Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
Verschreibungsinformationen für Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclin-Hydrochlorid-Kapseln erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclin-Hydrochlorid-Kapseln an.
WISMUTSUUBCITRAT-KALIUM-, METRONIDAZOL- und TETRACYCLIN-HYDROCHLORID-KAPSELN zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2006
WARNUNG: KREBSPOTENZIAL
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen
Metronidazol hat sich bei Mäusen und Ratten als krebserregend erwiesen. Es ist nicht bekannt, ob Metronidazol beim Menschen krebserregend ist (5.1).
Aktuelle große Änderungen
| Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen (5.14) | 3/2021 |
| Kontraindikationen (4) | 12/2021 |
Indikationen und Verwendung für Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln sind eine Kombination aus Metronidazol, einem antimikrobiellen Nitroimidazol-Antibiotikum, Tetracyclin, einem antimikrobiellen Mittel der Tetracyclin-Klasse und Wismutsubcitrat-Kalium, indiziert zur Verwendung in Kombination mit Omeprazol zur Behandlung von Patienten mit Helicobacter-pylori-Infektion und Zwölffingerdarmgeschwür (aktiv oder in den letzten 5 Jahren in der Vorgeschichte), um H. pylori auszurotten. (1.1)
Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, die nachweislich oder nachgewiesen sind Es besteht der starke Verdacht, dass es durch Bakterien verursacht wird. (1.2)
Dosierung und Verabreichung von Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
- Verabreichen Sie 10 Tage lang viermal täglich (nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) drei Bismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln. (2)
- Verabreichen Sie Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln mit 20 mg Omeprazol zweimal täglich (nach dem Morgen- und Abendessen). (2)
Darreichungsformen und Stärken
Jede Kapsel Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln enthält: (3)
- 140 mg Wismutsubcitrat-Kalium
- 125 mg Metronidazol
- 125 mg Tetracyclinhydrochlorid
Kontraindikationen
- Gleichzeitige Anwendung von Methoxyfluran. (4.1, 7.1)
- Disulfiram-Konsum innerhalb der letzten zwei Wochen. (4.2, 7.2)
- Konsum alkoholischer Getränke für mindestens drei Tage während oder nach der Therapie. (4.3, 7.3)
- Patienten mit Cockayne-Syndrom. (4.4, 6.3)
- Schwere Nierenfunktionsstörung. (4.5)
- Frauen, die schwanger sind. (4.6, 8.1)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produktbestandteile. (4.7)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Fötale Toxizität: Informieren Sie schwangere Frauen über das Risiko einer Verzögerung der Skelettentwicklung, die in Tierversuchen beobachtet wurde, und einer dauerhaften Verfärbung der Zähne während der gesamten Schwangerschaft, wenn Tetracyclin im zweiten oder dritten Trimester angewendet wird. (5.2, 8.1)
- Mütterliche Toxizität: Risiko einer Hepatotoxizität bei schwangeren Frauen mit hohen Dosen von intravenösem Tetracyclin, die auch zu Totgeburten oder Frühgeburten führen kann. (5.3, 8.1)
- Verfärbung des Zahnschmelzes und Hypoplasie: Bei der Anwendung während der Zahnentwicklung (letzte Hälfte der Schwangerschaft, Säuglingsalter und Kindheit bis zum Alter von 8 Jahren) kann es zu dauerhaften Verfärbungen kommen. (5.4)
- Auswirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem: Enzephalopathie, Krampfanfälle, aseptische Meningitis und periphere Neuropathie bei Metronidazol, intrakranielle Hypertonie bei Tetracyclin und Neurotoxizität bei wismuthaltigen Produkten. Überwachen Sie Patienten mit ZNS-Erkrankungen genau und brechen Sie die Behandlung umgehend ab, wenn abnormale neurologische Symptome auftreten. (5.5)
- Lichtempfindlichkeit: Vermeiden Sie Sonneneinstrahlung und Sonnenlampen. (5.7)
- Blutdyskrasien: Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Vorgeschichte mit Vorsicht anwenden. (5.9)
- Leberfunktionsstörung: Nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. (5.10)
- Hautreaktionen: Stevens-Johnson, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom. Beenden Sie die Behandlung beim ersten Anzeichen einer Hautreaktion. (5.13)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥5 %): abnormaler Kot, Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerzen. (6.1)
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an das Safety Call Center unter 1-833-520-8580 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Methoxyfluran: Risiko einer tödlichen Nierentoxizität; nicht gemeinsam verabreichen. (4.1, 7.1)
- Disulfiram: Es können psychotische Reaktionen auftreten; Nehmen Sie Disulfiram nicht gleichzeitig oder innerhalb der letzten 2 Wochen ein. (4.2, 7.2)
- Alkohol: Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen können auftreten; Während der Therapie und mindestens 3 Tage danach nicht verzehren. (4.3, 7.3)
- Orale Kontrazeptiva: Verminderte Wirksamkeit, die möglicherweise zu einer Schwangerschaft führt; eine andere oder zusätzliche Form der Empfängnisverhütung anwenden. (5.14, 7.4)
- Antikoagulanzien: Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung; Prothrombinzeit, International Normalized Ratio (INR) oder andere geeignete Antikoagulationstests sollten engmaschig überwacht werden. (5.14, 7.5)
- Lithium: Erhöhte Lithium-Serumkonzentrationen; Messung der Serum-Lithium- und Serum-Kreatinin-Konzentrationen während der Therapie. (5.14, 7.6)
- Antazida, Multivitamine oder Milchprodukte: Verminderte Absorption von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid; Nicht gleichzeitig einnehmen. (7.7)
- Busulfan: Erhöhte Busulfan-Serumkonzentrationen; Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung und achten Sie auf Busulfan-Toxizität. (7.8)
- CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren: Verlängerte oder beschleunigte Halbwertszeit von Metronidazol oder Begleitmedikamenten; mit Vorsicht verwenden. (7.9, 7.10)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Eine Frau sollte während der Dauer der Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sowie für 2 Tage nach Therapieende Muttermilch abpumpen und entsorgen. (8.2)
- Anwendung bei Kindern: Tetracyclin kann eine dauerhafte Verfärbung der Zähne verursachen. Es wurde auch über Schmelzhypoplasie berichtet. Nicht bei Kindern unter 8 Jahren anwenden. (5.4, 8.4)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 5/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: KREBSPOTENZIAL
Metronidazol hat sich bei Mäusen und Ratten als krebserregend erwiesen. Es ist nicht bekannt, ob Metronidazol beim Menschen krebserregend ist [see Warning and Precautions (5.1)].
1. Indikationen und Verwendung für Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
1.1 Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit aktivem Zwölffingerdarmgeschwür oder Zwölffingerdarmgeschwür in der Vorgeschichte
Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln in Kombination mit Omeprazol sind für die Behandlung von Patienten mit angezeigt Helicobacter pylori Infektionen und Zwölffingerdarmgeschwüre (aktiv oder in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre) auszurotten H. pylori. Die Ausrottung von Helicobacter pylori Es wurde gezeigt, dass es das Risiko eines erneuten Auftretens von Zwölffingerdarmgeschwüren verringert.
1.2 Nutzung
Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln nur zur Behandlung von nachgewiesenen oder starken Infektionen verwendet werden Es wird vermutet, dass es durch empfindliche Bakterien verursacht wird. Wenn Informationen zur Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten diese bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. Liegen solche Daten nicht vor, können lokale Epidemiologie und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Therapieauswahl beitragen.
2. Dosierung und Verabreichung von Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
Verabreichen Sie 10 Tage lang viermal täglich (nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) drei Bismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln. Eine Omeprazol-20-mg-Kapsel sollte 10 Tage lang zweimal täglich mit Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln nach dem Morgen- und Abendessen eingenommen werden (Tabelle 1).
| Zeitpunkt der Dosis | Anzahl der Kapseln Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln | Anzahl Kapseln Omeprazol 20 mg |
|---|---|---|
| Nach dem Frühstück | 3 | 1 |
| Nach dem Mittagessen | 3 | 0 |
| Nach dem Abendessen | 3 | 1 |
| Beim Schlafengehen | 3 | 0 |
Weisen Sie die Patienten an, die Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln im Ganzen mit einem vollen Glas Wasser (8 Unzen) zu schlucken. Um das Risiko einer Reizung und Geschwürbildung der Speiseröhre durch Tetracyclinhydrochlorid zu verringern, wird die Einnahme ausreichender Flüssigkeitsmengen, insbesondere vor dem Schlafengehen, empfohlen.
Wenn eine Dosis vergessen wird, sollten die Patienten mit dem normalen Dosierungsplan fortfahren, bis das Medikament aufgebraucht ist. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen. Wenn mehr als 4 Dosen vergessen werden, sollte der verschreibende Arzt kontaktiert werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Jede Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapsel enthält 140 mg Wismutsubcitrat-Kalium, 125 mg Metronidazol und eine kleinere Kapsel mit 125 mg Tetracyclinhydrochlorid. Die Kapseln sind weiß und undurchsichtig mit der Aufschrift APTALIS™ Logo-Druck auf dem Körper und „BMT“-Druck auf der Kappe.
4. Kontraindikationen
4.1 Methoxyfluran
Verabreichen Sie Methoxyfluran nicht an Patienten, die Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid einnehmen. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinhydrochlorid, einem Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, mit Methoxyfluran zu einer tödlichen Nierentoxizität führt [see Drug Interactions (7.1)].
4.2 Disulfiram
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind bei Patienten kontraindiziert, die innerhalb der letzten zwei Wochen Disulfiram eingenommen haben. Bei alkoholkranken Patienten wurde über psychotische Reaktionen berichtet, die gleichzeitig Metronidazol, einen Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sowie Disulfiram einnahmen [see Drug Interactions (7.2)].
4.3 Alkohol
Alkoholische Getränke oder andere Produkte, die Propylenglykol enthalten, sollten während und mindestens 3 Tage nach der Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid nicht konsumiert werden. Eine Disulfiram-ähnliche Reaktion (Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen) kann aufgrund der Wechselwirkung zwischen Alkohol oder Propylenglykol und Metronidazol, einem Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, auftreten [see Drug Interactions (7.3)].
4.4 Cockayne-Syndrom
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind bei Patienten mit Cockayne-Syndrom kontraindiziert. Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurde nach Beginn der Behandlung mit Metronidazol über schwere irreversible Hepatotoxizität/akutes Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet [see Adverse Reactions (6.3)].
4.5 Schwere Nierenfunktionsstörung
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann zu einem Anstieg des Harnstoffstickstoffs (BUN) im Blut führen. [see Adverse Reactions (6.3)]. Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion können höhere Serumkonzentrationen von Tetracyclinen zu Azotämie, Hyperphosphatämie und Azidose führen.
4.6 Schwangerschaft
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind während der Schwangerschaft kontraindiziert [see Use in Specific Populations (8.1)].
4.7 Überempfindlichkeitsreaktionen
Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z. B. Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Hitzegefühl und Fieber) gegenüber Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol oder anderen Nitroimidazol-Derivaten oder Tetracyclin kontraindiziert [see Adverse Reactions (6.3)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Potenzial für Karzinogenität
Metronidazol, ein Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, hat sich bei Mäusen und Ratten als krebserregend erwiesen. In mehreren Studien mit Metronidazol an Ratten und Mäusen, jedoch nicht an Hamstern, wurden Tumoren festgestellt, die Leber, Lunge, Brustdrüse und Lymphgewebe befallen [see Nonclinical Toxicology (13)]. Es ist nicht bekannt, ob Metronidazol beim Menschen krebserregend ist.
5.2 Fetale Toxizität
Tetracyclin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Tierversuchen zufolge kann die Einnahme von Arzneimitteln der Tetracyclin-Klasse im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester zu einer dauerhaften Verfärbung der Zähne (gelb-graubraun) führen und möglicherweise die Knochenentwicklung hemmen [see Warnings and Precautions (5.4)]. Die orale Verabreichung von Tetracyclin an trächtige Ratten in verschiedenen Dosen führte bei neugeborenen Tieren zu gelber Fluoreszenz in Zähnen und Knochen. Wenn Wismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid während der Schwangerschaft angewendet werden oder wenn die Patientin während der Einnahme von Wismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid schwanger wird, informieren Sie die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus [see Contraindications (4.6) and Use in Specific Populations (8.1)].
5.3 Mütterliche Toxizität
Tetracyclin, ein Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, wurde während der Schwangerschaft in hohen Dosen (> 2 g i.v.) mit seltenen, aber schwerwiegenden Fällen von Hepatotoxizität bei der Mutter in Verbindung gebracht. Dieses Syndrom kann aufgrund einer mütterlichen Pathologie zu einer Tot- oder Frühgeburt führen [see Contraindications (4.6) and Use in Specific Populations (8.1)].
5.4 Zahnschmelzverfärbung und Hypoplasie
Die Einnahme von Arzneimitteln der Tetracyclin-Klasse während der Zahnentwicklung (letzte Hälfte der Schwangerschaft, Säuglingsalter und Kindheit bis zum Alter von 8 Jahren) kann zu dauerhaften Verfärbungen der Zähne (gelb-grau-braun) führen. Diese Nebenwirkung tritt häufiger bei Langzeitanwendung des Arzneimittels auf, wurde jedoch auch nach wiederholten Kurzzeitverläufen beobachtet. Es wurde auch über Schmelzhypoplasie berichtet. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sollten daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden, es sei denn, andere Arzneimittel sind voraussichtlich nicht wirksam oder sind kontraindiziert [see Use in Specific Populations (8.4)].
5.5 Auswirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem
Metronidazol: Krampfanfälle, Enzephalopathie, aseptische Meningitis und periphere Neuropathie (einschließlich Optikusneuropathie) wurden berichtet. Über Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Kleinhirntoxizität berichtet, die durch Ataxie, Schwindel und Dysarthrie gekennzeichnet war. Im MRT beobachtete ZNS-Läsionen wurden in Berichten über Enzephalopathie beschrieben. ZNS-Symptome sind im Allgemeinen innerhalb von Tagen bis Wochen nach Absetzen von Metronidazol reversibel. Im MRT beobachtete ZNS-Läsionen wurden ebenfalls als reversibel beschrieben. Es wurde über periphere Neuropathie, hauptsächlich sensorischer Art, berichtet, die durch Taubheitsgefühl oder Parästhesien einer Extremität gekennzeichnet ist. Symptome einer aseptischen Meningitis können innerhalb weniger Stunden nach der Dosisverabreichung auftreten und klingen im Allgemeinen nach Absetzen der Metronidazol-Therapie ab.
Tetracyclin: Intrakranielle Hypertonie (IH), einschließlich Pseudotumor cerebri, wurde mit der Anwendung von Tetracyclinen in Verbindung gebracht. Zu den klinischen Manifestationen von IH gehören Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Diplopie und Sehverlust; Ein Papillenödem lässt sich bei der Fundoskopie nachweisen. Frauen im gebärfähigen Alter, die übergewichtig sind oder in der Vergangenheit an IH erkrankt sind, haben ein höheres Risiko, eine Tetracyclin-assoziierte IH zu entwickeln. Die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin sollte vermieden werden, da Isotretinoin bekanntermaßen auch IH verursacht.
Obwohl IH in der Regel nach Absetzen der Behandlung verschwindet, besteht die Möglichkeit eines dauerhaften Sehverlusts. Wenn während der Behandlung Sehstörungen auftreten, ist eine sofortige augenärztliche Untersuchung erforderlich. Da der Hirndruck nach Absetzen des Arzneimittels noch Wochen lang erhöht bleiben kann, sollten die Patienten überwacht werden, bis sie sich stabilisiert haben.
Wismuthaltige Produkte: Fälle von Neurotoxizität im Zusammenhang mit übermäßigen Dosen verschiedener wismuthaltiger Produkte wurden gemeldet. Die Auswirkungen waren nach Absetzen der Wismut-Therapie reversibel.
Das Auftreten abnormaler neurologischer Anzeichen und Symptome erfordert eine sofortige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Fortsetzung der Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid [see Adverse Reactions (6.3)].
5.6 Entwicklung des Potenzials für mikrobielles Wachstum
Bekannte oder bisher unerkannte Candidiasis können während der Therapie mit Metronidazol stärkere Symptome hervorrufen und erfordern eine Behandlung mit einem Antimykotikum. Wie bei anderen antibakteriellen Arzneimitteln kann die Verwendung von Tetracyclinhydrochlorid zu einer übermäßigen Vermehrung unempfindlicher Organismen, einschließlich Pilzen, führen. Wenn eine Superinfektion auftritt, brechen Sie die Einnahme von Bismutkaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ab und leiten Sie eine geeignete Therapie ein.
5.7 Lichtempfindlichkeit
Bei Patienten, die Tetracyclin einnahmen, wurde Lichtempfindlichkeit beobachtet, die sich in einer übertriebenen Sonnenbrandreaktion äußerte [see Adverse Reactions (6.3)]. Patienten, die dazu neigen, direktem Sonnenlicht oder ultraviolettem Licht ausgesetzt zu sein, sollten darauf hingewiesen werden, dass diese Reaktion bei Tetracyclin-Arzneimitteln auftreten kann. Weisen Sie Patienten, die Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid einnehmen, an, sich nicht der Sonne oder Sonnenlampen auszusetzen. Beenden Sie die Behandlung beim ersten Anzeichen eines Hauterythems.
5.8 Verdunkelung der Zunge und/oder schwarzer Stuhl
Wismutsubcitrat-Kalium kann eine vorübergehende und harmlose Verdunkelung der Zunge und/oder schwarzen Stuhl verursachen, die sich im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Behandlung wieder bildet [see Adverse Reactions (6.1)]. Eine Verdunkelung des Stuhls sollte nicht mit Melena verwechselt werden.
5.9 Anwendung bei Patienten mit Blutdyskrasien
Metronidazol ist ein Nitroimidazol und sollte bei Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutdyskrasie mit Vorsicht angewendet werden. Während der Verabreichung wurde eine leichte Leukopenie beobachtet; In klinischen Studien wurden jedoch keine anhaltenden hämatologischen Anomalien beobachtet, die auf Metronidazol zurückzuführen sind. Vor und nach der Therapie werden Gesamt- und Differenzleukozytenzahlen empfohlen [see Adverse Reactions (6.3)].
5.10 Erhöhte Arzneimittelplasmakonzentrationen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verstoffwechseln Metronidazol langsam, was zu einer Anreicherung von Metronidazol im Plasma führt. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten auf Metronidazol-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid werden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen. [see Clinical Pharmacology (12.3)].
5.11 Wechselwirkungen bei Labortests
Wismut absorbiert Röntgenstrahlen und kann die Röntgendiagnostik des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigen.
Bismutsubcitrat-Kalium kann zu einer vorübergehenden und harmlosen Verdunkelung des Stuhls führen. Diese Änderung beeinträchtigt jedoch nicht die Standardtests auf okkultes Blut.
Metronidazol kann bestimmte Arten der Bestimmung von Serumchemiewerten beeinträchtigen, wie z. B. Aspartataminotransferase (AST, SGOT), Alaninaminotransferase (ALT, SGPT), Laktatdehydrogenase (LDH), Triglyceride und Hexokinase-Glukose. Es können Werte von Null beobachtet werden. Alle Tests, bei denen über Störungen berichtet wurde, beinhalten eine enzymatische Kopplung des Tests an die Oxidations-Reduktion von Nicotinamid (NAD+ <=> NADH). Die Interferenz ist auf die Ähnlichkeit der Absorptionspeaks von NADH (340 nm) und Metronidazol (322 nm) bei pH 7 zurückzuführen.
5.12 Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien
Die Verschreibung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion bringt dem Patienten wahrscheinlich keinen Nutzen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
5.13 Hautreaktionen
Über Haut- und Unterhauterkrankungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom (Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), wurde berichtet. Beenden Sie die Behandlung beim ersten Anzeichen einer Hautreaktion [see Adverse Reactions (6.2)].
5.14 Arzneimittelwechselwirkungen
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid mit oralen Kontrazeptiva kann aufgrund einer Wechselwirkung mit der Tetracyclin-Komponente von Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen. Es wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter darauf hin, während der Einnahme von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid eine andere oder zusätzliche Form der Empfängnisverhütung anzuwenden [see Drug Interactions (7.4)].
Antikoagulanzien
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid können die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen oralen Cumarin-Antikoagulanzien verändern. Es wurde berichtet, dass Metronidazol die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen oralen Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führt. Es wurde gezeigt, dass Tetracyclin die Prothrombinaktivität im Plasma senkt. Überwachen Sie die Prothrombinzeit, das International Normalized Ratio (INR) oder andere geeignete Antikoagulationstests genau, wenn Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid gleichzeitig mit Warfarin verabreicht werden. Die Patienten sollten auch auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden [see Drug Interactions (7.5)].
Lithium
Bei Patienten, die mit relativ hohen Lithiumdosen stabilisiert sind, kann die kurzfristige Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid aufgrund der Wechselwirkung zwischen Metronidazol und Lithium zu einer Erhöhung der Serumlithiumkonzentrationen und Anzeichen einer Lithiumtoxizität führen. Überwachen Sie die Serum-Lithium- und Serum-Kreatinin-Konzentrationen mehrere Tage lang täglich nach Beginn der Behandlung mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, um einen Anstieg festzustellen, der den klinischen Symptomen einer Lithiumtoxizität vorausgehen kann [see Drug Interactions (7.6)].
Busulfan
Es wurde berichtet, dass Metronidazol die Busulfan-Plasmakonzentrationen erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer schweren Busulfan-Toxizität führen kann. Verabreichen Sie Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid nicht gleichzeitig mit Busulfan, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Wenn keine therapeutischen Alternativen zu Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid verfügbar sind und eine gleichzeitige Anwendung mit Busulfan medizinisch erforderlich ist, überwachen Sie die Busulfan-Toxizität und die Busulfan-Plasmakonzentrationen und passen Sie die Busulfan-Dosis entsprechend an [see Drug Interactions (7.8)].
Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
Über eine QT-Verlängerung wurde bei Metronidazol, einem Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, berichtet, insbesondere wenn es zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Sicherheit von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid plus Omeprazol (OBMT) zur Ausrottung Helicobacter pylori wurde in einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie in Nordamerika untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 10 Tage, wobei 147 Patienten Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid plus Omeprazol (OBMT) ausgesetzt waren und 152 der Kontrolle, bestehend aus Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin (OAC), ausgesetzt waren. Das Alter der Bevölkerung in der Studie lag zwischen 18 und 75 Jahren, wobei 59 % männliche Patienten und 59 % kaukasische Patienten waren.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei 58 % der Patienten in der OBMT-Gruppe und 59 % der Patienten in der OAC-Gruppe berichtet. Während der klinischen Studie traten keine Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Studie führten.
Zu den Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 5 % in der OBMT-Gruppe gehören abnormaler Kot, Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerzen. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 5 % in der OAC-Gruppe gehören Durchfall, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Übelkeit und Kopfschmerzen.
Tabelle 2 listet Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 1 % in beiden Gruppen (OBMT vs. OAC) und in der Reihenfolge abnehmender Inzidenz für die OBMT-Gruppe auf.
| Bevorzugter Begriff | OBMT* (n = 147) | OAC† (n = 152) |
|---|---|---|
|
* OBMT = Omeprazol + Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid † OAC = Omeprazol + Amoxicillin + Clarithromycin; ‡ Dunkler Stuhlgang [see Warnings and Precautions (5.8)] |
||
| Gastrointestinale Störungen | ||
| Abnormer Kot‡ | 23 (15,6 %) | 7 (4,6 %) |
| Brechreiz | 12 (8,2 %) | 14 (9,2 %) |
| Durchfall | 10 (6,8 %) | 20 (13,2 %) |
| Bauchschmerzen | 7 (4,8 %) | 2 (1,3 %) |
| Dyspepsie | 4 (2,7 %) | 10 (6,6 %) |
| Verstopfung | 2 (1,4 %) | 5 (3,3 %) |
| Trockener Mund | 2 (1,4 %) | 1 (0,7 %) |
| Blähung | 0 | 4 (2,6 %) |
| Glositis | 0 | 2 (1,3 %) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||
| Asthenie | 5 (3,4 %) | 2 (1,3 %) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | ||
| Vaginale Infektion | 4 (2,7 %) | 3 (2,0 %) |
| Störungen des Nervensystems | ||
| Kopfschmerzen | 8 (5,4 %) | 8 (5,3 %) |
| Dysgeusie | 6 (4,1 %) | 18 (11,8 %) |
| Schwindel | 4 (2,7 %) | 4 (2,6 %) |
| Untersuchungen | ||
| Labortest abnormal | 3 (2,0 %) | 4 (2,6 %) |
| Alanin-Aminotransferase erhöht | 2 (1,4 %) | 0 |
| Aspartataminotransferase erhöht | 2 (1,4 %) | 0 |
| Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||
| Urinanomalie | 2 (1,4 %) | 0 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||
| Makulo-papulöser Ausschlag | 2 (1,4 %) | 0 |
| Ausschlag | 1 (0,7 %) | 3 (2,0 %) |
| Pruritus | 0 | 4 (2,6 %) |
Zu den Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % in der OBMT-Gruppe gehören: Rückenschmerzen, Erbrechen, Verdunkelung der Zunge [see Warnings and Precautions (5.8)]Angstzustände, Gastritis, Gastroenteritis, Myalgie, Brustschmerzen, gesteigerter Appetit, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Unwohlsein, Schläfrigkeit, Tachykardie, Zwölffingerdarmgeschwür, Sehstörungen, Gewichtszunahme.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen, aufgeführt nach Systemorganklasse in alphabetischer Reihenfolge, bei der Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
- Gastrointestinale Störungen: Blähungen, Aufstoßen, Blähungen
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Brustbeschwerden, Müdigkeit
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Candidiasis, pseudomembranöse Kolitis (Clostridium difficile Kolitis)
- Nervensysteme: periphere Neuropathie
- Haut- und Unterhauterkrankungen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom (Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)
6.3 Andere wichtige Nebenwirkungen aufgrund der Kennzeichnung der einzelnen Bestandteile von Wismutsubcitrat, Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid
Metronidazol
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Reversible Neutropenie (Leukopenie) bei längerer Behandlung; selten reversible Thrombozytopenie, es wurden jedoch keine anhaltenden hämatologischen Anomalien beobachtet, die auf Metronidazol zurückzuführen sind [see Warnings and Precautions (5.9)].
Herzerkrankungen: Unter Metronidazol wurde über eine QT-Verlängerung berichtet, insbesondere wenn es zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wurde, die das QT-Intervall verlängern können. In elektrokardiographischen Aufzeichnungen kann eine Abflachung der T-Welle beobachtet werden.
Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Verstopfung, Anorexie, metallischer Geschmack, pelzige Zunge, Glossitis, Stomatitis und Candida-Überwucherung.
Überempfindlichkeit/Störungen des Immunsystems: Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Hitzegefühl, verstopfte Nase, Trockenheit des Mundes (oder der Vagina oder Vulva) und Fieber [see Contraindications (4.6)].
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Pankreatitis.
Störungen des Nervensystems: Krampfanfälle, Enzephalopathie, aseptische Meningitis, optische und periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Synkope, Schwindel, Schwindel, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrtheit, Dysarthrie, Reizbarkeit, Depression, Schwäche und Schlaflosigkeit [see Warnings and Precautions (5.5)].
Dermatologische Erkrankungen: Erythematöser Ausschlag und Juckreiz.
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Dysurie, Zystitis, Polyurie, Inkontinenz, dunkler Urin und ein Gefühl von Beckendruck.
Leber: Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurden Fälle von schwerer irreversibler Hepatotoxizität/akutem Leberversagen, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang und sehr schnellem Beginn nach Beginn der systemischen Anwendung von Metronidazol, berichtet (die Latenzzeit vom Beginn der Einnahme bis zu den Anzeichen eines Leberversagens beträgt nur 2 Tage). ) [see Contraindications (4.4)].
Andere: Dyspareunie, verminderte Libido, Proktitis, Gelenkschmerzen.
Tetracyclinhydrochlorid
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Neutropenie und Eosinophilie.
Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Glossitis, schwarze Haarzunge, Dysphagie, Enterokolitis, entzündliche Läsionen (mit Candida-Überwucherung) im Anogenitalbereich, Ösophagitis und Ösophagusgeschwüre.
Störungen des Nervensystems: Intrakranielle Hypertonie einschließlich Pseudotumor cerebri, Tinnitus und myasthenisches Syndrom.
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Erhöhter BUN.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Selten wurde über makulopapulöse und erythematöse Hautausschläge, Onycholyse, Verfärbung der Nägel, exfoliative Dermatitis und Lichtempfindlichkeit berichtet [see Warnings and Precautions (5.13)].
Leber: Hepatotoxizität und Leberversagen.
Überempfindlichkeitsreaktionen: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Henoch-Schönlein-Purpura, Perikarditis, Verschlimmerung des systemischen Lupus erythematodes und serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Methoxyfluran
Verabreichen Sie Methoxyfluran nicht an Patienten, die Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid einnehmen. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinhydrochlorid, einem Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, mit Methoxyfluran zu einer tödlichen Nierentoxizität führt [see Contraindications (4.1)].
7.2 Disulfiram
Bei alkoholkranken Patienten wurde über psychotische Reaktionen berichtet, die Metronidazol, einen Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sowie Disulfiram gleichzeitig einnahmen. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sollten nicht an Patienten verabreicht werden, die innerhalb der letzten zwei Wochen Disulfiram eingenommen haben [see Contraindications (4.2)].
7.3 Alkohol
Der Konsum alkoholischer Getränke oder die Verabreichung anderer Produkte, die Propylenglykol enthalten, während der Behandlung mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid und für mindestens 3 Tage danach kann eine Disulfiram-ähnliche Reaktion (Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen) hervorrufen. aufgrund der Wechselwirkung zwischen Alkohol oder Propylenglykol und Metronidazol, einem Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid. Unterbrechen Sie alkoholische Getränke oder andere Produkte, die Propylenglykol enthalten, während und für mindestens 3 Tage nach der Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid [see Contraindications (4.3)].
7.4 Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid mit oralen Kontrazeptiva kann aufgrund einer Wechselwirkung mit der Tetracyclin-Komponente von Bismut-Kaliumsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen. Es wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid eine andere oder zusätzliche Form der Empfängnisverhütung anwenden [see Warnings and Precautions (5.14)].
7.5 Antikoagulanzien
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid können die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen oralen Cumarin-Antikoagulanzien verändern. Es wurde berichtet, dass Metronidazol die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen oralen Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führt. Es wurde gezeigt, dass Tetracyclin die Prothrombinaktivität im Plasma senkt. Prothrombinzeit, International Normalized Ratio (INR) oder andere geeignete Antikoagulationstests sollten engmaschig überwacht werden, wenn Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid gleichzeitig mit Warfarin verabreicht werden. Die Patienten sollten auch auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden [see Warnings and Precautions (5.14)].
7,6 Lithium
Bei Patienten, die mit relativ hohen Lithiumdosen stabilisiert sind, kann die kurzfristige Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid aufgrund der Wechselwirkung zwischen Metronidazol und Lithium zu einer Erhöhung der Serumlithiumkonzentrationen und Anzeichen einer Lithiumtoxizität führen. Die Serumlithium- und Serumkreatininkonzentrationen sollten mehrere Tage nach Beginn der Behandlung mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid überwacht werden, um etwaige Erhöhungen festzustellen, die den klinischen Symptomen einer Lithiumtoxizität vorausgehen können [see Warnings and Precautions (5.14)].
7.7 Antazida, Multivitamine oder Milchprodukte
Die Absorption von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid kann verringert sein, wenn sie zusammen mit Antazida verabreicht werden, die Aluminium, Calcium oder Magnesium enthalten. Präparate, die Eisen, Zink oder Natriumbicarbonat enthalten; oder Milch oder Milchprodukte aufgrund der Wechselwirkung zwischen diesen Produkten und Tetracyclin. Diese Produkte sollten nicht gleichzeitig mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid eingenommen werden. Allerdings ist die klinische Bedeutung einer verringerten systemischen Tetracyclin-Exposition als relativer Beitrag der systemischen gegenüber der lokalen antimikrobiellen Aktivität nicht bekannt Helicobacter pylori wurde nicht festgestellt.
7,8 Busulfan
Es wurde berichtet, dass Metronidazol die Busulfan-Plasmakonzentrationen erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer schweren Busulfan-Toxizität führen kann. Verabreichen Sie Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid nicht gleichzeitig mit Busulfan, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Wenn keine therapeutischen Alternativen zu Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid verfügbar sind und eine gleichzeitige Anwendung mit Busulfan medizinisch erforderlich ist, überwachen Sie die Busulfan-Toxizität und die Busulfan-Plasmakonzentrationen und passen Sie die Busulfan-Dosis entsprechend an [see Warnings and Precautions (5.14)].
7.9 Inhibitoren der CYP450-Leberenzyme
Die gleichzeitige Verabreichung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid und Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme hemmen, wie z. B. Cimetidin, kann zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer verminderten Plasma-Clearance von Metronidazol führen.
7.10 Induktoren von CYP450-Leberenzymen
Die gleichzeitige Verabreichung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid und Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, wie Phenytoin oder Phenobarbital, kann die Elimination von Metronidazol beschleunigen, was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Metronidazol führt. In dieser Situation wurde auch über eine beeinträchtigte Phenytoin-Clearance berichtet. Überwachen Sie die Phenytoinkonzentrationen während der Behandlung mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind bei schwangeren Frauen wegen der Behandlung kontraindiziert Helicobacter pylori Bei schwangeren Frauen kann sich die Infektion verzögern, und die Einnahme von Arzneimitteln der Tetracyclin-Klasse im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kann auch zu einer dauerhaften Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) führen und möglicherweise die Knochenentwicklung hemmen [see Warnings and Precautions (5.2) and Data]. Die orale Verabreichung von Tetracyclin an trächtige Ratten in verschiedenen Dosen führte bei neugeborenen Tieren zu gelber Fluoreszenz in Zähnen und Knochen. Bei hohen intravenösen Dosen von Tetracyclin bestehen Risiken für die Mutter [see Clinical Considerations].
Die Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft wurde mit bestimmten angeborenen Anomalien in Verbindung gebracht [see Data]. Bei Tieren wurde keine Fetotoxizität beobachtet, wenn trächtigen Mäusen Metronidazol in einer Menge von etwa 5 % der angegebenen Humandosis oral verabreicht wurde. Es liegen keine menschlichen oder tierischen Daten zur Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium während der Schwangerschaft vor. Obwohl Daten zu den einzelnen Bestandteilen vorliegen, liegen keine Daten zur Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid bei schwangeren Frauen vor.
Klinische Überlegungen
Mütterliche Nebenwirkungen
Während der Schwangerschaft in hohen Dosen (> 2 g i.v.) verabreichtes Tetracyclin war mit seltenen, aber schwerwiegenden Fällen von Hepatotoxizität bei der Mutter verbunden. Dieses Syndrom kann aufgrund einer mütterlichen Pathologie zu einer Tot- oder Frühgeburt führen [see Warnings and Precautions (5.3)].
Daten
Menschliche Daten
Tetracyclin
In veröffentlichten Fallberichten wurde die Gelbfärbung von Knochen und Zähnen bei Säuglingen beschrieben, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester Tetracyclin ausgesetzt waren. Die Vergilbung wird durch die direkte Ablagerung von Tetracyclin während des Mineralisierungsprozesses verursacht. Diese Verfärbung tritt häufiger bei Langzeitanwendung des Arzneimittels auf, wurde aber auch nach wiederholten kurzfristigen Einnahmezyklen beobachtet. Alle Tetracycline bilden in jedem knochenbildenden Gewebe einen stabilen Calciumkomplex. Bei Frühgeborenen, denen orales Tetracyclin in Dosen von 25 mg/kg alle sechs Stunden verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Wadenbeinwachstumsrate beobachtet. Der Effekt verschwand, als das Medikament abgesetzt wurde. Eine Langzeit-Follow-up-Studie an Kindern, die in der Gebärmutter Tetracyclin ausgesetzt waren, zeigte keine nachteiligen Auswirkungen auf das Knochenwachstum und die Knochenentwicklung.
Metronidazol
Es liegen veröffentlichte Daten aus Fall-Kontroll-Studien, Kohortenstudien und zwei Metaanalysen vor, die mehr als 5.000 schwangere Frauen umfassen, die während der Schwangerschaft Metronidazol eingenommen haben. Viele Studien umfassten Expositionen im ersten Trimester. Eine Studie zeigte ein erhöhtes Risiko einer Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte bei Säuglingen, die in der Gebärmutter Metronidazol ausgesetzt waren; Diese Ergebnisse wurden jedoch nicht bestätigt. Darüber hinaus wurden mehr als zehn randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien mit mehr als 5.000 schwangeren Frauen durchgeführt, um den Einsatz einer Antibiotikabehandlung (einschließlich Metronidazol) bei bakterieller Vaginose auf die Häufigkeit von Frühgeburten zu untersuchen. Die meisten Studien zeigten kein erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien oder andere ungünstige Folgen für den Fötus nach einer Metronidazol-Exposition während der Schwangerschaft. Drei Studien, die durchgeführt wurden, um das Krebsrisiko bei Säuglingen nach Metronidazol-Exposition während der Schwangerschaft zu bewerten, zeigten kein erhöhtes Risiko; Die Fähigkeit dieser Studien, ein solches Signal zu erkennen, war jedoch begrenzt.
Wismutsubcitrat-Kalium
Es liegen keine menschlichen Daten zur Anwendung von Wismutsubcitrat-Kalium während der Schwangerschaft vor.
Tierdaten
Tetracyclin
Ergebnisse tierexperimenteller Studien deuten darauf hin, dass Tetracyclin die Plazenta passiert, in fötalen Geweben vorkommt und toxische Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus haben kann (häufig verbunden mit einer reversiblen Verzögerung der Skelettentwicklung). Hinweise auf Embryotoxizität wurden auch bei Tieren festgestellt, die zu Beginn der Schwangerschaft behandelt wurden. Es wurden mehrere Studien mit begrenztem Design mit trächtigen und säugenden weiblichen Ratten durchgeführt, die bei Föten und Neugeborenen mit gelber Verfärbung von Knochen und Zähnen resultierten.
Metronidazol
Metronidazol passiert die Plazentaschranke. Bei oraler Verabreichung von Metronidazol an trächtige Mäuse in einer Menge von 10 mg/kg/Tag, etwa 5 Prozent der angegebenen menschlichen Dosis (1500 mg/Tag), bezogen auf die Körperoberfläche, wurde keine Fetotoxizität beobachtet; Allerdings wurden in einer einzigen kleinen Studie, in der das Arzneimittel intraperitoneal verabreicht wurde, einige intrauterine Todesfälle beobachtet. Der Zusammenhang dieser Befunde mit dem Medikament ist unbekannt.
Wismutsubcitrat-Kalium
Mit Wismutsubcitrat-Kalium wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Zwei der Einzelbestandteile von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, Tetracyclin und Metronidazol, sind in der Muttermilch in Konzentrationen vorhanden, die den mütterlichen Serumspiegeln ähneln. Es ist nicht bekannt, ob Wismutsubcitrat, der dritte Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid in der Muttermilch vorhanden ist. Es ist nicht bekannt, welche Wirkung Metronidazol, Tetracyclin oder Wismut auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion haben. Tetracyclin bindet Kalzium in der Muttermilch [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Daten deuten darauf hin, dass die orale Resorption von Tetracyclin bei Säuglingen aufgrund der Calciumbindung in der Muttermilch gering ist. Metronidazol geht in die Muttermilch über und die Serumspiegel bei Säuglingen können nahe bei oder vergleichbar mit den therapeutischen Werten bei Säuglingen liegen. Aufgrund des in Tierversuchen mit Metronidazol nachgewiesenen potenziellen Risikos einer Tumorentstehung sollte eine Frau während der Dauer der Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sowie für 2 Tage nach Therapieende Muttermilch abpumpen und entsorgen und ihren Säugling mit Muttermilch füttern Milch (vor der Therapie gesammelt) oder Säuglingsnahrung.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid bei infizierten pädiatrischen Patienten Helicobacter pylori wurden nicht festgestellt.
Die Anwendung von Tetracyclin bei Kindern kann zu einer dauerhaften Verfärbung der Zähne führen. Es wurde auch über Schmelzhypoplasie berichtet. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sollten bei Kindern bis zu 8 Jahren nicht angewendet werden [see Warnings and Precaution (5.4)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen kann es bei älteren Patienten häufiger zu einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie zu Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien kommen. Wismutsubcitrat-Kalium, ein Bestandteil von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, wird bekanntermaßen größtenteils über die Niere ausgeschieden, und das Risiko von Nebenwirkungen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, kann eine zusätzliche Überwachung erforderlich sein [see Contraindications (4.5)].
8.6 Nierenfunktionsstörung
Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann zu einem Anstieg des Harnstoffstickstoffs (BUN) im Blut führen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung können höhere Serumkonzentrationen von Tetracyclin zu Azotämie, Hyperphosphatämie und Azidose führen [see Contraindications (4.5)].
8.7 Leberfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Lebererkrankung verstoffwechseln Metronidazol langsam, was zu einer Anreicherung von Metronidazol und seinen Metaboliten im Plasma führt. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten auf Metronidazol-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid werden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5.10) and Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollten sich Patienten an einen Arzt, eine Giftnotrufzentrale oder eine Notaufnahme wenden. Die verfügbaren Überdosierungsinformationen für jeden der einzelnen Bestandteile in Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sind nachstehend zusammengefasst:
Metronidazol:
Bei Suizidversuchen und unbeabsichtigten Überdosierungen wurde über orale Einzeldosen von Metronidazol von bis zu 15 g berichtet. Zu den berichteten Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen und Ataxie. Metronidazol ist dialysierbar.
Neurotoxische Wirkungen, einschließlich Krampfanfälle und periphere Neuropathie, wurden nach 5 bis 7 Tagen bei Dosen von 6 bis 10,4 g jeden zweiten Tag berichtet.
Behandlung einer Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Metronidazol. Daher sollte die Behandlung des Patienten aus einer symptomatischen und unterstützenden Therapie bestehen.
Tetracyclin:
Im Falle einer Überdosierung die Medikation absetzen, symptomatisch behandeln und unterstützende Maßnahmen einleiten. Eine Dialyse verändert die Serumhalbwertszeit nicht und wäre daher bei der Behandlung von Überdosierungen nicht von Nutzen.
Wismutsubcitrat-Kalium:
Symptome einer Überdosierung von Wismutsubcitrat-Kalium sind nicht bekannt.
11. Beschreibung der Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln
Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln sind ein antimikrobielles Kombinationsprodukt, das Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid zur oralen Verabreichung enthält. Jede längliche Kapsel der Größe 0 enthält:
- Wismutsubcitrat-Kalium, 140 mg
- Metronidazol, 125 mg
- kleinere Kapsel (Größe 3) mit Tetracyclinhydrochlorid, 125 mg
Tetracyclinhydrochlorid ist in einer kleineren Kapsel eingekapselt, um eine Barriere zu schaffen und den Kontakt mit Wismutsubcitrat-Kalium zu verhindern.
Jede Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapsel enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Magnesiumstearat NF, Laktose-Monohydrat NF, Talk USP, Gelatine USP und Titandioxid NF, gedruckt in roter Tinte.
Wismutsubcitrat-Kalium ist ein weißes oder fast weißes Pulver. Es ist ein lösliches, komplexes Wismutsalz der Zitronensäure. Die schematische empirische Summenformel von Wismutsubcitrat-Kalium lautet Bi (Citrat).2K5∙3 H2O. Die äquivalente theoretische Summenformel ist BiC12H14K5Ö17. Die Molekularmasse der theoretischen Summenformel einer einzelnen Einheit Wismutsubcitrat-Kalium beträgt 834,71.
Metronidazol ist ein weißes bis hellgelbes kristallines Pulver. Metronidazol ist 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethanol mit der Summenformel C6H9N3Ö3 und die folgende Strukturformel:
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| Molekulargewicht: 171,2 | |
Tetracyclinhydrochlorid ist ein gelbes, geruchloses, kristallines Pulver. Tetracyclinhydrochlorid ist an der Luft stabil, bei starker Sonneneinstrahlung verdunkelt es sich jedoch. Tetracyclinhydrochlorid ist (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-penta -Hydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidhydrochlorid mit der Summenformel C22H24N2Ö8∙HCl und die folgende Strukturformel:
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| Molekulargewicht: 480,90 | |
12. Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ist eine Kombination aus antibakteriellen Wirkstoffen (Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid) und Wismutsubcitrat-Kalium [see Microbiology (12.4)].
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik der einzelnen Bestandteile von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ist nachstehend zusammengefasst. Darüber hinaus wurden zwei Studien zu Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid durchgeführt, um die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung auf die Pharmakokinetik der Komponenten zu bestimmen.
Bismutsubcitrat Kalium (Wismut)
Absorption und Verteilung
Oral aufgenommenes Wismut verteilt sich im gesamten Körper. Wismut ist stark an Plasmaproteine gebunden (>90 %).
Stoffwechsel und Ausscheidung
Die Eliminationshalbwertszeit von Wismut im Blut und Urin beträgt etwa 5 Tage. Die Ausscheidung von Wismut erfolgt hauptsächlich über den Urin und die Galle. Die renale Eliminationsrate scheint 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung einen Steady-State zu erreichen, wobei die Eliminationsraten 6 Wochen nach Absetzen ähnlich sind. Die durchschnittliche Harnausscheidung von Wismut beträgt in den ersten zwei Wochen nach Absetzen 2,6 % pro Tag (Arzneimittelkonzentration im Urin 24 bis 250 µg/ml), was auf eine Ansammlung im Gewebe und eine langsame Ausscheidung schließen lässt.
Metronidazol
Absorption und Verteilung
Nach oraler Verabreichung wird Metronidazol gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen zwischen 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung auftreten. Die Plasmakonzentrationen von Metronidazol sind proportional zur verabreichten Dosis, wobei die orale Verabreichung von 500 mg zu einer maximalen Plasmakonzentration von 12 µg/ml führt.
Metronidazol erscheint im Plasma hauptsächlich als unveränderte Verbindung, wobei auch geringere Mengen des 2-Hydroxymethyl-Metaboliten vorhanden sind. Weniger als 20 % des zirkulierenden Metronidazols sind an Plasmaproteine gebunden. Metronidazol kommt auch in Liquor, Speichel und Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen vor wie im Plasma.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol beträgt bei normalen Probanden 8 Stunden. Der Hauptausscheidungsweg von Metronidazol und seinen Metaboliten erfolgt über den Urin (60 % bis 80 % der Dosis), wobei die fäkale Ausscheidung 6 % bis 15 % der Dosis ausmacht. Die im Urin erscheinenden Metaboliten entstehen hauptsächlich durch Seitenkettenoxidation [1-(β-hydroxyethyl) 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and 2-methyl-5-nitroimidazole-1-yl-acetic acid] und Glucuronid-Konjugation, wobei unverändertes Metronidazol etwa 20 % der Gesamtmenge ausmacht. Die renale Clearance von Metronidazol beträgt etwa 10 ml/min/1,73 m2.
Eine verminderte Nierenfunktion verändert die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Metronidazol nicht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Plasma-Clearance von Metronidazol verringert.
Tetracyclinhydrochlorid
Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung
Tetracyclinhydrochlorid wird im Magen und oberen Dünndarm absorbiert (60–90 %). Die Anwesenheit von Nahrungsmitteln, Milch oder Kationen kann das Ausmaß der Absorption erheblich verringern. Im Plasma wird Tetracyclin in unterschiedlichem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden. Es wird von der Leber in der Galle konzentriert und in hoher Konzentration in biologisch aktiver Form über Urin und Kot ausgeschieden.
Tetracyclinhydrochlorid verteilt sich in den meisten Körpergeweben und -flüssigkeiten. Es verteilt sich in der Galle und unterliegt einem mehr oder weniger starken enterohepatischen Kreislauf. Tetracyclinhydrochlorid neigt dazu, sich in Tumoren, nekrotischem oder ischämischem Gewebe, Leber und Milz zu lokalisieren und an Stellen der Knochenneubildung oder Zahnentwicklung Tetracyclin-Calciumorthophosphat-Komplexe zu bilden. Tetracyclin passiert leicht die Plazenta und wird in großen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln
Eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie von Metronidazol (375 mg), Tetracyclinhydrochlorid (375 mg) und Wismutsubcitrat-Kalium (420 mg, entsprechend 120 mg Bi).2Ö3), verabreicht als Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid oder als 3 separate Kapselformulierungen gleichzeitig verabreicht, wurde an gesunden männlichen Freiwilligen durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter für die einzelnen Arzneimittel sind bei Verabreichung als separate Kapselformulierungen oder als Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ähnlich, wie in gezeigt Tisch 3.
| Cmax (ng/ml) (%LEBENSLAUF*) |
AUCT (ng ∙ h/ml) (%LEBENSLAUF*) |
AUC∞ (ng ∙ h/ml) (%LEBENSLAUF*) |
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|---|---|---|---|---|
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* CV – Koeffizientenvariation † Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, verabreicht als Einzeldosis von 3 Kapseln |
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| Metronidazol | Metronidazol-Kapsel | 9044 (20) | 80289 (15) | 81849 (16) |
| Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid† | 8666,3 (22) | 83018 (17) | 84413 (17) | |
| Tetracyclin | Tetracyclin-Kapseln | 748,0 (40) | 9544 (55) | 9864 (53) |
| Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid† | 774 (47) | 9674 (50) | 9987 (49) | |
| Wismut | Wismut-Kapsel | 22 (123) | 47 (129) | 65,4 (113) |
| Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid† | 17 (202) | 43 (191) | 57 (178) | |
Wirkung von Wismut auf die Bioverfügbarkeit von Tetracyclinhydrochlorid
Aufgrund einer Wechselwirkung mit Wismut ist eine Verringerung der systemischen Absorption von Tetracyclinhydrochlorid zu erwarten. Die Auswirkung einer verringerten systemischen Tetracyclinhydrochlorid-Exposition aufgrund einer Wechselwirkung mit Wismut auf die klinische Wirksamkeit von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln wird als Beitrag systemischer antimikrobieller Mittel im Vergleich zu lokalen antimikrobiellen Mitteln nicht als klinisch bedeutsam angesehen Aktivität gegen Helicobacter pylori wurde nicht festgestellt.
Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Bismutsubcitrat, Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid
Die pharmakokinetischen Parameter für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Wismut wurden auch bestimmt, wenn Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid unter nüchternen und nüchternen Bedingungen verabreicht wurden, wie in gezeigt Tabelle 4. Nahrung reduzierte die systemische Absorption aller drei Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Komponenten, wobei die AUC-Werte für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Wismut um 6 %, 34 % bzw. 60 % reduziert wurden. Eine Verringerung der Absorption aller drei Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Komponenten in Gegenwart von Nahrungsmitteln wird nicht als klinisch signifikant angesehen. Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid sollten nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen in Kombination mit Omeprazol zweimal täglich verabreicht werden.
| GEFÜTTERT | GEFASTET | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Metronidazol | Tetracyclin | Wismut | Metronidazol | Tetracyclin | Wismut | |
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* Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, verabreicht als Einzeldosis von 3 Kapseln † Tmax wird als Median (Bereich) ausgedrückt |
||||||
| Cmax (ng/ml) (%LEBENSLAUF) |
6835,0 (13) |
515,8 (36) |
1.7 (61) |
8666.3 (22) |
773,8 (47) |
16.7 (202) |
| Tmax (Std)† (Reichweite) |
3,0 (1,3 – 4,0) |
4,0 (2,5 – 5,0) |
3.5 (0,8 – 6,0) |
0,75 (0,5 – 3,5) |
3.3 (1,3 – 5,0) |
0,6 (0,5 – 1,7) |
| AUC∞ (ng ∙ h/ml) (%LEBENSLAUF) |
79225.6 (18) |
5840.1 (312) |
18.4 (116) |
84413.6 (17) |
9986,7 (49) |
56,5 (178) |
Wirkung von Omeprazol auf die Bioverfügbarkeit von Wismut
Die Wirkung von Omeprazol auf die Wismutabsorption wurde bei 34 gesunden Probanden untersucht, denen Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid (viermal täglich) mit oder ohne Omeprazol (20 mg zweimal täglich) über 6 Tage verabreicht wurden. In Gegenwart von Omeprazol war das Ausmaß der Wismutabsorption aus Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid im Vergleich zu der Zeit, in der kein Omeprazol gegeben wurde, signifikant erhöht (Tabelle 5). Konzentrationsabhängige Neurotoxizität ist mit der Langzeitanwendung von Wismut verbunden und tritt wahrscheinlich nicht bei kurzfristiger Verabreichung oder bei Steady-State-Konzentrationen unter 50 ng/ml auf. Ein Proband erreichte vorübergehend eine maximale Wismutkonzentration (Cmax) höher als 50 ng/ml (73 ng/ml) nach mehrfacher Gabe von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid mit Omeprazol. Der Patient zeigte während der Studie keine Symptome einer Neurotoxizität. Es gibt keine klinischen Beweise dafür, dass eine kurzfristige Exposition gegenüber Wismut Cmax Konzentrationen über 50 ng/ml sind mit Neurotoxizität verbunden.
| Parameter | Ohne Omeprazol | Mit Omeprazol | ||
|---|---|---|---|---|
| Bedeuten | %LEBENSLAUF† | Bedeuten | %LEBENSLAUF† | |
|
* Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid, verabreicht als 3 Kapseln viermal täglich über 6 Tage mit oder ohne 20 mg Omeprazol zweimal täglich † CV – Koeffizientenvariation |
||||
| Cmax (ng/ml) | 8.1 | 84 | 25.5 | 69 |
| AUCT (ng ∙ h/ml) | 48,5 | 28 | 140,9 | 42 |
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid ist eine Kombination aus antibakteriellen Wirkstoffen (Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid) und Wismutsubcitrat-Kalium. Tetracyclinhydrochlorid interagiert mit der 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und hemmt die Proteinsynthese. Der antibakterielle Wirkungsmechanismus von Metronidazol in einer anaeroben Umgebung ist nicht vollständig geklärt, ein möglicher Mechanismus umfasst jedoch die Reduktion durch intrazelluläre Elektronentransportproteine nach dem Eintritt in den Organismus. Aufgrund dieser Veränderung des Metronidazolmoleküls wird ein Konzentrationsgradient erzeugt und aufrechterhalten, der den intrazellulären Transport des Arzneimittels fördert. Vermutlich entstehen freie Radikale, die wiederum mit Zellbestandteilen reagieren und zum Absterben von Bakterien führen. Die antibakterielle Wirkung von Bismutsalzen ist nicht ausreichend verstanden.
Antimikrobielle Aktivität
Die Therapie mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid plus Omeprazol hat sich als wirksam gegen die meisten Isolate erwiesen Helicobacter pylori beide in vitro und bei klinischen Infektionen [see Clinical Studies (14)].
Anfälligkeitstests
Spezifische Informationen zu den Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannt sind, finden Sie unter:
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die Wirkung von Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid auf die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten.
Wismutsubcitrat Kalium
Mit Wismutsubcitrat-Kalium wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität durchgeführt. Wismutsubsalicylat zeigte im NTP kein mutagenes Potenzial Salmonellen Plattentest.
Metronidazol
Metronidazol hat in einer Reihe von Studien mit chronischer oraler Verabreichung an Mäusen und Ratten Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung gezeigt. Unter den Auswirkungen bei der Maus war vor allem die erhöhte Inzidenz der Lungentumorentstehung hervorzuheben. Dies wurde in allen sechs berichteten Studien an dieser Art beobachtet, einschließlich einer Studie, in der den Tieren intermittierende Dosen verabreicht wurden (Verabreichung nur alle vier Wochen). Bei der höchsten Dosis (ungefähr 500 mg/kg/Tag, was ungefähr dem 1,6-fachen der angegebenen menschlichen Dosis für einen 60 kg schweren Erwachsenen basierend auf der Körperoberfläche entspricht) kam es bei Männern zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz bösartiger Lebertumoren Mäuse. Außerdem deuten die veröffentlichten Ergebnisse einer der Mäusestudien auf einen Anstieg der Inzidenz von malignen Lymphomen sowie Lungenneoplasien hin, die mit der lebenslangen Einnahme des Arzneimittels einhergehen. Alle diese Effekte sind statistisch signifikant. Langzeitstudien mit oraler Dosierung an Ratten zeigten einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz verschiedener Neoplasien, insbesondere von Brust- und Lebertumoren, bei weiblichen Ratten, denen Metronidazol verabreicht wurde, im Vergleich zu denen, die bei den gleichzeitigen weiblichen Kontrollgruppen festgestellt wurden. Es wurden zwei lebenslange Tumorentstehungsstudien an Hamstern durchgeführt, die sich als negativ erwiesen. Obwohl Metronidazol in einer Reihe von Fällen mutagene Wirkung gezeigt hat in vitro Testsysteme, Studien an Säugetieren (in vivo) konnten kein Potenzial für genetische Schäden nachgewiesen werden.
Es wurden Fruchtbarkeitsstudien mit männlichen Ratten und Mäusen durchgeführt, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führten. Metronidazol in Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag (ungefähr das Dreifache der angegebenen menschlichen Dosis basierend auf mg/m).2) über 28 Tage führte bei männlichen Ratten zu keinen negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Hodenfunktion. Ratten, die 6 Wochen oder länger mit bis zu 400 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine schwere Degeneration des Samenepithels in den Hoden, die mit einem deutlichen Rückgang der Anzahl der Hoden- und Nebenhodenspermien sowie einer deutlichen Abnahme der Fruchtbarkeit einherging. Diese Effekte waren teilweise reversibel. Es wurden Fruchtbarkeitsstudien an männlichen Mäusen mit Dosen durchgeführt, die bis zum Sechsfachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen, basierend auf mg/m, betrugen2 und es wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit festgestellt. Eine weitere Fruchtbarkeitsstudie wurde an männlichen Mäusen mit oralen Dosen von 500 mg/kg/Tag (ungefähr das Zweifache der angegebenen menschlichen Dosis basierend auf mg/m) durchgeführt2) für 14 Tage. Metronidazol verringerte das Gewicht der Hoden und Nebenhoden deutlich, verringerte die Lebensfähigkeit der Spermien und erhöhte die Häufigkeit abnormaler Spermien. Die Lebensfähigkeit der Spermien war 2 Monate nach Beginn der Behandlung normal.
In mehreren Studien mit Metronidazol an Ratten und Mäusen, jedoch nicht an Hamstern, wurden Tumoren festgestellt, die Leber, Lunge, Brustdrüse und Lymphgewebe befallen.
Lungentumoren wurden in allen sechs berichteten Studien an Mäusen beobachtet, einschließlich einer Studie, in der den Tieren intermittierende Dosen verabreicht wurden (Verabreichung nur alle vier Wochen). Bei männlichen Mäusen, die mit etwa 1500 mg/m behandelt wurden, kam es vermehrt zu bösartigen Lebertumoren2 (ähnlich der maximal empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Bösartige Lymphome und Lungenneoplasien nahmen ebenfalls zu, wenn Mäusen das Medikament lebenslang verabreicht wurde. Brust- und Lebertumoren traten bei weiblichen Ratten, denen oral Metronidazol verabreicht wurde, im Vergleich zu gleichzeitigen Kontrollen häufiger auf. Es wurden zwei lebenslange Tumorentstehungsstudien an Hamstern durchgeführt, die sich als negativ erwiesen.
Metronidazol hat eine mutagene Aktivität gezeigt in vitro Testsysteme einschließlich des Ames-Tests. Studien an Säugetieren in vivo konnten kein Potenzial für genetische Schäden nachgewiesen werden.
Tetracyclinhydrochlorid
In Studien mit Ratten und Mäusen gab es keine Hinweise auf Karzinogenität von Tetracyclinhydrochlorid. Einige verwandte Antibiotika (Oxytetracyclin, Minocyclin) haben Hinweise auf eine onkogene Aktivität bei Ratten gezeigt.
In zwei Fällen gab es Hinweise auf Mutagenität durch Tetracyclinhydrochlorid in vitro Testsysteme für Säugetierzellen (L51784y-Lymphom der Maus und Lungenzellen des Chinesischen Hamsters).
Tetracyclinhydrochlorid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit, wenn es männlichen und weiblichen Ratten mit der Nahrung in einer täglichen Aufnahme des 25-fachen der menschlichen Dosis verabreicht wurde.
14. Klinische Studien
14.1 Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit aktivem Zwölffingerdarmgeschwür oder Zwölffingerdarmgeschwür in der Vorgeschichte
Eine offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie in Helicobacter pylori In den Vereinigten Staaten und Kanada wurde eine positive Studie an Patienten mit bestehendem Zwölffingerdarmgeschwür oder Zwölffingerdarmgeschwür in der Vorgeschichte durchgeführt (die nordamerikanische Studie).
Die Patienten wurden randomisiert einem der folgenden 10-tägigen Behandlungsschemata zugeteilt:
- Drei (3) Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln viermal täglich, nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen, plus 20 mg Omeprazol zweimal täglich nach dem Morgen- und Abendessen (OBMT).
- Clarithromycin 500 mg plus 1000 mg Amoxicillin plus 20 mg Omeprazol zweimal täglich vor dem Morgen- und Abendessen (OAC).
H. pylori Tilgungsraten, definiert als zwei negative 13C-Harnstoff-Atemtests, die 4 und 8 Wochen nach der Therapie durchgeführt wurden, sind in dargestellt Tabelle 6 für OBMT und OAC. Es wurde festgestellt, dass die Eradikationsraten für beide Gruppen ähnlich waren, wenn man entweder die Per Protocol (PP)- oder die Modified Intent-to-Treat (MITT)-Population verwendete.
| Behandlungsgruppe | Unterschied | ||
|---|---|---|---|
| OBMT* | OAC† ‡ | ||
|
* OBMT: Omeprazol + Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid † OAC: Omeprazol + Amoxicillin + Clarithromycin ‡ Die Ergebnisse für die OAC-Behandlung beziehen sich auf alle Isolate, unabhängig von der Clarithromycin-Empfindlichkeit. Die Eradikationsraten für Clarithromycin-empfindliche Organismen, definiert durch eine MHK ≤ 0,25 µg/ml, betrugen 94,6 % für die PP- bzw. 92,1 % für die MITT-Analyse. Die Eradikationsraten für Clarithromycin-unempfindliche Organismen, definiert durch eine MHK ≥ 0,5 µg/ml, betrugen 23,1 % und 21,4 % für die PP- bzw. MITT-Analyse. § Patienten wurden in die PP-Analyse einbezogen, sofern dies der Fall war H. pylori Infektion zu Studienbeginn dokumentiert, als positiv definiert 13C-UBT plus Histologie oder Kultur, hatten zu Studienbeginn mindestens ein endoskopisch verifiziertes Zwölffingerdarmgeschwür ≥ 0,3 cm oder hatten eine dokumentierte Vorgeschichte von Zwölffingerdarmgeschwüren und verstießen nicht gegen das Protokoll. Wenn Patienten die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit dem Studienmedikament abbrachen, wurden sie außerdem als Therapieversagen in die auswertbare Analyse einbezogen. ¶ Patienten wurden in die MITT-Analyse einbezogen, wenn sie dies dokumentiert hatten H. pylori Sie hatten zu Studienbeginn eine Infektion wie oben definiert und hatten zu Studienbeginn mindestens ein dokumentiertes Zwölffingerdarmgeschwür oder hatten eine dokumentierte Vorgeschichte von Zwölffingerdarmgeschwüren und nahmen mindestens eine Dosis der Studienmedikation ein. Alle Studienabbrüche wurden als Therapieversagen berücksichtigt. |
|||
| Pro Protokoll§ | 92,5 % [87.8, 97.2](n=120) |
85,7 % [76.9, 91.8](n=126) |
6,8 % [-0.9, 14.5] |
| Modifizierter Intent-to-Treat¶ | 87,7 % [82.2, 93.2](n=138) |
83,2 % [77.0, 89.5](n=137) |
4,5 % [-3.9, 12.8] |
16. Wie werden Wismut-, Metronidazol- und Tetracyclin-Kapseln geliefert?
Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln werden als weiße, undurchsichtige Kapsel mit 140 mg Wismutsubcitrat-Kalium, 125 mg Metronidazol und 125 mg Tetracyclinhydrochlorid im APTALIS geliefert™ Logo-Druck auf dem Körper und „BMT“-Druck auf der Kappe. Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln werden als 10-Tage-Therapiepackung mit 10 Blisterkarten geliefert, wobei jede Karte 12 Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln enthält, also insgesamt 120 Kapseln.
NDC-Nummer: 61269-385-12, Blisterpackung mit 120 Stück.
Lagerung
Bei kontrollierter Raumtemperatur lagern [68° to 77°F or 20° to 25°C].
17. Informationen zur Patientenberatung
Stillzeit
Weisen Sie stillende Frauen an, während der Behandlung mit Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln sowie 2 Tage nach Therapieende ihre Milch abzupumpen und zu entsorgen [see Use in Specific Populations (8.2)].
Überempfindlichkeit
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln allergische Reaktionen hervorrufen können, und raten Sie ihnen, die Bismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln beim ersten Anzeichen von Urtikaria, erythematösem Ausschlag, Hitzegefühl und Fieber oder anderen Symptomen einer allergischen Reaktion abzusetzen [see Contraindications (4.7)].
Auswirkungen auf das Zentralnervensystem
Informieren Sie die Patienten über das Risiko zentraler und peripherer Nervensystemwirkungen mit Bismut-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclin-Hydrochlorid-Kapseln und über das Absetzen von Bismut-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclin-Hydrochlorid-Kapseln. Melden Sie sich umgehend bei Ihrem Arzt, wenn neurologische Symptome auftreten [see Warnings and Precautions (5.5)].
Lichtempfindlichkeit
Vermeiden Sie es, sich während der Einnahme von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln der Sonne oder Sonnenlampen auszusetzen [see Warnings and Precautions (5.7)].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt über die Einnahme anderer Medikamente während der Einnahme von Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln zu informieren. Die Verabreichung eines der folgenden Arzneimittel zusammen mit Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln kann zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen oder einer unzureichenden Arzneimittelwirksamkeit führen [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7)]:
- Methoxyfluran
- Disulfiram
- Alkoholische Getränke oder Produkte, die Propylenglykol enthalten
- Orale Kontrazeptiva
- Antikoagulanzien
- Lithium
- Antazida, Multivitamine oder Milchprodukte
- Busulfan
- Cimetidin
- Phenytoin und Phenobarbital
Verdunkelung der Zunge und/oder des Stuhls
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln eine vorübergehende und harmlose Verdunkelung der Zunge und/oder schwarzen Stuhl verursachen können, die im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Behandlung reversibel ist. Eine Verdunkelung des Stuhls sollte nicht mit Melena (Blut im Stuhl) verwechselt werden. [see Warnings and Precautions (5.8)].
Dosierungsinformationen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass jede Dosis Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln 3 Kapseln umfasst. Alle 3 Kapseln sollten 10 Tage lang 4-mal täglich (nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) eingenommen werden. Eine Omeprazol-20-mg-Kapsel sollte 10 Tage lang zweimal täglich mit Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln nach dem Morgen- und Abendessen eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde, raten Sie dem Patienten, die Dosis nicht nachzuholen, sondern mit dem normalen Dosierungsplan fortzufahren, bis das Medikament aufgebraucht ist. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen. Wenn mehr als 4 Dosen vergessen werden, raten Sie dem Patienten, sich an seinen Arzt zu wenden [see Dosage and Administration (2)].
Verabreichung mit Flüssigkeiten
Weisen Sie die Patienten an, die Wismutsubcitrat-Kalium-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln im Ganzen mit einem vollen Glas Wasser (8 Unzen) zu schlucken. Um das Risiko einer Reizung und Geschwürbildung der Speiseröhre durch Tetracyclinhydrochlorid zu verringern, wird die Einnahme ausreichender Flüssigkeitsmengen, insbesondere vor dem Schlafengehen, empfohlen [see Dosage and Administration (2)].
Antibakterielle Resistenz
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass antibakterielle Medikamente, einschließlich Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln, nur zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden sollten. Sie behandeln keine viralen Infektionen (z. B. Erkältungen). Wenn Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben werden, sollten die Patienten darüber informiert werden, dass sie sich zwar zu Beginn der Therapie häufig besser fühlen, das Medikament jedoch genau nach Anweisung eingenommen werden sollte. Das Auslassen von Dosen oder das Nichtabschließen der gesamten Therapie kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenzen entwickeln und nicht mit Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln oder anderen behandelt werden können antibakterielle Medikamente in der Zukunft.
Vertrieben von:
H2-Pharma, LLC
Montgomery, AL 36117
JUVISE®
Arzneimittel
PYL-USA-1238
302049-01
HAUPTANZEIGEFELD – Blisterkartenschachtel mit 120 Kapseln
NDC 61269-385-12
120 Kapseln in 10 Blisterkarten
Jede Karte enthält 4 Blister.
Jede Blisterpackung enthält 3 Kapseln.
Wismutsubcitrat Kalium,
Metronidazol und
Tetracyclinhydrochlorid-Kapseln
140 mg/125 mg/125 mg
10-Tage-Therapie PAK
Nur Rx
Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori angezeigt
Eine Blisterkarte = 1 Tag Therapie
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| Wismutsubcitrat, Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid Wismutsubcitrat-Kalium, Metronidazol und Tetracyclinhydrochlorid-Kapsel |
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| Etikettierer – H2-Pharma, LLC (028473634) |