Enalapril Lösung zum Einnehmen
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von ENALAPRIL MALEATE erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ENALAPRIL MALEATE an.
ENALAPRILMALEAT Lösung zum Einnehmen
Erste US-Zulassung: 1985
WARNUNG: Fötale Toxizität
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
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Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie ENALAPRIL MALEATE so schnell wie möglich ab (5.1).
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Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen (5.1).
Indikationen und Verwendung für Enalapril Lösung zum Einnehmen
Enalaprilmaleat ist ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, der angezeigt ist für:
- Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen und Kindern, die älter als einen Monat sind, zur Senkung des Blutdrucks. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte ( 1.1).
- Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz ( 1.2).
- Behandlung einer asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion, um die Entwicklung einer manifesten Herzinsuffizienz zu verringern und Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz zu reduzieren ( 1.3).
Dosierung und Verabreichung der oralen Enalapril-Lösung
Hypertonie
- Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg einmal täglich. Die maximale Dosis beträgt 40 mg täglich (2.1).
- Pädiatrie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,08 mg/kg (bis zu 5 mg) einmal täglich (2.1).
Herzinsuffizienz: Beginnen Sie mit 2,5 mg zweimal täglich. Je nach Verträglichkeit zweimal täglich auf bis zu 20 mg titrieren (2.2).
Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion: Beginnen Sie mit 2,5 mg zweimal täglich. Titrieren Sie bis zu 10 mg zweimal täglich (2.3).
Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen ist eine gebrauchsfertige Lösung, die ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt ist.
Darreichungsformen und Stärken
Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen ist eine gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen: 1 mg/ml Enalaprilmaleat. (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACEI (4).
- Hereditäres oder idiopathisches Angioödem (4).
- Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht gleichzeitig angewendet werden (4).
- In Kombination mit einem Neprilysin-Inhibitor (4).
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Angioödeme und anaphylaktoide Reaktionen ( 5.2).
- Eingeschränkte Nierenfunktion: Beurteilen Sie die Nierenfunktion (5.5).
- Hyperkaliämie (5.6).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt wurden (≥3 %), war Müdigkeit (6,1).
- Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz behandelt wurden (>6 %), waren Hypotonie und Schwindel (6,1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an
Wilshire Pharmaceuticals, Inc. unter 1-877-495-6856 oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (z. B. unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen, führen. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig (7.1).
- Duale Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems: Erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörung, Hypotonie und Hyperkaliämie ( 7.2).
- Vermeiden Sie kaliumsparende Mittel bei Patienten mit Herzinsuffizienz (7.3).
- Überwachen Sie den Lithiumspiegel im Serum häufig (7.4).
Verwendung in bestimmten Populationen
- Enalaprilmaleat wird bei Neugeborenen und pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m nicht empfohlen 2( 8.4).
- Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten (8.2).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 9/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: Fötale Toxizität
•
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie ENALAPRIL MALEATE so schnell wie möglich ab.
[See Warnings and Precautions (
5.1)]
•
Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen.
[See Warnings and Precautions (
5.1)]
1. Indikationen und Verwendung für Enalapril Lösung zum Einnehmen
1.1 Bluthochdruck
Enalaprilmaleat ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert, um den Blutdruck bei Erwachsenen und Kindern ab einem Monat zu senken
[see Pediatric Use (
8.4) and Clinical Studies (
14)].
Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen, einschließlich dieses Arzneimittels, festgestellt.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Enalaprilmaleat ist allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere Diuretika vom Thiazidtyp, wirksam. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalaprilmaleat und Thiaziden sind annähernd additiv.
1.2 Herzinsuffizienz
Enalaprilmaleat ist zur Behandlung symptomatischer Herzinsuffizienz indiziert, üblicherweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis. Bei diesen Patienten erhöht Enalaprilmaleat die Überlebensrate und verringert die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten.
1.3 Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion
Bei klinisch stabilen, asymptomatischen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 Prozent) verringert Enalaprilmaleat die Entwicklung einer manifesten Herzinsuffizienz und verringert die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz.
2. Dosierung und Verabreichung der Enalapril-Lösung zum Einnehmen
2.1 Bluthochdruck
Erwachsene:Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 5 mg einmal täglich oral eingenommen. Titrieren Sie die Dosis je nach Bedarf auf maximal 40 mg täglich, um die Blutdruckziele zu erreichen. Die Dosis kann aufgeteilt und zweimal täglich verabreicht werden, wenn die blutdrucksenkende Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls nachlässt.
Anwendung mit Diuretika:Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann Enalaprilmaleat zusammen mit einer niedrigen Dosis eines Diuretikums verabreicht werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die Diuretika einnehmen, beträgt 2,5 mg täglich.
Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung:Siehe Tabelle unten. Die Dosierung kann bei Bedarf auf maximal 40 mg täglich erhöht werden.
|
* [See Warnings and Precautions ( |
||
|
Nierenstatus |
Kreatinin-Clearance |
Anfangsdosis |
|
Normale oder leichte Beeinträchtigung der Nierenfunktion |
>30 ml/min |
5 mg |
|
Mäßige bis schwere Beeinträchtigung |
≤30 ml/min |
2,5 mg |
|
Dialysepatienten *† |
– |
2,5 mg |
Kinder älter als 1 Monat:Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,08 mg/kg (bis zu 5 mg) einmal täglich. Passen Sie die Dosis entsprechend der Reaktion des Blutdrucks an. Dosen über 0,58 mg/kg (oder mehr als 40 mg) wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
.
Enalaprilmaleat wird bei Neugeborenen (d. h. Säuglingen im Alter von 1 Monat oder weniger), Frühgeborenen, die das korrigierte postkonzeptionelle Alter von 44 Wochen noch nicht erreicht haben, und bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 nicht empfohlen M 2.
2.2 Herzinsuffizienz
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich und wird je nach Verträglichkeit auf maximal 20 mg zweimal täglich erhöht. Die Dosierung erfolgt üblicherweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis.
Bei Patienten mit Hyponatriämie (Serumnatrium unter 130 mÄq/l) oder Serumkreatinin über 1,6 mg/dl beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich.
Möglicherweise muss die Diuretikadosis angepasst werden, um Hypovolämie und Hypotonie zu minimieren. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Enalaprilmaleat schließt eine anschließende sorgfältige Dosistitration des Arzneimittels nach wirksamer Behandlung der Hypotonie nicht aus.
2.3 Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich und wird je nach Verträglichkeit auf maximal 10 mg zweimal täglich erhöht. Möglicherweise muss die Diuretikadosis angepasst werden [
see Dosage and Administration (2.1)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Enalaprilmaleat ist eine gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen, die 1 mg/ml Enalaprilmaleat enthält. Es handelt sich um eine klare, farblose Lösung mit gemischtem Beerengeschmack, verpackt in einer weißen, runden 150-ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit weißem, kindersicherem Polypropylenverschluss und Originalitätssiegel. Jede Flasche enthält 150 ml.
4. Kontraindikationen
Enalaprilmaleat ist kontraindiziert bei Patienten mit:
•eine Vorgeschichte von Angioödemen oder Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer
[see Warnings and Precautions (
5.2)].
•hereditäres oder idiopathisches Angioödem
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht gleichzeitig mit Enalaprilmaleat angewendet werden
[see Drug Interactions (
7.2)]
.
Enalaprilmaleat ist in Kombination mit einem Neprilysin-Inhibitor (z. B. Sacubitril) kontraindiziert. Verabreichen Sie Enalaprilmaleat nicht innerhalb von 36 Stunden nach der Umstellung auf oder von Sacubitril/Valsartan, einem Neprilysin-Inhibitor
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Fetale Toxizität
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Enalaprilmaleat so schnell wie möglich ab
[see Usein Specific Populations (
8.1)]
.
5.2 Angioödeme und anaphylaktoide Reaktionen
Angioödem
Angioödem im Kopf- und Halsbereich
Bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat, behandelt wurden, traten zu jedem Zeitpunkt der Behandlung Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und/oder des Kehlkopfes auf, einschließlich einiger tödlicher Reaktionen. Bei Patienten mit einer Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes ist es wahrscheinlich, dass eine Atemwegsobstruktion auftritt, insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Atemwegsoperationen. Enalaprilmaleat sollte umgehend abgesetzt und eine geeignete Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome eines Angioödems vollständig und nachhaltig abgeklungen sind.
Bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte, die nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten
[see Contraindications(
4)]
. ACE-Hemmer wurden bei schwarzen Patienten mit einer höheren Angioödemrate in Verbindung gebracht als bei nicht-schwarzen Patienten.
Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem mTOR-Inhibitor (Mammalian Target of Rapamycin) (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) oder einem Neprilysin-Inhibitor erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme
[seeDrug Interactions (
7.6,
7.7)].
Darmangioödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, kam es zu intestinalen Angioödemen. Diese Patienten litten unter Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es in der Vorgeschichte keine Gesichtsangioödeme und die C-1-Esterase-Werte waren normal. In einigen Fällen wurde das Angioödem durch Verfahren wie CT oder Ultraschall des Abdomens oder bei einer Operation diagnostiziert und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers.
Anaphylaktoide Reaktionen
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Zwei Patienten, die sich einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenopterengift unterzogen und gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Dialyse
Bei einigen Patienten, die mit High-Flux-Membranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, kam es zu plötzlichen und möglicherweise lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Bei solchen Patienten muss die Dialyse sofort abgebrochen und eine aggressive Therapie gegen anaphylaktoide Reaktionen eingeleitet werden. In diesen Situationen konnten die Symptome durch Antihistaminika nicht gelindert werden. Bei diesen Patienten sollte über die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln nachgedacht werden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Absorption unterzogen.
5.3 Hypotonie
Enalaprilmaleat kann eine symptomatische Hypotonie verursachen, die manchmal durch Oligurie, fortschreitende Azotämie, akutes Nierenversagen oder Tod kompliziert wird. Zu den Patienten, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht, gehören Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Merkmalen: Herzinsuffizienz mit systolischem Blutdruck unter 100 mmHg, ischämische Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, Hyponatriämie, hochdosierte Diuretikatherapie, Nierendialyse oder schwerer Volumen- und/oder Salzmangel jeglicher Ätiologie.
Bei diesen Patienten sollte mit der Einnahme von Enalaprilmaleat unter sehr strenger ärztlicher Aufsicht begonnen werden und diese Patienten sollten in den ersten zwei Behandlungswochen und bei jeder Erhöhung der Dosis von Enalaprilmaleat und/oder Diuretikum engmaschig überwacht werden.
Auch bei Patienten mit schwerer Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie ist eine symptomatische Hypotonie möglich.
Chirurgie/Anästhesie
Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen oder während einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, kann Enalaprilmaleat die Angiotensin-II-Bildung als Folge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Wenn eine Hypotonie auftritt und vermutlich auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.
5.4 Leberversagen
In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und sich einer angemessenen medizinischen Nachsorge unterziehen.
5.5 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten, die mit Enalaprilmaleat behandelt werden. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente verursacht werden, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Bei Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz, Post-Myokardinfarkt oder Volumenmangel), besteht möglicherweise ein besonderes Risiko für die Entwicklung Akutes Nierenversagen unter Enalaprilmaleat. Bei Patienten, bei denen es unter Enalaprilmaleat zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, ist ein Aussetzen oder Absetzen der Therapie zu erwägen [see Adverse Reactions (6.2) and Drug Interactions (7.2, 7.3)].
5.6 Hyperkaliämie
Bei Patienten, die Enalaprilmaleat erhalten, sollte der Serumkaliumspiegel überwacht werden. Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und/oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln
[see DrugInteractions (
7.3)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle beschrieben:
- Angioödem
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
- Hypotonie
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
- Leberversagen
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
- Nierenfunktionsstörung
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
- Hyperkaliämie
[see Warnings and Precautions (
5.6)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Enalapril wurde bei mehr als 10.000 Patienten untersucht, darunter über 1.000 Patienten, die ein Jahr oder länger behandelt wurden.
In klinischen Studien war bei 3,3 % der Patienten mit Bluthochdruck und bei 5,7 % der Patienten mit Herzinsuffizienz ein Abbruch der Therapie wegen klinischer Nebenwirkungen erforderlich.
Hypertonie
Nebenwirkungen (bei denen die Rate unter Enalapril die Rate unter Placebo um mindestens 0,2 % übersteigt) und die bei mehr als 1 % der in kontrollierten klinischen Studien mit Enalapril behandelten Patienten mit Bluthochdruck auftraten, sind unten aufgeführt. Bei mit Enalapril behandelten Patienten betrug die maximale Therapiedauer drei Jahre; Bei mit Placebo behandelten Patienten betrug die maximale Therapiedauer 12 Wochen.
| Enalaprilmaleat-Tabletten (n = 2314) Vorfall (Einstellung) |
Placebo (n = 230) Vorfall |
|
|---|---|---|
|
Körper als Ganzes |
||
|
Ermüdung |
3,0 (<0,1) |
2.6 |
|
Orthostatische Effekte |
1,2 (<0,1) |
0,0 |
|
Asthenie |
1,1 (0,1) |
0,9 |
|
Atemwege |
||
|
Husten |
1,3 (0,1) |
0,9 |
|
Haut |
||
|
Ausschlag |
1,4 (0,4) |
0,4 |
Herzinsuffizienz
Die in klinischen Studien zu Herzinsuffizienz beobachteten Nebenwirkungen ähnelten denen, die in klinischen Studien zu Bluthochdruck beobachtet wurden. Bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz behandelt wurden, kam es zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie (6,7 Prozent gegenüber 0,6 Prozent unter Placebo) und Schwindelgefühlen (7,9 Prozent gegenüber 0,6 Prozent unter Placebo).
6.2 Andere Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder Postmarketing-Erfahrungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach der Markteinführung von Enalapril berichtet. Da einige dieser Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Weitere schwerwiegende klinische Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung des Arzneimittels aufgetreten sind, oder Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei 0,5 bis 1,0 % der Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz aufgetreten sind, sind unten aufgeführt und innerhalb jeder Kategorie nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Herz-Kreislauf:Herzstillstand; Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall, möglicherweise als Folge einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
; Lungenembolie und Infarkt; Lungenödem; Rhythmusstörungen, einschließlich Vorhoftachykardie und Bradykardie; Vorhofflimmern; Herzklopfen; Raynaud-Phänomen.
Verdauungs:Ileus, Pankreatitis, Meläna, Anorexie, Dyspepsie, Verstopfung, Glossitis, Stomatitis, Mundtrockenheit.
Hämatologische:Seltene Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie und Knochenmarkdepression.
Bewegungsapparat:Muskelkrämpfe.
Nervös/psychiatrisch:Depression, Verwirrtheit, Ataxie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, periphere Neuropathie (z. B. Parästhesie, Dysästhesie), Traumanomalie.
Atemwege:Bronchospasmus, Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Asthma, Infektionen der oberen Atemwege, Lungeninfiltrate, eosinophile Pneumonitis.
Haut:Exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Pemphigus, Herpes Zoster, Erythema multiforme, Urtikaria, Pruritus, Alopezie, Hitzegefühl, Diaphorese, Lichtempfindlichkeit.
Besondere Sinne:Verschwommenes Sehen, Geschmacksveränderung, Anosmie, Tinnitus, Konjunktivitis, trockene Augen, Tränen.
Urogenital:Flankenschmerzen, Gynäkomastie, Impotenz.
Verschiedenes:Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: eine positive ANA, eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthralgie/Arthritis, Myalgie/Myositis, Fieber, Serositis, Vaskulitis, Leukozytose, Eosinophilie, Lichtempfindlichkeit, dermatologische Manifestationen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen , einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Enalapril- und NSAID-Therapie erhalten.
In einer klinischen Pharmakologiestudie wurde Indomethacin oder Sulindac hypertensiven Patienten verabreicht, die Enalaprilmaleat erhielten. In dieser Studie gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalaprilmaleat. Allerdings deuten Berichte darauf hin, dass NSAIDs die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern können.
7.2 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Bei den meisten Patienten war die gleichzeitige Anwendung von zwei RAS-Hemmern mit keinem Nutzen verbunden. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Enalaprilmaleat und andere Arzneimittel, die das RAS beeinflussen, einnehmen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht gleichzeitig mit Enalaprilmaleat angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren mit Enalaprilmaleat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min).
7.3 Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen
Enalaprilmaleat verringert den Kaliumverlust, der durch Diuretika vom Thiazidtyp verursacht wird. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu einem erheblichen Anstieg des Serumkaliums führen.
7.4 Lithium
Bei Patienten, die Enalapril und Lithium gleichzeitig erhielten, wurde über Lithiumtoxizität berichtet, die im Allgemeinen reversibel war. Es wird empfohlen, den Lithiumspiegel im Serum häufig zu überwachen, wenn Enalapril gleichzeitig mit Lithium verabreicht wird.
7,5 Gold
Bei Patienten unter Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Enalapril, wurde selten über nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.
7,6 mTOR-Inhibitoren
Bei Patienten, die gleichzeitig eine mTOR-Inhibitor-Therapie (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme [
see Warnings and Precautions (5.2)].
7.7 Neprilysin-Inhibitor
Bei Patienten, die gleichzeitig Neprilysin-Inhibitoren einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Enalaprilmaleat kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Enalaprilmaleat so schnell wie möglich ab.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene(n) Bevölkerung(en) ist nicht bekannt. In der allgemeinen US-Bevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fötales Risiko Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburten und Geburtskomplikationen (z. B. die Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumshemmung und eines intrauterinen Todes beim Fötus. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden. Nebenwirkungen beim Fötus oder bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte einer in utero-Exposition gegenüber Enalaprilmaleat. Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kann zu Folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, Oligohydramnion, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie , und Tod. In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass Oligohydraminos möglicherweise erst auftreten, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge, die in der Gebärmutter Enalaprilmaleat ausgesetzt waren, genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Wenn bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte in utero Enalaprilmaleat-Exposition Oligurie oder Hypotonie auftritt, stützen Sie den Blutdruck und die Nierendurchblutung. Um die Hypotonie umzukehren und eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Enalapril und Enalaprilat wurden in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, einschließlich Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung, raten wir Frauen, während der Behandlung mit Enalaprilmaleat nicht zu stillen.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Neugeborene mit einer Vorgeschichte einer intrauterinen Exposition gegenüber Enalaprilmaleat
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, richten Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein. Enalapril, das die Plazenta passiert, wurde mit einigen klinischen Vorteilen durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt und kann theoretisch auch durch Austauschtransfusionen entfernt werden, obwohl mit dem letztgenannten Verfahren keine Erfahrungen vorliegen.
Pädiatrische Patienten mit Bluthochdruck
Enalaprilmaleat wird bei Neugeborenen (d. h. Säuglingen im Alter von 1 Monat oder weniger), Frühgeborenen, die das korrigierte postkonzeptionelle Alter von 44 Wochen noch nicht erreicht haben, und bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 nicht empfohlen M 2[see NonclinicalToxicology (
13.2)].
Enalapril senkt den Blutdruck bei hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren. Die Anwendung von Enalapril in diesen Altersgruppen wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Enalapril bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten sowie durch veröffentlichte Literatur bei pädiatrischen Patienten gestützt
[see ClinicalPharmacology (
12.3) and Dosage and Administration (
2.1)]
. Klinische Wirksamkeitsstudien von Enalapril bei pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck umfassten keine Patienten unter 6 Jahren. In einer früheren klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 6 Jahren war eine höhere gewichtsabhängige Dosis erforderlich, um der Exposition bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren zu entsprechen
[see ClinicalPharmacology (
12.3)]
.
Es ist nicht bekannt, ob die postnatale Anwendung von ACE-Hemmern wie Enalapril vor Abschluss der Reifung der Nierenfunktion langfristige schädliche Auswirkungen auf die Niere hat. Man geht davon aus, dass die Nephrogenese beim Menschen um die Geburt herum abgeschlossen ist; Die Reifung anderer Aspekte der Nierenfunktion (z. B. glomeruläre Filtration und tubuläre Funktion) kann jedoch bis zum Alter von etwa 2 Jahren andauern
[see NonclinicalToxicology (
13.2)].
Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion
Sicherheit und Wirksamkeit von Enalapril bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
8.6 Rennen
ACE-Hemmer, einschließlich Enalaprilmaleat, haben als Monotherapie bei schwarzen Patienten einen geringeren Einfluss auf den Blutdruck als bei Nicht-Schwarzen.
8.7 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, und bei Patienten, deren eGFR ≤ 30 ml/min ist, ist eine niedrigere Anfangsdosis Enalaprilmaleat anzuwenden [see Dosage and Administration (2.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Einzelne orale Dosen von Enalapril über 1.000 mg/kg und ≥ 1.775 mg/kg waren bei Mäusen bzw. Ratten mit Letalität verbunden. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre eine Hypotonie, die üblicherweise in einer intravenösen Infusion normaler Kochsalzlösung behandelt wird. Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden und wurde durch Peritonealdialyse aus dem Kreislauf von Neugeborenen entfernt.
11. Beschreibung der Enalapril-Lösung zum Einnehmen
Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen ist das Maleatsalz von Enalapril, dem Ethylester-Prodrug eines langwirksamen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers, Enalaprilat. Enalaprilmaleat wird chemisch als (S)-1- beschrieben.[N-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-Alanyl]-L-Prolin, (Z)-2-Butendioatsalz (1:1). Seine empirische Formel lautet C
20H
28N
2Ö
5•C
4H
4Ö
4und seine Strukturformel lautet:
Enalaprilmaleat ist ein weißes bis cremefarbenes, kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 492,52. Es ist in Wasser schwer löslich, in Ethanol löslich und in Methanol leicht löslich. Enalaprilmaleat Lösung zum Einnehmen ist eine gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Jeder 1 ml enthält 1 mg Enalaprilmaleat, USP entsprechend 0,764 mg Enalapril. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören Zitronensäure, gemischtes Beerenaroma, gereinigtes Wasser, Natriumbenzoat, Natriumcitrat und Sucralose. Es kann auch Salzsäure oder Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung enthalten. Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen ist klar und farblos.
12. Enalapril Lösung zum Einnehmen – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Enalapril hemmt nach der Hydrolyse zu Enalaprilat das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) bei Menschen und Tieren. ACE ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorische Substanz Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die positiven Wirkungen von Enalapril bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz scheinen hauptsächlich auf der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Die Hemmung von ACE führt zu einem verminderten Plasma-Angiotensin II, was zu einer verminderten vasopressorischen Aktivität und einer verminderten Aldosteronsekretion führt. Obwohl die letztgenannte Abnahme gering ist, führt sie zu einem geringen Anstieg des Serumkaliums. Bei hypertensiven Patienten, die bis zu 48 Wochen lang nur mit Enalaprilmaleat-Tabletten behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg des Serumkaliums um etwa 0,2 mÄq/l beobachtet. Bei Patienten, die mit Enalaprilmaleat-Tabletten plus einem Thiaziddiuretikum behandelt wurden, kam es im Wesentlichen zu keiner Veränderung des Serumkaliums
[see Warnings and Precautions (
5.6)]
. Die Beseitigung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität.
ACE ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Spiegel von Bradykinin, einem starken vasodepressorischen Peptid, eine Rolle bei der therapeutischen Wirkung von Enalaprilmaleat spielen, muss noch geklärt werden.
Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Enalaprilmaleat den Blutdruck senkt, in erster Linie die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, wirkt Enalapril selbst bei Patienten mit niedrigem Renin-Hypertonus blutdrucksenkend. Obwohl Enalaprilmaleat-Tabletten bei allen untersuchten Rassen blutdrucksenkend wirkten, reagierten schwarze Hypertoniker (normalerweise eine Population mit Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel) durchschnittlich weniger auf die Enalapril-Monotherapie als nicht-schwarze Patienten.
12.2 Pharmakodynamik
Hypertonie
Erwachsene
Die Verabreichung von Enalaprilmaleat-Tabletten an Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie führt zu einer Senkung des Blutdrucks sowohl im Liegen als auch im Stehen, normalerweise ohne orthostatische Komponente. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist daher selten, obwohl sie bei Patienten mit Volumenmangel zu erwarten ist
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
.
Bei den meisten untersuchten Patienten wurde nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Enalapril der Beginn der blutdrucksenkenden Wirkung nach einer Stunde beobachtet, wobei die maximale Blutdrucksenkung nach vier bis sechs Stunden erreicht wurde.
Bei empfohlener Dosierung bleibt die blutdrucksenkende Wirkung mindestens 24 Stunden lang erhalten. Bei einigen Patienten können die Wirkungen gegen Ende des Dosierungsintervalls nachlassen
[see Dosageand Administration (
2.1)]
.
Bei einigen Patienten kann eine mehrwöchige Therapie erforderlich sein, um eine optimale Blutdrucksenkung zu erreichen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril hielt während der Langzeittherapie an. Ein abruptes Absetzen von Enalapril wurde nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht.
In hämodynamischen Studien an Patienten mit essentieller Hypertonie ging die Blutdrucksenkung mit einer Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Veränderung der Herzfrequenz einher. Nach der Gabe von Enalapril kommt es zu einem Anstieg der Nierendurchblutung; Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt normalerweise unverändert. Die Wirkungen scheinen bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie ähnlich zu sein.
Bei gleichzeitiger Gabe mit Diuretika vom Thiazidtyp ist die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat annähernd additiv.
In einer klinischen Pharmakologiestudie wurde Indomethacin oder Sulindac hypertensiven Patienten verabreicht, die Enalaprilmaleat-Tabletten erhielten. In dieser Studie gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril
[see Drug Interactions (
7.1)]
.
Pädiatrische Patienten
In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht von < 50 kg täglich entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Enalapril und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 50 kg entweder 1,25, 5 oder 40 mg Enalapril täglich. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril senkte den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von Enalapril war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen, 0,625 mg und 1,25 mg, entsprechend einem Durchschnitt von 0,02 mg/kg einmal täglich, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. In dieser Studie wurde Enalaprilmaleat im Allgemeinen gut vertragen. Über die blutdrucksenkende Wirkung bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren liegen nur begrenzte Informationen vor.
Herzinsuffizienz
In Studien mit Patienten, die mit Digitalis und Diuretika behandelt wurden, führte die Behandlung mit Enalapril zu einer Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands, des Blutdrucks, des Lungenkapillarkeildrucks und der Herzgröße sowie zu einer erhöhten Herzleistung und Belastungstoleranz. Die Herzfrequenz blieb unverändert oder leicht verringert und die mittlere Ejektionsfraktion blieb unverändert oder erhöht. Es gab eine positive Wirkung auf die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), sowie auf die Symptome von Dyspnoe und Müdigkeit. Hämodynamische Effekte wurden nach der ersten Dosis beobachtet und schienen in unkontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu vier Monaten anzuhalten. Auswirkungen auf die Belastungstoleranz, die Herzgröße sowie den Schweregrad und die Symptome einer Herzinsuffizienz wurden in placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von acht Wochen bis über einem Jahr beobachtet.
12.3 Pharmakokinetik
Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik der gebrauchsfertigen Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen bioäquivalent zu der von rekonstituiertem Enalaprilmaleat-Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen unter nüchternen Bedingungen ist.
Es wurde gezeigt, dass rekonstituiertes Enalaprilmaleat-Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Vasotec bioäquivalent ist
®Tablets. Rekonstituiertes Enalaprilmaleat-Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen wurde auch unter Nahrungs- und Nüchternbedingungen bewertet. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte den C
maxvon Enalapril und Enalaprilat um 46 % bzw. 36 %. Die anhand der AUC gemessene Exposition gegenüber Enalaprilat wurde um 23 % verringert.
Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen (C
max) verzögerte sich bei Enalapril um 20 Minuten und bei Enalaprilat um 62 Minuten. Die minimalen Plasmakonzentrationen von Enalapril (von 6 bis 12 Stunden) und Enalaprilat (von 16 bis 36 Stunden) sind bei Einnahme auf nüchternen Magen und nach Nahrungsaufnahme ähnlich.
Erwachsene
Nach oraler Verabreichung von Enalaprilmaleat-Tabletten werden maximale Enalapril-Serumkonzentrationen innerhalb von etwa einer Stunde erreicht. Basierend auf der Harnrückgewinnung beträgt das Ausmaß der Resorption von Enalapril etwa 60 %. Die Aufnahme von Enalapril wird nicht durch die Anwesenheit von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt beeinflusst. Nach der Absorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, einem wirksameren Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms als Enalapril. Enalaprilat wird bei oraler Verabreichung schlecht resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden drei bis vier Stunden nach einer oralen Dosis Enalaprilmaleat erreicht. Die Ausscheidung von Enalapril erfolgt hauptsächlich über die Nieren.
Ungefähr 94 % der Dosis werden im Urin und im Kot als Enalaprilat oder Enalapril wiedergefunden. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das etwa 40 % der Dosis ausmacht, und intaktes Enalapril. Es gibt keine Hinweise auf andere Metaboliten von Enalapril als Enalaprilat.
Das Serumkonzentrationsprofil von Enalaprilat weist eine verlängerte Endphase auf, die offenbar einen kleinen Anteil der verabreichten Dosis darstellt, der an ACE gebunden wurde. Die gebundene Menge nimmt mit der Dosis nicht zu, was auf eine sättigbare Bindungsstelle hinweist. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat nach mehreren Dosen Enalaprilmaleat beträgt 11 Stunden.
Die Wirkung von Enalapril und Enalaprilat bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bis die glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min oder weniger beträgt. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von ≤ 30 ml/min steigen die Spitzen- und Talspiegel von Enalaprilat, die Zeit bis zur Spitzenkonzentration nimmt zu und die Zeit bis zum Erreichen des Steady State kann sich verzögern. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach mehreren Dosen Enalaprilmaleat ist bei diesem Grad der Niereninsuffizienz verlängert [
see Dosage and Administration (2.1)]. Enalaprilat ist mit einer Geschwindigkeit von 62 ml/min dialysierbar. Die Verabreichung von Enalapril 1 Stunde nach der Hämodialyse führte zu einer Verringerung der AUC von Enalaprilat um etwa 50 %
0-6 Stdim Vergleich zu dialysefreien Tagen.
Pädiatrische Patienten
Eine Mehrfachdosis-Pharmakokinetikstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis ≤ 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat durchgeführt. Im Steady State betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat 14 Stunden und die mittlere Wiederfindung von Enalapril und Enalaprilat im Urin in 24 Stunden betrug 68 % der verabreichten Dosis. Die Umwandlung von Enalapril in Enalaprilat lag im Bereich von 63–76 %. Die Gesamtergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Enalapril bei hypertensiven Kindern im Alter von 6 bis ≤ 16 Jahren in allen untersuchten Altersgruppen konsistent ist und mit historischen pharmakokinetischen Daten gesunder Erwachsener übereinstimmt. Hypertonische Kinder im Alter von 2 Monaten bis 6 Jahren benötigten im Vergleich zu älteren Altersgruppen (0,11 mg/kg und 0,07 mg/kg) höhere gewichtsbasierte Dosen (0,13 mg/kg und 0,11 mg/kg), um eine ähnliche Steady-State-AUC zu erreichen .
In der oben genannten pädiatrischen Studie wurde Enalaprilmaleat in Tablettenform verabreicht. Den Kindern und Säuglingen, die keine Tabletten schlucken konnten oder eine niedrigere Dosis als in Tablettenform verfügbar benötigten, wurde Enalapril in einer Suspensionsformulierung verabreicht.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es gab keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung, wenn Enalapril 106 Wochen lang männlichen und weiblichen Ratten in Dosen bis zu 90 mg/kg/Tag oder 94 Wochen lang männlichen und weiblichen Mäusen in Dosen bis zu 90 und 180 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Tag bzw. Diese Dosen betragen das 26-fache (bei Ratten und weiblichen Mäusen) und das 13-fache (bei männlichen Mäusen) der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis (MRHDD), wenn man sie auf der Basis der Körperoberfläche vergleicht.
Weder Enalaprilmaleat noch die aktive Disäure waren im mikrobiellen Mutagentest von Ames mit oder ohne metabolische Aktivierung mutagen. Enalapril war auch in den folgenden Genotoxizitätsstudien negativ: Rec-Assay, Reverse-Mutation-Assay mit
E coliSchwesterchromatidaustausch mit kultivierten Säugetierzellen und der Mikrokerntest mit Mäusen sowie in einem
in vivoZytogenetische Studie mit Mäuseknochenmark.
Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten, die mit bis zu 90 mg/kg/Tag Enalapril behandelt wurden (26-fache MRHDD im Vergleich auf Basis der Körperoberfläche).
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
In mehreren experimentellen veröffentlichten Studien entwickelten Rattenjunge, die von der Geburt bis zum 13. postnatalen Tag (dem Zeitraum der Nephrogenese bei dieser Art) täglich Enalapril ausgesetzt waren, eine irreversible Nierentoxizität. Im Gegensatz dazu war die Behandlung nach dem 14. postnatalen Tag für die reifere Niere nicht toxisch. Die Nierenentwicklung von Ratten bei der Geburt und im Alter von 14 Tagen ähnelt der des Menschen in der Mitte des Trimesters bzw. im Säuglingsalter. Die toxischen Dosierungen in diesen Studien betrugen etwa das Zehnfache pro mg/m
2Grundlage sind die höchsten empfohlenen oralen (0,58 mg/kg/Tag) pädiatrischen Dosierungen zur Behandlung von Bluthochdruck. Niedrigere Dosierungen wurden nicht untersucht.
14. Klinische Studien
14.1 Herzinsuffizienz, Mortalitätsstudien
In einer multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie wurden 2.569 Patienten mit allen Schweregraden symptomatischer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion ≤ 35 Prozent randomisiert auf Placebo oder Enalapril umgestellt und bis zu 55 Monate lang beobachtet (SOLVD-Behandlung). Der Einsatz von Enalapril war mit einer Reduzierung der Gesamtmortalität um 11 Prozent und einer Reduzierung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 30 Prozent verbunden. Zu den Krankheiten, die Patienten von der Aufnahme in die Studie ausschlossen, gehörten schwere stabile Angina pectoris (>2 Anfälle/Tag), hämodynamisch signifikante Klappen- oder Ausflusstraktobstruktion, Nierenversagen (Kreatinin > 2,5 mg/dl), zerebrale Gefäßerkrankungen (z. B. schwere Erkrankung der Halsschlagader). ), fortgeschrittene Lungenerkrankung, maligne Erkrankungen, aktive Myokarditis und konstriktive Perikarditis. Der mit Enalapril verbundene Mortalitätsvorteil scheint nicht vom Vorhandensein von Digitalis abzuhängen.
In einer zweiten multizentrischen Studie wurde das SOLVD-Protokoll zur Untersuchung asymptomatischer oder minimal symptomatischer Patienten verwendet. SOLVD-Prevention-Patienten, die eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 35 % aufwiesen und keine symptomatische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte hatten, wurden randomisiert Placebo (n = 2117) oder Enalapril (n = 2111) zugeteilt und bis zu 5 Jahre lang beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten in der SOLVD-Prevention-Studie hatte eine Vorgeschichte von ischämischen Herzerkrankungen. Bei 80 Prozent der Patienten lag in der Vorgeschichte ein Myokardinfarkt vor, bei 34 Prozent eine aktuelle Angina pectoris und bei 37 Prozent eine Vorgeschichte von Bluthochdruck. In dieser Population wurde kein statistisch signifikanter Mortalitätseffekt nachgewiesen. Mit Enalapril behandelte Probanden hatten 32 % weniger erste Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und 32 % weniger Gesamteinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu Placebo entwickelten 32 Prozent weniger Patienten unter Enalapril Symptome einer offenen Herzinsuffizienz. Auch Krankenhauseinweisungen aus kardiovaskulären Gründen gingen zurück. In der Enalapril-Behandlungsgruppe kam es zu einem unbedeutenden Rückgang der Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache (für Enalapril vs. Placebo jeweils 1166 vs. 1201 Erst-Krankenhauseinweisungen, 2649 vs. 2840 Gesamt-Krankenhauseinweisungen), obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, nach einem solchen zu suchen Wirkung.
Die SOLVD-Präventionsstudie war nicht darauf ausgelegt, festzustellen, ob die Behandlung asymptomatischer Patienten mit geringer Ejektionsfraktion im Hinblick auf die Verhinderung von Krankenhausaufenthalten einer engeren Nachsorge und dem Einsatz von Enalapril beim frühesten Anzeichen einer Herzinsuffizienz überlegen wäre. Unter den Bedingungen der Nachsorge in der SOLVD-Prevention-Studie (alle 4 Monate in der Studienklinik; bei Bedarf persönlicher Arzt) wiesen 68 % der Patienten unter Placebo, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, keine früheren Symptome auf, die dies zur Folge gehabt hätten signalisierte den Beginn der Behandlung.
Die SOLVD-Prevention-Studie war auch nicht darauf ausgelegt, zu zeigen, ob Enalapril das Fortschreiten der zugrunde liegenden Herzerkrankung verändert.
In einer anderen multizentrischen, placebokontrollierten Studie (CONSENSUS), die auf Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV und radiologischem Nachweis einer Kardiomegalie beschränkt war, war die Anwendung von Enalapril mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
| ÜBERLEBEN (%) | ||
| Sechs Monate | Ein Jahr | |
| VASOTEC (n = 127) | 74 | 64 |
| Placebo (n = 126) | 56 | 48 |
Sowohl in den CONSENSUS- als auch in der SOLVD-Behandlungsstudie erhielten die Patienten in der Regel auch Digitalis, Diuretika oder beides.
16. Wie wird Enalapril Lösung zum Einnehmen geliefert?
Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen ist eine gebrauchsfertige Lösung, die 1 mg/ml Enalaprilmaleat enthält. Es handelt sich um eine klare, farblose Lösung zum Einnehmen mit gemischtem Beerengeschmack, verpackt in einer 150-ml-Flasche aus weißem, rundem Polyethylen hoher Dichte mit weißem, kindersicherem Polypropylenverschluss und Originalitätsverschluss. Jede Flasche enthält 150 ml.
NDC 52536-401-01
Gekühlt (2°C-8°C/36°F-46°F) in einem dicht verschlossenen Behälter lagern. Patienten können Enalaprilmaleat entweder gekühlt (2 °C–8 °C/36 °F–46 °F) oder bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C/68 °F–77 °F) lagern. Bei Lagerung bei Raumtemperatur nach 60 Tagen entsorgen. Vermeiden Sie Frost und übermäßige Hitze.
17. Informationen zur Patientenberatung
•Schwangerschaft
Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Enalaprilmaleat-Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patientinnen sollten gebeten werden, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.
•Angioödem
Angioödeme, einschließlich Kehlkopfödeme, können jederzeit während der Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, einschließlich Enalapril, auftreten. Raten Sie den Patienten, alle Anzeichen oder Symptome, die auf ein Angioödem hinweisen (Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge oder Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen), sofort zu melden und vor der Einnahme weiterer Arzneimittel den verschreibenden Arzt zu konsultieren.
•Hypotonie
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie vor allem in den ersten Therapietagen über Benommenheit berichten. Wenn tatsächlich eine Synkope auftritt, sagen Sie den Patienten, dass sie das Medikament absetzen sollen, bis sie Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt gehalten haben.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass übermäßiges Schwitzen und Dehydrierung aufgrund der Verringerung des Flüssigkeitsvolumens zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können. Andere Ursachen für einen Volumenmangel wie Erbrechen oder Durchfall können ebenfalls zu einem Blutdruckabfall führen; raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu konsultieren.
•Hyperkaliämie
Bitten Sie die Patienten, ihren Arzt zu konsultieren, bevor sie kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden.
Hergestellt für:
Wilshire Pharmaceuticals, Inc.
Atlanta, GA 30328 USA
PI-00789 Rev.00 September 2023
HAUPTANZEIGEFELD – Flaschenetikett
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Enalaprilmaleat
Mündliche Lösung
1 mg/ml
Nur zur oralen Anwendung
EINSATZBEREIT
150 ml
Wilshire Pharmaceuticals, Inc.
Nur Rx
Jeder 1 ml enthält 1 mg
Enalaprilmaleat-Äquivalent
bis 0,764 mg Enalapril.
Übliche Dosis:Siehe Verschreibungsinformationen.
Gekühlt lagern
2° – 8°C (36° – 46°F)
Patienten können Enalaprilmaleat-Lösung zum Einnehmen bei Raumtemperatur (20–25 °C/68–77 °F) aufbewahren.
Bei Lagerung bei Raumtemperatur nach 60 Tagen entsorgen.
Vermeiden Sie Frost und übermäßige Hitze.
Behälter dicht geschlossen halten.
Bewahren Sie dies und alle Medikamente fern
REICHWEITE VON KINDERN
LBL-00790 Rev.00 September 2023
Hergestellt für:
Wilshire Pharmaceuticals, Inc.
Wilmington, MA 01887 USA
Viel:
Exp:
| ENALAPRILMALEAT Enalaprilmaleatlösung |
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| Etikettierer – Wilshire Pharmaceuticals, Inc. (078657245) |
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