Diclofenac-Retardtabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Klinische Studien
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Leitfaden für Medikamente
USP für Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
Nur Rx
Verschreibungsinformationen
WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
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Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Dauer der Anwendung zunehmen (siehe WARNHINWEISE).
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Diclofenac-Natrium-Retardtabletten sind im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE).
Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
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NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse (siehe WARNHINWEISE).
Beschreibung der Diclofenac-Retardtabletten
Diclofenac-Natrium-Retardtabletten sind ein Benzol-Essigsäure-Derivat. Diclofenac-Natrium ist ein weißes oder leicht gelbliches kristallines Pulver und in Wasser bei 25 °C schwer löslich. Der chemische Name ist 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino] Benzolessigsäure, Mononatriumsalz. Das Molekulargewicht beträgt 318,14. Seine Summenformel ist C
14H
10Cl
2NNaO
2und es hat die folgende Strukturformel
Zu den inaktiven Inhaltsstoffen in Diclofenac-Natrium-Retardtabletten gehören: Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Copolymer, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Povidon, Propylenglykol, Natriumstärkeglykolat, Talk, Titandioxid, Triethylcitrat.
Diclofenac-Retardtabletten – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Diclofenac hat schmerzstillende, entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften.
Der Wirkungsmechanismus von Diclofenac ist, wie auch der anderer NSAIDs, nicht vollständig geklärt, er beinhaltet jedoch die Hemmung der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2).
Diclofenac ist in vitro ein wirksamer Inhibitor der Prostaglandinsynthese. Die während der Therapie erreichten Diclofenac-Konzentrationen haben in vivo Wirkungen hervorgerufen. Prostaglandine sensibilisieren afferente Nerven und verstärken die Wirkung von Bradykinin bei der Schmerzauslösung in Tiermodellen. Prostaglandine sind Entzündungsmediatoren. Da Diclofenac ein Inhibitor der Prostaglandinsynthese ist, könnte seine Wirkungsweise auf einer Verringerung der Prostaglandine im peripheren Gewebe beruhen.
Pharmakokinetik
Absorption
Diclofenac wird nach oraler Verabreichung im Vergleich zur intravenösen Verabreichung zu 100 % resorbiert, gemessen anhand der Urinrückgewinnung. Aufgrund des First-Pass-Metabolismus stehen jedoch nur etwa 50 % der absorbierten Dosis systemisch zur Verfügung (siehe Tabelle 1). Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der Diclofenac-Resorption. Allerdings kommt es in der Regel zu einer Verzögerung des Resorptionsbeginns um 1 bis 4,5 Stunden und zu einer Verringerung der Spitzenplasmaspiegel um <20 %.
| PK-Parameter | Normale gesunde Erwachsene (20–48 Jahre) | |
|
Bedeuten |
Koeffizient der mittleren Variation (%) | |
| Absolut
Bioverfügbarkeit (%) [N = 7] |
55 | 40 |
| T
max (Std.) [N = 56] |
2.3 | 69 |
| Mündliche Freigabe (CL/F;
ml/min) [N = 56] |
582 | 23 |
| Nieren-Clearance
(% unverändertes Medikament in Urin) [N = 7] |
<1 | — |
| Scheinbares Volumen von
Verteilung (V/F; L/kg) [N = 56] |
1.4 | 58 |
| Terminale Halbwertszeit (Std.) [N = 56] | 2.3 | 48 |
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Diclofenac-Natrium beträgt 1,4 l/kg.
Diclofenac ist zu mehr als 99 % an menschliche Serumproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Serumproteinbindung ist über den Konzentrationsbereich (0,15–105 µg/ml), der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird, konstant.
Diclofenac diffundiert in die Synovialflüssigkeit hinein und aus dieser heraus. Die Diffusion in das Gelenk erfolgt, wenn die Plasmaspiegel höher sind als die in der Gelenkflüssigkeit. Danach kehrt sich der Prozess um und die Gelenkflüssigkeitsspiegel sind höher als die Plasmaspiegel. Es ist nicht bekannt, ob die Diffusion in das Gelenk eine Rolle für die Wirksamkeit von Diclofenac spielt.
Beseitigung
Stoffwechsel
Im menschlichen Plasma und Urin wurden fünf Diclofenac-Metaboliten identifiziert. Zu den Metaboliten gehören 4′-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 3′-Hydroxy-, 4′,5-Dihydroxy- und 3′-Hydroxy-4′-methoxy-diclofenac. Der Hauptmetabolit von Diclofenac, 4′-Hydroxy-Diclofenac, hat eine sehr schwache pharmakologische Aktivität. Die Bildung von 4′-Hydroxydiclofenac wird hauptsächlich durch CYP2C9 vermittelt.
Sowohl Diclofenac als auch seine oxidativen Metaboliten unterliegen einer Glucuronidierung oder Sulfatierung, gefolgt von einer biliären Ausscheidung. Die durch UGT2B7 vermittelte Acylglucuronidierung und die durch CYP2C8 vermittelte Oxidation könnten ebenfalls eine Rolle im Diclofenac-Metabolismus spielen. CYP3A4 ist für die Bildung der Nebenmetaboliten 5-Hydroxy- und 3′-Hydroxy-Diclofenac verantwortlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung betrugen die Spitzenkonzentrationen der Metaboliten 4′-Hydroxy- und 5-Hydroxydiclofenac nach einmaliger oraler Gabe etwa 50 % bzw. 4 % der Ausgangsverbindung, verglichen mit 27 % bzw. 1 % bei normalen gesunden Probanden.
Ausscheidung
Diclofenac wird durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung des Glucuronids und der Sulfatkonjugate der Metaboliten über den Urin und die Galle eliminiert. Freies, unverändertes Diclofenac wird kaum oder gar nicht mit dem Urin ausgeschieden. Ungefähr 65 % der Dosis werden im Urin und etwa 35 % in der Galle als Konjugate von unverändertem Diclofenac plus Metaboliten ausgeschieden. Da die renale Elimination kein wesentlicher Eliminationsweg für unverändertes Diclofenac ist, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Die terminale Halbwertszeit von unverändertem Diclofenac beträgt etwa 2 Stunden.
Besondere Populationen
Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Diclofenac wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Wettrennen: Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht festgestellt.
Leberfunktionsstörung: Der Leberstoffwechsel macht fast 100 % der Diclofenac-Ausscheidung aus, sodass Patienten mit Lebererkrankungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion möglicherweise geringere Diclofenac-Dosen benötigen.
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Diclofenac wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. In Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Diclofenac festgestellt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Inulin-Clearance 60-90, 30-60 und <30 ml/min; N=6 in jeder Gruppe) waren die AUC-Werte und die Eliminationsrate mit denen gesunder Probanden vergleichbar.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Voriconazol: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol (Inhibitor der Enzyme CYP2C9, 2C19 und 3A4) kann der C
max und die AUC von Diclofenac stiegen um 114 % bzw. 78 % (
siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Aspirin: Bei der Verabreichung von NSAIDs zusammen mit Aspirin wurde die Proteinbindung der NSAIDs verringert, obwohl die Clearance der freien NSAIDs nicht verändert wurde. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Siehe Tabelle 2 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen von NSAIDs mit Aspirin (
siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Indikationen und Verwendung für Diclofenac-Retardtabletten
Berücksichtigen Sie sorgfältig die potenziellen Vorteile und Risiken von Diclofenac-Natrium-Retardtabletten und anderen Behandlungsoptionen, bevor Sie sich für die Anwendung von Diclofenac entscheiden. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Dauer im Einklang mit den individuellen Behandlungszielen des Patienten (
siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen).
Diclofenac ist angezeigt:
- Zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthrose
- Zur Linderung der Anzeichen und Symptome rheumatoider Arthritis
- Zur akuten oder langfristigen Anwendung zur Linderung der Anzeichen und Symptome einer Morbus Bechterew
Kontraindikationen
Diclofenac-Natrium-Retardtabletten sind bei folgenden Patienten kontraindiziert:
- Bekannte Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen) gegen Diclofenac oder einen der Bestandteile des Arzneimittels (
siehe WARNHINWEISE; Anaphylaktische Reaktionen, schwere Hautreaktionen).
- Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs. Bei solchen Patienten wurde über schwere, manchmal tödliche anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs berichtet (
siehe WARNHINWEISE; Anaphylaktische Reaktion, Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit).
- Im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) (
siehe Warnungen; Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse).
Warnungen
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Basierend auf den verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs ähnlich ist. Der relative Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse gegenüber dem Ausgangswert, der durch die Verwendung von NSAID verursacht wird, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung oder Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren aufgrund ihrer erhöhten Ausgangsrate eine höhere absolute Inzidenz übermäßiger schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Einige Beobachtungsstudien ergaben, dass dieses erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Behandlungswochen einsetzte. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am deutlichsten bei höheren Dosen beobachtet.
Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses bei mit NSAR behandelten Patienten zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die bei ihrem Auftreten zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.
Es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAID wie Diclofenac erhöht das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler (GI) Ereignisse (
siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen).
Status nach Koronararterien-Bypass-Operation (CABG).
Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind bei CABG kontraindiziert (
siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Post-MI-Patienten
Im dänischen Nationalregister durchgeführte Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass bei Patienten, die in der Zeit nach einem Herzinfarkt mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für eine erneute Infektion, einen kardiovaskulären Tod und eine Gesamtmortalität besteht. In derselben Kohorte betrug die Sterbehäufigkeit im ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt 20 pro 100 Personenjahre bei mit NSAR behandelten Patienten, verglichen mit 12 pro 100 Personenjahren bei nicht mit NSAR behandelten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.
Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Natrium-Retardtabletten bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn Diclofenac-Natrium-Retardtabletten bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt angewendet werden, müssen die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie überwacht werden.
Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Geschwürbildung und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur einer von fünf Patienten, bei denen unter einer NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen Gastrointestinaltrakt auftritt, ist symptomatisch. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt, starke Blutungen oder Perforationen traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3–6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2–4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Allerdings ist auch eine Kurzzeittherapie nicht ohne Risiko.
Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs anwenden, hatten im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren ein mehr als zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko einer Magen-Darm-Blutung bei mit NSAIDs behandelten Patienten erhöhen, gehören eine längere Dauer der NSAID-Therapie, die gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs): Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter, und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Post-Marketing-Berichte über tödliche gastrointestinale Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.
Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei mit NSAR behandelten Patienten:
- Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzestmögliche Dauer.
- Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID
- Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit einem höheren Risiko, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das erhöhte Blutungsrisiko überwiegt. Für solche Patienten sowie solche mit aktiver gastrointestinaler Blutung sollten alternative Therapien außer NSAIDs in Betracht gezogen werden.
- Achten Sie während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Geschwüren und Blutungen.
- Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis sollten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung einleiten und die Diclofenac-Natrium-Retardtabletten absetzen, bis ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis ausgeschlossen ist.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten sorgfältiger auf Anzeichen von gastrointestinalen Blutungen überwacht werden
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen).
Hepatotoxizität
In klinischen Studien mit Diclofenac-haltigen Produkten wurden zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Diclofenac-Behandlung bei etwa 2 % von etwa 5.700 Patienten signifikante Erhöhungen (d. h. mehr als das Dreifache des ULN) der AST (SGOT) beobachtet (ALT wurde nicht in allen Studien gemessen). ).
In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2–6 Monate lang mit oralem Diclofenac-Natrium behandelt wurden, wurden die Patienten erstmals nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut überwacht. Signifikante Erhöhungen von ALT und/oder AST traten bei etwa 4 % der Patienten auf und umfassten deutliche Erhöhungen (mehr als das Achtfache des ULN) bei etwa 1 % der 3.700 Patienten. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten eine höhere Inzidenz von grenzwertigen (weniger als das 3-fache des ULN), mäßigen (3-8-fachen des ULN) und deutlichen (mehr als das 8-fache des ULN) Anstiegs von ALT oder AST beobachtet Einnahme von Diclofenac im Vergleich zu anderen NSAIDs. Erhöhte Transaminasen wurden bei Patienten mit Arthrose häufiger beobachtet als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor bei den Patienten Symptome auftraten. Bei 42 der 51 Patienten in allen Studien, bei denen es zu deutlichen Transaminase-Erhöhungen kam, traten während der ersten zwei Monate der Therapie mit Diclofenac abnormale Tests auf.
In Berichten nach der Markteinführung wurde über Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen auch in den ersten zwei Monaten der Therapie berichtet, sie kann jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten. Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer Leberreaktionen gemeldet, darunter Lebernekrose, Gelbsucht, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen. Einige dieser gemeldeten Fälle führten zu Todesfällen oder einer Lebertransplantation.
In einer europäischen retrospektiven, bevölkerungsbasierten, fallkontrollierten Studie waren 10 Fälle von Diclofenac-bedingter arzneimittelinduzierter Leberschädigung bei aktueller Anwendung im Vergleich zur Nichtanwendung von Diclofenac mit einem statistisch signifikanten 4-fach angepassten Odds Ratio für Leberschäden verbunden. In dieser speziellen Studie, die auf einer Gesamtzahl von 10 Fällen von Leberschäden im Zusammenhang mit Diclofenac basiert, stieg das angepasste Odds Ratio mit zunehmendem weiblichen Geschlecht, Dosen von 150 mg oder mehr und einer Anwendungsdauer von mehr als 90 Tagen weiter an.
Ärzte sollten bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac erhalten, die Transaminasen zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität entwickeln kann, ohne dass es zu ausgeprägten Symptomen kommt. Die optimalen Zeitpunkte für die Durchführung der ersten und weiterer Transaminase-Messungen sind nicht bekannt. Basierend auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. Allerdings kann es während der Behandlung mit Diclofenac jederzeit zu schweren Leberreaktionen kommen.
Wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern, wenn klinische Anzeichen und/oder Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollte Diclofenac sofort abgesetzt werden .
Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), brechen Sie Diclofenac sofort ab und führen Sie eine klinische Untersuchung des Patienten durch.
Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten Leberereignisses bei Patienten, die mit Diclofenac behandelt werden, zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Diclofenac zusammen mit Arzneimitteln verschreiben, von denen bekannt ist, dass sie potenziell hepatotoxisch sind (z. B. Paracetamol, Antibiotika, Antiepileptika).
Hypertonie
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können zu einem erneuten Auftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie führen, was beides zur erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), Thiaziddiuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen.
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen)
.
Überwachen Sie den Blutdruck (BP) zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.
Herzinsuffizienz und Ödeme
Die Coxib and Traditional NSAID Trialists‘ Collaboration-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte einen ungefähr zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei selektiv mit COX-2 behandelten Patienten und bei nicht selektiv mit NSAID behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie des dänischen Nationalregisters an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAID das Risiko eines Herzinfarkts, einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes.
Darüber hinaus wurden bei einigen mit NSAIDs behandelten Patienten Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Diclofenac kann die kardiovaskulären Wirkungen mehrerer Therapeutika zur Behandlung dieser Erkrankungen abschwächen [e.g, diuretics, ACE inhibitors, or angiotensin receptor blockers (ARBs)]
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen).
Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn Diclofenac bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Nierentoxizität und Hyperkaliämie
Nierentoxizität
Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrose und anderen Nierenschäden geführt.
Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des Nierenblutflusses führen, was zu einer offensichtlichen Nierendekompensation führen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydrierung, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Patienten. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise die Wiederherstellung des Zustands vor der Behandlung.
Aus kontrollierten klinischen Studien liegen keine Informationen zur Anwendung von Diclofenac bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Die renalen Wirkungen von Diclofenac können das Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.
Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Diclofenac. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie während der Anwendung von Diclofenac
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen).
Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt. Wenn Diclofenac bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.
Hyperkaliämie
Bei der Anwendung von NSAIDs wurde über einen Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum, einschließlich Hyperkaliämie, berichtet, selbst bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus-Zustand zurückgeführt.
Anaphylaktische Reaktionen
Diclofenac wurde bei Patienten mit und ohne bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Diclofenac und bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma mit anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung gebracht
(siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE; Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Überempfindlichkeit).
Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Überempfindlichkeit
Eine Untergruppe von Patienten mit Asthma kann an Aspirin-empfindlichem Asthma leiden, zu dem eine chronische Rhinosinusitis mit Komplikationen durch Nasenpolypen gehören kann; schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus; und/oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs. Da bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten über eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist Diclofenac bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Überempfindlichkeit kontraindiziert
(siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Wenn Diclofenac bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma.
Schwerwiegende Hautreaktionen
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können schwerwiegende Nebenwirkungen auf der Haut wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen und raten Sie dazu, die Anwendung von Diclofenac beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzubrechen. Diclofenac ist bei Patienten mit früheren schwerwiegenden Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert
(siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus
Diclofenac kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Schwangerschaft).
Hämatologische Toxizität
Bei mit NSAR behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Auswirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit Diclofenac behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit.
NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Begleiterkrankungen wie Gerinnungsstörungen, die gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen).
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Es ist nicht zu erwarten, dass Diclofenac-Natrium-Retardtabletten Kortikosteroide ersetzen oder eine Kortikosteroid-Insuffizienz behandeln. Ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden kann zu einer Verschlimmerung der Erkrankung führen. Bei Patienten, die eine längere Kortikosteroidtherapie erhalten, sollte die Therapie langsam ausgeschlichen werden, wenn entschieden wird, die Kortikosteroide abzusetzen, und der Patient sollte engmaschig auf Anzeichen von Nebenwirkungen, einschließlich Nebenniereninsuffizienz und Verschlimmerung der Arthritissymptome, beobachtet werden.
Die pharmakologische Wirkung von Diclofenac bei der Reduzierung von Fieber und Entzündungen kann den Nutzen dieser diagnostischen Anzeichen bei der Erkennung von Komplikationen bei vermutlich nicht infektiösen, schmerzhaften Erkrankungen verringern.
Informationen für Patienten
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen, die jedem ausgegebenen Rezept beiliegt. Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer vor Beginn der Therapie mit Diclofenac und regelmäßig im Verlauf der laufenden Therapie über die folgenden Informationen.
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse:
Weisen Sie die Patienten an, auf die Symptome kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, zu achten und jedes dieser Symptome sofort ihrem Arzt zu melden
(siehe WARNHINWEISE; Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse).
Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
Weisen Sie Patienten an, Symptome von Geschwüren und Blutungen, einschließlich Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis, ihrem Arzt zu melden. Informieren Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe über das erhöhte Risiko für Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Blutung
(siehe WARNUNG; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen).
Hepatotoxizität
Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Durchfall, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten, weisen Sie die Patienten an, Diclofenac abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen
(siehe WARNHINWEISE; Hepatotoxizität).
Herzinsuffizienz und Ödeme:
Raten Sie den Patienten, auf die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz, einschließlich Kurzatmigkeit, unerklärlicher Gewichtszunahme oder Ödeme, zu achten und sich bei Auftreten solcher Symptome an ihren Arzt zu wenden
(siehe WARNHINWEISE; Herzinsuffizienz und Ödeme).
Anaphylaktische Reaktionen
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z. B. Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht oder im Rachen). Weisen Sie die Patienten an, in solchen Fällen sofort Nothilfe zu suchen
(siehe WARNHINWEISE; Anaphylaktische Reaktionen).
Schwerwiegende Hautreaktionen
Weisen Sie Patienten an, Diclofenac sofort abzusetzen, wenn bei ihnen ein Hautausschlag auftritt, und wenden Sie sich schnellstmöglich an Ihren Arzt
(siehe WARNHINWEISE; Schwerwiegende Hautreaktionen).
Weibliche Fruchtbarkeit
Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial, die eine Schwangerschaft wünschen, darauf hin, dass NSAIDs, einschließlich Diclofenac, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit).
Fetale Toxizität
Informieren Sie schwangere Frauen darüber, ab der 30. Schwangerschaftswoche auf die Einnahme von Diclofenac und anderen NSAIDs zu verzichten, da das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus besteht
(siehe WARNHINWEISE; Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus).
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und einer geringen oder keiner Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird
(siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen sowie Arzneimittelwechselwirkungen).
Machen Sie Patienten darauf aufmerksam, dass NSAIDs möglicherweise in „rezeptfreien“ Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sind.
Verwendung von NSAR und niedrig dosiertem Aspirin
Informieren Sie Patienten darüber, niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit Diclofenac einzunehmen, bis sie mit ihrem Arzt gesprochen haben
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Arzneimittelwechselwirkungen).
Maskierung von Entzündungen und Fieber
Die pharmakologische Aktivität von Diclofenac bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen diagnostischer Anzeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.
Laborüberwachung
Da schwere Magen-Darm-Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschädigungen ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Sie erwägen, Patienten unter Langzeitbehandlung mit NSAIDs regelmäßig mit einem Blutbild und einem Chemieprofil zu überwachen
(siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen sowie Hepatotoxizität).
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Siehe Tabelle 2 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Diclofenac.
| Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen | |
| Klinische Auswirkungen: |
|
| Intervention: | Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) und Thrombozytenaggregationshemmern
(z. B. Aspirin), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) bei Anzeichen von Blutungen ( siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Hämatologische Toxizität). |
| Aspirin | |
| Klinische Auswirkungen: | Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und schmerzstillenden Dosen von Aspirin keine größere therapeutische Wirkung hat als die alleinige Anwendung von NSAIDs. In einer klinischen Studie war die gleichzeitige Anwendung eines NSAID und Aspirin im Vergleich zur alleinigen Anwendung des NSAID mit einer signifikant erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen verbunden
(sehen . |
| Intervention: | Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und schmerzstillenden Dosen von Aspirin wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Allgemeinen nicht empfohlen (
siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Hämatologische Toxizität). Diclofenac ist kein Ersatz für niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herz-Kreislauf-Systems. |
| ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Betablocker | |
| Klinische Auswirkungen: |
|
| Intervention: |
|
| Diuretika | |
| Klinische Auswirkungen: | Klinische Studien sowie Beobachtungen nach der Markteinführung zeigten, dass NSAIDs bei einigen Patienten die natriuretische Wirkung von Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) und Thiaziddiuretika verringerten. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt. |
| Intervention: | Während der gleichzeitigen Anwendung von Diclofenac mit Diuretika sollten die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet werden, zusätzlich zur Sicherstellung der diuretischen Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung (
siehe WARNHINWEISE; Nierentoxizität und Hyperkaliämie). |
| Digoxin | |
| Klinische Auswirkungen: | Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Digoxin die Serumkonzentration erhöht und die Halbwertszeit von Digoxin verlängert. |
| Intervention: | Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Digoxin ist der Digoxinspiegel im Serum zu überwachen. |
| Lithium | |
| Klinische Auswirkungen: | NSAIDs führten zu einem Anstieg des Plasma-Lithiumspiegels und einer Verringerung der renalen Lithium-Clearance. Die mittlere minimale Lithiumkonzentration stieg um 15 % und die renale Clearance verringerte sich um etwa 20 %. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt. |
| Intervention: | Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Lithium sind die Patienten auf Anzeichen einer Lithiumtoxizität zu überwachen. |
| Methotrexat | |
| Klinische Auswirkungen: | Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und Methotrexat kann das Risiko einer Methotrexat-Toxizität (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Nierenfunktionsstörung) erhöhen. |
| Intervention: | Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Methotrexat sind die Patienten auf Methotrexat-Toxizität zu überwachen. |
| Cyclosporin | |
| Klinische Auswirkungen: | Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin verstärken. |
| Intervention: | Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu überwachen. |
| NSAIDs und Salicylate | |
| Klinische Auswirkungen: | Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) erhöht das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei geringer oder keiner Steigerung der Wirksamkeit (
siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen). |
| Intervention: | Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten wird nicht empfohlen. |
| Pemetrexed | |
| Klinische Auswirkungen: | Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Pemetrexed kann das Risiko einer Pemetrexed-assoziierten Myelosuppression sowie einer renalen und gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe die Verschreibungsinformationen zu Pemetrexed). |
| Intervention: | Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Pemetrexed ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 79 ml/min liegt, auf Myelosuppression sowie renale und gastrointestinale Toxizität zu achten.
NSAIDs mit kurzen Eliminationshalbwertszeiten (z. B. Diclofenac, Indomethacin) sollten für einen Zeitraum von zwei Tagen vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed vermieden werden. Da keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Pemetrexed und NSAIDs mit längerer Halbwertszeit (z. B. Meloxicam, Nabumeton) vorliegen, sollten Patienten, die diese NSAIDs einnehmen, die Einnahme mindestens fünf Tage vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed unterbrechen. |
| CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren: | |
| Klinische Auswirkungen: | Diclofenac wird durch Cytochrom-P450-Enzyme, vorwiegend durch CYP2C9, metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Voriconazol) kann die Exposition und Toxizität von Diclofenac verstärken, während die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampin) zu einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Diclofenac führen kann. |
| Intervention: | Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, wenn Diclofenac zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren verabreicht wird (
siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE; Pharmakokinetik). |
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Langfristige Karzinogenitätsstudien an Ratten, denen Diclofenac-Natrium bis zu 2 mg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 0,1-fache der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von Diclofenac beim Menschen, 200 mg/Tag, basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche (BSA)), haben ergeben, dass dies nicht der Fall ist deutliche Zunahme der Tumorinzidenz. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie, die an Mäusen durchgeführt wurde und Diclofenac-Natrium in Dosen von bis zu 0,3 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,007-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) bei Männern und 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,02-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) einsetzte BSA-Vergleich) bei Frauen ergab kein onkogenes Potenzial.
Mutagenese
Diclofenac-Natrium zeigte keine mutagene Wirkung
in vitro Punktmutationsassays in Testsystemen von Säugetieren (Mauslymphom) und mikrobiellen (Hefe, Ames) und war bei mehreren Säugetieren nicht mutagen
in vitro Und
in vivo Tests, einschließlich dominant letaler und männlicher Keimepithel-Chromosomenstudien an Mäusen sowie Zellkernanomalie- und Chromosomenaberrationsstudien an chinesischen Hamstern.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die Verabreichung von Diclofenac-Natrium an männliche und weibliche Ratten in einer Menge von 4 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,2-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit.
Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Verwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich Diclofenac, den Bruch von Eierstockfollikeln verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern das Potenzial hat, die für den Eisprung erforderliche prostaglandinvermittelte Follikelruptur zu stören. Kleine Studien an Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt. Erwägen Sie bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Untersuchung wegen Unfruchtbarkeit durchgeführt wird, den Entzug von NSAIDs, einschließlich Diclofenac.
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac, während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).
(siehe WARNHINWEISE; Vorzeitiger Verschluss des arteriellen fetalen Ductus).
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Diclofenac bei schwangeren Frauen vor. Daten aus Beobachtungsstudien zu potenziellen embryofetalen Risiken der Anwendung von NSAID bei Frauen im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimester sind nicht schlüssig. In der allgemeinen US-Bevölkerung weisen alle klinisch erkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2–4 % für schwere Fehlbildungen und 15–20 % für Schwangerschaftsverluste auf. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen beobachtet, denen Diclofenac während der Organogenese in Dosen bis zum etwa 0,5-, 0,5- bzw. 1-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von Diclofenac für den Menschen verabreicht wurde , 200 mg/Tag, obwohl bei diesen Dosen eine mütterliche und fetale Toxizität vorliegt
[see
Data]
. Basierend auf Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozystenimplantation und der Dekasualisierung spielen. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern wie Diclofenac zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation.
Daten
Tierdaten
Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Tieren zeigten, dass die Verabreichung von Diclofenac-Natrium während der Organogenese trotz der Induktion maternaler und fetaler Toxizität bei Mäusen bei oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,5-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) keine Teratogenität hervorrief [MRHD] von Diclofenac, 200 mg/Tag, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche (BSA)) und bei Ratten und Kaninchen bei oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,5- bzw. 1-fache der MRHD basierend auf einem BSA-Vergleich). ). In einer Studie, in der trächtigen Ratten vom 15. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag oral 2 oder 4 mg/kg Diclofenac (0,1- und 0,2-fache MRHD basierend auf der BSA) verabreicht wurden, wurde eine erhebliche maternale Toxizität (Peritonitis, Mortalität) festgestellt. Diese maternal toxischen Dosen waren mit Dystokie, verlängerter Schwangerschaft, verringertem Gewicht und Wachstum des Fötus sowie einer verringerten Überlebensrate des Fötus verbunden. Es wurde gezeigt, dass Diclofenac die Plazentaschranke bei Mäusen, Ratten und Menschen passiert.
Arbeit oder Lieferung
Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Diclofenac während der Wehen oder der Entbindung vor. In Tierversuchen hemmen NSAR, einschließlich Diclofenac, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Häufigkeit von Totgeburten.
Stillende Mutter
Risikoübersicht
Basierend auf den verfügbaren Daten kann Diclofenac in der Muttermilch vorhanden sein. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Diclofenac und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Diclofenac oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Daten
Eine Frau, die oral mit einem Diclofenac-Salz (150 mg/Tag) behandelt wurde, hatte einen Diclofenac-Spiegel in der Milch von 100 µg/L, was einer Säuglingsdosis von etwa 0,03 mg/kg/Tag entspricht. Bei 12 Frauen, die Diclofenac einnahmen, war Diclofenac in der Muttermilch nicht nachweisbar (nach entweder 100 mg/Tag oral über 7 Tage oder einer intramuskulären Einzeldosis von 50 mg unmittelbar nach der Geburt).
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs und überwachen Sie den Patienten auf Nebenwirkungen
(siehe WARNHINWEISE; Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen, Hepatotoxizität, Nierentoxizität und Hyperkaliämie, VORSICHTSMASSNAHMEN; Laborüberwachung)
.
Es ist bekannt, dass Diclofenac größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen
(Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, NEBENWIRKUNGEN).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
- Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
(siehe WARNHINWEISE)
- GI-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen
(siehe WARNHINWEISE)
- Hepatotoxizität
(siehe WARNHINWEISE)
- Hypertonie
(siehe WARNHINWEISE)
- Herzinsuffizienz und Ödeme
(siehe WARNHINWEISE)
- Nierentoxizität und Hyperkaliämie
(siehe WARNHINWEISE)
- Anaphylaktische Reaktionen
(siehe WARNHINWEISE)
- Schwerwiegende Hautreaktionen
(siehe WARNHINWEISE)
- Hämatologische Toxizität
(siehe WARNHINWEISE)
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Bei Patienten, die Diclofenac-Natrium-Retardtabletten oder andere NSAIDs einnehmen, sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei etwa 1–10 % der Patienten auftreten, folgende:
Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, starke Blutungen/Perforationen, Sodbrennen, Übelkeit, Magen-Darm-Geschwüre (Magen/Zwölffingerdarm) und Erbrechen.
Abnormale Nierenfunktion, Anämie, Schwindel, Ödeme, erhöhte Leberenzyme, Kopfschmerzen, verlängerte Blutungszeit, Juckreiz, Hautausschläge und Tinnitus.
Zu den weiteren unerwünschten Erfahrungen, über die gelegentlich berichtet wird, gehören:
Körper als Ganzes: Fieber, Infektion, Sepsis
Herz-Kreislauf-System: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Tachykardie, Synkope
Verdauungssystem: Mundtrockenheit, Ösophagitis, Magen-/Magengeschwüre, Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Glossitis, Hämatemesis, Hepatitis, Gelbsucht
Hemisches und Lymphsystem: Ekchymose, Eosinophilie, Leukopenie,
Meläna, Purpura, rektale Blutung, Stomatitis, Thrombozytopenie
Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtsveränderungen
Nervöses System: Angstzustände, Asthenie, Verwirrtheit, Depression, Traumstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Nervosität, Parästhesien, Schläfrigkeit, Zittern, Schwindel
Atmungssystem: Asthma, Atemnot
Haut und Anhängsel: Alopezie, Lichtempfindlichkeit, vermehrtes Schwitzen
Besondere Sinne: verschwommene Sicht
Urogenitalsystem: Zystitis, Dysurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Oligurie/Polyurie, Proteinurie, Nierenversagen
Andere Nebenwirkungen, die selten auftreten, sind:
Körper als Ganzes: anaphylaktische Reaktionen, Appetitveränderungen, Tod
Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Hypotonie, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Vaskulitis
Verdauungssystem: Kolitis, Aufstoßen, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht, Leberversagen, Lebernekrose, Pankreatitis
Hemisches und Lymphsystem: Agranulozytose, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Lymphadenopathie, Panzytopenie
Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie
Nervöses System: Krämpfe, Koma, Halluzinationen, Meningitis
Atmungssystem: Atemdepression, Lungenentzündung
Haut und Anhängsel: Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria
Besondere Sinne: Konjunktivitis, Hörbehinderung
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an AvKARE, Inc. unter 1-855-361-3993; E-Mail an Drugsafety@avkare.com; oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Die Symptome nach akuten NSAID-Überdosierungen beschränkten sich typischerweise auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen, die mit unterstützender Behandlung im Allgemeinen reversibel waren. Es ist zu Magen-Darm-Blutungen gekommen. Bluthochdruck, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma kamen vor, waren jedoch selten.
(siehe WARNHINWEISE; Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen, Bluthochdruck, Nierentoxizität und Hyperkaliämie).
Behandeln Sie Patienten nach einer NSAID-Überdosierung mit symptomatischer und unterstützender Betreuung. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Erwägen Sie Erbrechen und/oder Aktivkohle (60 bis 100 Gramm bei Erwachsenen, 1 bis 2 Gramm pro kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten) und/oder osmotisches Abführmittel bei symptomatischen Patienten, die innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme auftreten, oder bei Patienten mit einer großen Überdosis ( 5- bis 10-fache der empfohlenen Dosierung). Forcierte Diurese, Alkalisierung des Urins, Hämodialyse oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung möglicherweise nicht sinnvoll.
Für weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung wenden Sie sich an eine Giftnotrufzentrale (1-800-222-1222).
Dosierung und Verabreichung von Diclofenac-Retardtabletten
Berücksichtigen Sie sorgfältig die potenziellen Vorteile und Risiken von Diclofenac-Natrium-Retardtabletten und anderen Behandlungsoptionen, bevor Sie sich für die Anwendung von Diclofenac entscheiden. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten
(siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen)
.
Nachdem das Ansprechen auf die Ersttherapie mit Diclofenac beobachtet wurde, sollten Dosis und Häufigkeit an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.
Zur Linderung von Arthrose beträgt die empfohlene Dosierung 100–150 mg/Tag in mehreren Dosen (50 mg zweimal täglich oder dreimal täglich oder 75 mg zweimal täglich).
Zur Linderung rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosierung 150–200 mg/Tag in mehreren Dosen (50 mg dreimal täglich oder viermal täglich oder 75 mg zweimal täglich).
Zur Linderung der ankylosierenden Spondylitis beträgt die empfohlene Dosierung 100–125 mg/Tag, verabreicht als 25 mg viermal täglich, bei Bedarf mit einer zusätzlichen Dosis von 25 mg vor dem Schlafengehen.
Wie werden Diclofenac-Retardtabletten geliefert?
Diclofenac-Natrium-Retardtabletten
25 mg – weiß bis cremefarben, bikonvex, rund, ohne Kerbe (auf der Seite „CT1 101“ aufgedruckt)
50 mg – weiß bis cremefarben, bikonvex, rund, ohne Kerbe (auf einer Seite mit „CTI 102“ bedruckt), geliefert in Flaschen zu 180 NDC 42291-230-18 und 1000 NDC 42291-230-10
75 mg – weiß bis cremefarben, bikonvex, rund geformt, ohne Kerbe (auf einer Seite mit „CTI 103“ bedruckt), erhältlich in Flaschen zu 60 NDC 42291-231-60, Flaschen zu 180 NDC 42291-231-18 und 1000 NDC 42291-231-10
Bei Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Vor Feuchtigkeit schützen.
In einen dichten Behälter (USP) geben.
Hergestellt für:
AvKARE Inc.
Pulaski, TN 38478
Mfg. Rev. 08/16
AV Rev. 08/18 (P)
Medikamentenleitfaden für nichtsteroidale Medikamente
Entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs)
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte?
NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
-
Erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, der zum Tod führen kann.Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und sich erhöhen:
- mit steigenden Dosen von NSAR
- bei längerer Einnahme von NSAIDs
Nehmen Sie NSAIDs nicht unmittelbar vor oder nach einer Herzoperation ein, die als „Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)“ bezeichnet wird. Vermeiden Sie die Einnahme von NSAIDs nach einem kürzlichen Herzinfarkt, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Wenn Sie nach einem kürzlichen Herzinfarkt NSAIDs einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen weiteren Herzinfarkt.
-
Erhöhtes Risiko für Blutungen, Geschwüre und Risse (Perforation) der Speiseröhre (Schlauch, der vom Mund zum Magen führt), des Magens und des Darms:
- jederzeit während des Gebrauchs
- ohne Warnsymptome
- das kann zum Tod führen
Das Risiko, ein Geschwür oder eine Blutung zu bekommen, steigt bei:
- Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Darmblutungen bei der Einnahme von NSAIDs
- Einnahme von Arzneimitteln namens „Kortikosteroide“, „Antikoagulanzien“, „SSRIs“ oder „SNRIs“
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NSAIDs sollten nur verwendet werden:
- genau wie vorgeschrieben
- in der niedrigstmöglichen Dosis für Ihre Behandlung
- für die kürzeste benötigte Zeit
Was sind NSAIDs?
NSAIDs werden zur Behandlung von Schmerzen und Rötungen, Schwellungen und Hitze (Entzündungen) aufgrund von Erkrankungen wie verschiedenen Arten von Arthritis, Menstruationsbeschwerden und anderen Arten von kurzfristigen Schmerzen eingesetzt.
Wer sollte keine NSAIDs einnehmen?
Nehmen Sie keine NSAIDs ein:
- wenn Sie einen Asthmaanfall, Nesselsucht oder eine andere allergische Reaktion auf Aspirin oder andere NSAIDs hatten.
- direkt vor oder nach einer Herzbypass-Operation.
Bevor Sie NSAIDs einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
- Leber- oder Nierenprobleme haben
- hohen Blutdruck haben
- Asthma haben
- schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie die Einnahme von NSAIDs während der Schwangerschaft in Betracht ziehen.
Nach der 29. Schwangerschaftswoche sollten Sie keine NSAR mehr einnehmen.
- stillen oder beabsichtigen zu stillen.
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Medikamente, Vitamine oder Kräuterzusätze. NSAIDs und einige andere Arzneimittel können miteinander interagieren und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.
Beginnen Sie nicht mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs?
NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter: Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte?“
- neuer oder schlimmerer Bluthochdruck
- Herzinsuffizienz
- Leberprobleme einschließlich Leberversagen
- Nierenprobleme einschließlich Nierenversagen
- niedrige rote Blutkörperchen (Anämie)
- lebensbedrohliche Hautreaktionen
- lebensbedrohliche allergische Reaktionen
- Weitere Nebenwirkungen von NSAIDs sind: Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel.
Holen Sie sich sofort Nothilfe, wenn Sie eines der folgenden Symptome haben:
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Beenden Sie die Einnahme Ihres NSAID und rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:
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Wenn Sie zu viel von Ihrem NSAID eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt an oder holen Sie sich sofort medizinische Hilfe.
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach NSAIDs.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Weitere Informationen zu NSAIDs
- Aspirin ist ein NSAID-Arzneimittel, erhöht jedoch nicht das Risiko eines Herzinfarkts. Aspirin kann Blutungen im Gehirn, Magen und Darm verursachen. Aspirin kann auch Magen- und Darmgeschwüre verursachen.
- Einige NSAIDs werden in niedrigeren Dosen ohne Rezept verkauft (rezeptfrei). Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie rezeptfreie NSAIDs länger als 10 Tage anwenden.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von NSAIDs
Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie NSAIDs nicht bei Erkrankungen, für die sie nicht verschrieben wurden. Geben Sie anderen Menschen keine NSAIDs, auch wenn diese die gleichen Symptome haben wie Sie. Es kann ihnen schaden.
Wenn Sie weitere Informationen zu NSAIDs wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu NSAIDs bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Hergestellt für:
AvKARE Inc.
Pulaski, TN 38478
Mfg. Rev. 08/16
AV Rev. 08/18 (P)
Weitere Informationen finden Sie unter www.avkare.com oder telefonisch unter 1-855-361-3993
Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt
| DICLOFENAC-NATRIUM Diclofenac-Natrium-Tablette, verzögerte Freisetzung |
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| DICLOFENAC-NATRIUM Diclofenac-Natrium-Tablette, verzögerte Freisetzung |
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| Etikettierer – AvKARE (796560394) |
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