (78 %) und hatte trotz Hypophysenoperation (83 %) ein persistierendes oder wiederkehrendes Morbus Cushing mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren. Einige Patienten (4 %) in beiden Behandlungsgruppen erhielten zuvor eine Hypophysenbestrahlung. Der Medianwert des 24-Stunden-UFC-Ausgangswerts für alle Patienten betrug 565 nmol/24 Stunden (Normalbereich 30 bis 145 nmol/24 Stunden). Etwa zwei Drittel aller randomisierten Patienten schlossen die sechsmonatige Behandlung ab.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung eine Normalisierung der mittleren 24-Stunden-UFC-Werte erreichten und in diesem Zeitraum keine Dosiserhöhung vornahmen.
24-Stunden-Ergebnisse für freies Cortisol im Urin
Im 6. Monat betrug der Prozentsatz der Responder für den primären Endpunkt 15 % bzw. 26 % in den Gruppen mit 0,6 mg zweimal täglich bzw. 0,9 mg zweimal täglich (Tabelle 3). Der Prozentsatz der Patienten mit mUFC ≤ ULN oder ≥ 50 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert, einem weniger strengen Endpunkt als der primäre Endpunkt, betrug 34 % in der Gruppe mit zweimal täglich 0,6 mg und 41 % in der Gruppe mit zweimal täglich 0,9 mg. Dosiserhöhungen schienen nur minimale Auswirkungen auf die 24-Stunden-UFC-Reaktion zu haben. Die mittleren und mittleren prozentualen Veränderungen der UFC gegenüber dem Ausgangswert sind in Tabelle 3 dargestellt.
| SIGNIFOR 0,6 mg zweimal täglich N = 82 |
SIGNIFOR 0,9 mg zweimal täglich N = 80 |
|
| UFC-Responder n/N % (95 %-KI) |
12/82 15 % (7 %, 22 %) |
21/80 26 % (17 %, 36 %) |
| UFC-Level(nmol/24 Std.)
|
N = 78
868 (764) |
N = 72
750 (930) |
| % Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Mittelwert (95 %-KI) Median |
-22 % (-44 %, +1 %) -47 % |
-42 % (-50 %, -33 %) -46 % |
SIGNIFOR führte nach einem Behandlungsmonat zu einer Verringerung des mittleren 24-Stunden-UFC (Abbildung 1). Bei Patienten (n = 78), die in der Studie blieben, wurde eine ähnliche UFC-Senkung im 12. Monat beobachtet.
Hinweis: In diese Analyse werden nur Patienten einbezogen, die eine 6-monatige Behandlung abgeschlossen haben (n = 110). Die Referenzlinie ist der ULN für UFC, der 145 nmol/24 Stunden beträgt; Es werden +/-Standardfehler angezeigt.
Andere Endpunkte
Im 6. Monat wurde ein Rückgang des Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, auch bei Patienten, die keine blutdrucksenkenden Medikamente erhielten. Da die Studie jedoch die Einleitung blutdrucksenkender Medikamente und Dosiserhöhungen bei Patienten ermöglichte, die diese Medikamente bereits erhielten, kann der individuelle Beitrag von SIGNIFOR oder von Anpassungen der blutdrucksenkenden Medikamente nicht eindeutig festgestellt werden.
Die durchschnittliche Abnahme von Gewicht, Body-Mass-Index und Taillenumfang gegenüber dem Ausgangswert im 6. Monat betrug 4,4 kg bzw. 1,6 kg/m
2bzw. 2,6 cm. Bei einzelnen Patienten zeigte sich eine unterschiedlich starke Verbesserung der Manifestationen des Morbus Cushing. Aufgrund der unterschiedlichen Reaktionen und des Fehlens einer Kontrollgruppe in dieser Studie ist es jedoch ungewiss, ob diese Veränderungen auf die Wirkung von SIGNIFOR zurückzuführen sind.
Wie wird Signifor Injection verabreicht?
SIGNIFOR wird als Einzeldosis-Ampulle aus farblosem Glas geliefert, verpackt in einer Schachtel mit 60 Ampullen, aufgeteilt in 10 Packungen zu je 6 Ampullen. Die folgenden Verpackungskonfigurationen sind verfügbar.
0,3 mg/1 ml Pasireotid (als Diaspartat)
Schachtel mit 60 Ampullen NDC# 55292-131-60
0,6 mg/1 ml Pasireotid (als Diaspartat)
Schachtel mit 60 Ampullen NDC# 55292-132-60
0,9 mg/1 ml Pasireotid (als Diaspartat)
Schachtel mit 60 Ampullen NDC# 55292-133-60
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge bei 15°C-30°C (59°F-86°F) erlaubt, vor Licht schützen.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medikamentenleitfaden und Gebrauchsanweisung).
Beraten Sie Patienten hinsichtlich der folgenden möglichen erheblichen Nebenwirkungen:
- Hypokortisolismus
[see Warnings and Precautions (5.1)]
- Hyperglykämie und Diabetes
[see Warnings and Precautions (5.2)]
- Bradykardie und QT-Verlängerung
[see Warnings and Precautions (5.3)]
- Erhöhungen im Lebertest
[see Warnings and Precautions (5.4)]
- Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis: Empfehlen Sie den Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen oder Symptome von Gallensteinen (Cholelithiasis) oder Komplikationen von Gallensteinen (z. B. Cholezystitis oder Cholangitis) bemerken.
[see Warnings and Precautions (5.5)]
- Hypophysenhormonmangel
[see Warnings and Precautions (5.6)]
- Schwangerschaft: Informieren Sie Patientinnen darüber, dass die Behandlung mit SIGNIFOR zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann
[see Use in Specific Populations (8.3)]
Informieren Sie die Patientenzur ordnungsgemäßen Verwendung von SIGNIFOR, einschließlich Anweisungen zu:
- Lesen Sie den Medikamentenleitfaden sorgfältig durch.
- Verwenden Sie unbenutzte Teile der SIGNIFOR-Ampullen nicht wieder und entsorgen Sie die Ampullen nach Gebrauch ordnungsgemäß.
- Vermeiden Sie innerhalb kurzer Zeit mehrere Injektionen an oder in der Nähe derselben Stelle.
Anweisungen zur Verwendung von SIGNIFOR-Glasampullen finden Sie im folgenden Medikamentenleitfaden.
Vertrieben von:
Recordati Rare Diseases Inc., Lebanon, NJ 08833 USA
RRD-LIAM-D2020-00
| Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. | Überarbeitet: März 2020 |
| Leitfaden für Medikamente
SIGNIFOR®[sig-na-for] (Pasireotid) Injektion |
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Lesen Sie diesen Medikamentenleitfaden, bevor Sie mit der Anwendung von SIGNIFOR beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. |
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Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über SIGNIFOR wissen sollte? SIGNIFOR kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter:
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Was ist SIGNIFOR? SIGNIFOR ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Cushing-Krankheit bei Erwachsenen, bei denen eine Operation nicht möglich ist oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist. Es ist nicht bekannt, ob SIGNIFOR bei Kindern sicher und wirksam ist. |
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|
Was sollte ich meinem Arzt vor der Anwendung von SIGNIFOR sagen? Bevor Sie SIGNIFOR einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmeneinschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Die Einnahme von SIGNIFOR mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann sich gegenseitig beeinflussen und Nebenwirkungen verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Folgendes einnehmen:
Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt nach einer Liste dieser Arzneimittel. Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon, um sie Ihrem Arzt und Apotheker vorzulegen, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten. |
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Wie soll ich SIGNIFOR anwenden?
Wenn Sie zu viel SIGNIFOR eingenommen haben, informieren Sie sofort Ihren Arzt. |
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Was sind die möglichen Nebenwirkungen von SIGNIFOR? SIGNIFOR kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von SIGNIFOR gehören:
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder die nicht verschwinden. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von SIGNIFOR. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1–800–FDA–1088 melden. |
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Wie soll ich SIGNIFOR aufbewahren?
Bewahren Sie SIGNIFOR und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von SIGNIFOR. Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie SIGNIFOR nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie SIGNIFOR nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Dieser Medikamentenratgeber fasst die wichtigsten Informationen zu SIGNIFOR zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen zu SIGNIFOR bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Weitere Informationen finden Sie unter www.SIGNIFOR.com oder telefonisch unter 1-888-575-8344. |
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Welche Inhaltsstoffe enthält SIGNIFOR? Wirkstoff:Pasireotid Inaktive Zutaten:Mannitol, Natriumhydroxid, Weinsäure und Wasser für Injektionszwecke. |
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RRD-LIAM-D2020-00
Gebrauchsanweisung
SIGNIFOR®[sig-na-for]
(Pasireotid)
Injektion
Materialien, die Sie für die Verabreichung Ihrer SIGNIFOR-Injektion benötigen:
- 1 SIGNIFOR-Ampulle (siehe Abbildung A)
- 1 sterile Spritze (siehe Abbildung B)
- 1 lange sterile Nadel (siehe Abbildung B)
- Mit dieser Nadel wird Ihr SIGNIFOR aus der Ampulle aufgezogen. Sie sollten diese Nadel nur verwenden, wenn Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal es Ihnen sagt.
- 1 kurze sterile Nadel (siehe Abbildung B)
- Alkoholtupfer
- 1 Wattebausch oder Gaze
- Ein Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände oder ein anderer verschließbarer, durchstichsicherer Entsorgungsbehälter
Erste Schritte:
Schritt 1:Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Wasser und Seife und trocknen Sie sie ab.
Schritt 2:Nehmen Sie 1 SIGNIFOR-Ampulle aus der Verpackung.
Schritt 3:Schauen Sie sich die SIGNIFOR-Ampulle an. Stellen Sie sicher, dass die Ampulle keine Risse oder Brüche aufweist und dass das flüssige Arzneimittel in der Ampulle klar und farblos ist.
NichtVerwenden Sie SIGNIFOR, wenn die Ampulle Risse oder Brüche aufweist oder wenn die Flüssigkeit trüb aussieht oder Partikel enthält. Bringen Sie die ganze Packung zurück zur Apotheke und besorgen Sie sich eine neue.
Ampullen sollten unmittelbar vor der Verabreichung geöffnet und alle nicht verwendeten Teile entsorgt werden.
Schritt 4:Überprüfen Sie die auf der Ampulle aufgedruckte Dosis und das Verfallsdatum (siehe Abbildung C).
So bereiten Sie Ihre SIGNIFOR-Dosis vor:
| Schritt 5:Halten Sie die SIGNIFOR-Ampulle mit einer Hand unten fest. Klopfen Sie mit der anderen Hand mit dem Finger auf die Oberseite der SIGNIFOR-Ampulle, um sicherzustellen, dass sich beim Öffnen der Ampulle keine Flüssigkeit an der Oberseite befindet (siehe Abbildung D). |
Abbildung D |
| Schritt 6:Halten Sie die Ampulle mit einer Hand. Halten Sie mit der anderen Hand die Oberseite der Ampulle fest und
Ziehen Sie es seitwärts, bis das Oberteil an der markierten Linie am Ampullenhals abbricht (siehe Abbildung E).
|
Abbildung E |
Schritt 7:Öffnen Sie die sterile Nadelverpackung. Setzen Sie die Nadel oben auf die Spritze. Drücken Sie die Nadel nach unten und drehen Sie sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest sitzt (siehe Abbildung F).
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Abbildung F |
| Schritt 8:Ziehen Sie die Nadelabdeckung gerade von der sterilen Nadel ab (siehe Abbildung G). |
Abbildung G |
Schritt 9:Führen Sie die Nadel in die Ampulle ein und achten Sie darauf, dass Sie die Außenseite der Ampulle nicht berühren. Ziehen Sie den Kolben nach oben, um die gesamte SIGNIFOR-Flüssigkeit in die Spritze aufzuziehen (siehe Abbildung H).
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Abbildung H |
| Schritt 10:Halten Sie die Spritze aufrecht in einer Hand zwischen zwei Fingern, wobei sich Ihr Daumen am unteren Ende des Kolbens befindet. Klopfen Sie mit der anderen Hand mit dem Finger auf die Spritze, um Luftblasen zu entfernen (siehe Abbildung I). |
Abbildung I |
Schritt 11:Drücken Sie den Kolben nach oben, bis Sie einen Flüssigkeitstropfen an der Nadelspitze sehen (siehe Abbildung J).
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Abbildung J |
Injizieren Ihrer SIGNIFOR-Dosis:
| Schritt 12:Wählen Sie Ihre Injektionsstelle und wischen Sie die Stelle mit einem Alkoholtupfer ab (siehe Abbildung K). Lassen Sie die Stelle trocknen. |
Abbildung K |
Schritt 13:Drücken Sie mit einer Hand vorsichtig auf die Haut an der von Ihnen gewählten Injektionsstelle und wischen Sie sie mit einem Alkoholtupfer ab. Nehmen Sie mit der anderen Hand die Spritze und halten Sie sie wie einen Bleistift. Führen Sie die Nadel in einem 45-Grad-Winkel mit einer schnellen, pfeilähnlichen Bewegung in die eingeklemmte Haut ein (siehe Abbildung L).
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Abbildung L |
| Schritt 14:Drücken Sie den Kolben vorsichtig ganz nach unten, bis die Spritze leer ist (siehe Abbildung M). |
Abbildung M |
| Schritt 15:Wenn die Spritze leer ist,
Lassen Sie die Haut langsam los und ziehen Sie die Nadel vorsichtig aus der Haut (siehe Abbildung N). |
Abbildung N |
| Schritt 16:Legen Sie einen Wattebausch oder eine Gaze über die Injektionsstelle und drücken Sie etwa 5 Sekunden lang darauf.
NichtMassieren Sie die Injektionsstelle.
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Nach der Injektion Ihrer SIGNIFOR-Dosis:
- Legen Sie Ihre gebrauchten Nadeln und Spritzen sofort nach Gebrauch in einen von der FDA zugelassenen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände. Werfen Sie lose Nadeln und Spritzen nicht in den Hausmüll.
- Wenn Sie keinen von der FDA zugelassenen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände haben, können Sie einen Haushaltsbehälter verwenden, der:
- aus robustem Kunststoff,
- lässt sich mit einem dicht schließenden, durchstichfesten Deckel verschließen, ohne dass scharfe Gegenstände herauskommen können,
- aufrecht und stabil im Gebrauch,
- auslaufsicher und
- ordnungsgemäß beschriftet sein, um vor gefährlichen Abfällen im Behälter zu warnen.
- Wenn Ihr Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände fast voll ist, müssen Sie die Richtlinien Ihrer Gemeinde befolgen, um Ihren Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände richtig zu entsorgen. Möglicherweise gibt es staatliche oder örtliche Gesetze darüber, wie Sie gebrauchte Nadeln und Spritzen entsorgen sollten. Weitere Informationen zur sicheren Entsorgung scharfer Gegenstände und spezifische Informationen zur Entsorgung scharfer Gegenstände in dem Bundesstaat, in dem Sie leben, finden Sie auf der Website der FDA unter:
- Entsorgen Sie Ihren gebrauchten Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände nicht im Hausmüll, es sei denn, Ihre Gemeinderichtlinien erlauben dies. Recyceln Sie Ihren gebrauchten Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände nicht dem Recycling.
- Wenn Sie keinen von der FDA zugelassenen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände haben, können Sie einen Haushaltsbehälter verwenden, der:
Diese Gebrauchsanweisung wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Überarbeitet: März 2020
Vertrieben von:
Recordati Rare Diseases Inc., Lebanon, NJ 08833 USA
RRD-LIAM-D2020-00
HAUPTANZEIGEFELD
Paketetikett –0,3 mg/ml
Nur Rx NDC 55292-131-60
Signifor®
(Pasireotid) Injektion
0,3 mg/ml
Nur zur subkutanen Anwendung
Verzichten Sie auf den beiliegenden Medikamentenleitfaden.
60 Ampullen (10 Packungen à 6 Ampullen)
HAUPTANZEIGEFELD
Paketetikett –0,6 mg/ml
Nur Rx NDC 55292-132-60
Signifor®
(Pasireotid) Injektion
0,6 mg/ml
Nur zur subkutanen Anwendung
Verzichten Sie auf den beiliegenden Medikamentenleitfaden.
60 Ampullen (10 Packungen à 6 Ampullen)
HAUPTANZEIGEFELD
Paketetikett –0,9 mg/ml
Nur Rx NDC 55292-133-60
Signifor®
(Pasireotid) Injektion
0,9 mg/ml
Nur zur subkutanen Anwendung
Verzichten Sie auf den beiliegenden Medikamentenleitfaden.
60 Ampullen (10 Packungen à 6 Ampullen)
| SIGNIFOR Pasireotid-Injektion |
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| SIGNIFOR Pasireotid-Injektion |
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| SIGNIFOR Pasireotid-Injektion |
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| Etikettierer – Recordati Rare Diseases, Inc. (181699406) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Delpharm DIjon | 266919024 | Herstellung (55292-131, 55292-132, 55292-133) | |