Forscher verknüpfen genetische Vorfahren mit der Schwere des Dengue -Fiebers

Zum ersten Mal wurde die extreme Variabilität des Dengue-Fiebers mit einem biologischen Mechanismus in Verbindung gebracht, was möglicherweise die Türen für neue Behandlungen und Impfstoffe für die häufigste von Mücken übertragene Krankheit weltweit öffnet. Die Studie wurde heute in veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAs) von Forschern der Universität Pittsburgh, UPMC und Instituto Aggeu Magalhães in Brasilien.

Fälle von Dengue -Fieber, die allgemein als „Breakbone -Fieber“ für die qualvollen Gelenkschmerzen bezeichnet werden, die das Kennzeichen der Krankheit sind, sind in den letzten Jahren weltweit auf der ganzen Welt gestiegen. Mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung ist gefährdet.

Es besteht ein dringender Bedarf an einer besseren Prävention und Behandlung für diese globale Bedrohung. Dengue -Ausbrüche können schnell lokale Krankenhäuser überwältigen. „

Priscila Castanha, Ph.D., MPH, Hauptautorin, Assistenzprofessorin für Infektionskrankheiten und Mikrobiologie an der Pitts School of Public Health

Der Krankheitsverlauf variiert stark von Person zu Person. Einige sind asymptomatisch; Andere erleben Dengues schmerzhafte grippeähnliche Symptome und erholen sich dann innerhalb von Tagen oder Wochen. „Aber 5% haben schwerwiegende Blutungen, Schock- und Organversagen-sie können innerhalb von zwei Tagen kritisch krank sein“, sagte der leitende Autor Simon Barratt-Boyes, Ph.D., Professor für Infektionskrankheiten und Mikrobiologie bei Pitt Public Health and Immunology an der Pitt School of Medicine.

Seit Jahrzehnten haben epidemiologische Studien ein rätselhaftes Phänomen dokumentiert: In Ländern mit ethnisch vielfältigen Bevölkerungsgruppen-ähnlichem Brasilien, Kolumbien, Haiti und Kuba-Peopel afrikanischer Abstammung haben tendenziell mildere Fälle von Dengue, während Menschen europäischer Ankünfte schwerwiegende Krankheiten haben. Aber niemand konnte erklären warum.

In dieser Studie verwendete das Team ein Modell, das sie mit Proben menschlicher Haut entwickelten, die von Personen gespendet worden waren, die nach tiefgreifendem Gewichtsverlust elektive Hautreduzierungsoperationen unterzogen worden waren. Die Teilnehmer stimmten zu, ihre Gewebe in diese Studie zu beitragen.

„Wir haben Haut verwendet, weil es sich um ein immunologisches Organ und die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Dengue-Infektion handelt“, sagte Barratt-Boyes. Bei der Aufrechterhaltung der Kultur unter geeigneten Bedingungen können die in diesem Modell verwendeten Gewebeproben ihre normalen Immunfunktionen tagelang überleben und ausführen und eine einzigartige Gelegenheit für wissenschaftliche Studien bieten, „weil in der Haut die Geschichte mit allen von Mücken übertragenen Krankheiten beginnt.“

Die Studie konzentrierte sich auf Proben von Personen, die sich selbst als europäische oder afrikanische Vorfahren identifiziert hatten. Erstens haben die Forscher die geografischen Ursprünge der Ahnen objektiv gemessen, die in die DNA der Hautproben geschrieben wurden, indem genetische Marker analysierten, die als einzelne Nukleotidpolymorphismen bekannt sind. Das Team injizierte dann jede Probe mit dem Dengue-Virus, beobachtete die nachfolgenden Immunantworten der Proben über einen Zeitraum von 24 Stunden und verglichen sie.

Das Team stellte fest, dass die entzündliche Reaktion in der Haut von Menschen mit höheren Proportionen europäischer Abstammung viel größer war. Und in schweren Dengue ist diese Immunantwort leider anfällig für „freundliches Feuer“. Das Virus infiziert entzündliche Zellen und rekrutiert sie tatsächlich, um die Infektion zu verbreiten, anstatt sie abzuwehren. Es wird angenommen, dass diese Dynamik in schweren Fällen von Dengue -Fieber so schädlich für Blutgefäße und Organe ist.

In den Proben von Spendern der europäischen Abstammung sah das Team dieses freundliche Feuer in Aktion, als myeloische Zellen mobilisierten, um sich dem Virus zu stellen, und sich selbst infiziert. Die Turncoat-Zellen bewegten sich dann aus der Haut und breiten sich in die Schale aus, die sich im Körper ausbreiten würden, und wandten sich durch den Blutkreislauf und in Lymphknoten.

Das Team zeigte ferner, dass das Problem nicht die Haut selbst war-es war in der Tat die entzündliche Reaktion. In den Proben von Personen mit höheren Proportionen afrikanischer Abstammung fügten die Forscher entzündliche Moleküle, die als Zytokine bezeichnet werden, und das freundliche Feuer folgten. Wenn dann das Team die Entzündung in denselben Proben blockierte, sank die Infektionsrate des Virus in den Zellen.

„Es ist sinnvoll, dass in Teilen der Welt, in denen alte Populationen tödlicher Mückenviren ausgesetzt waren Dengue-Viren und es gibt schon sehr lange Zeit mit einer begrenzten entzündlichen Reaktion einen Vorteil „, sagte Barratt-Boyes.“ Dann gingen sie diesen Vorteil auf ihre Nachkommen. „Die Nachkommen der alten Europäer fehlten jedoch, dass die Anpassung der Stamme und die Evolutionsanpassung ermöglichte.

Die Autoren hoffen, dass der Mechanismus, den sie identifiziert haben, schließlich für Präzisionsmedizin -Ansätze wie Risikobewertung, Triage in einem Ausbruch, Therapien und Impfstoffen ausgenutzt werden könnte. In zukünftigen Studien hoffen sie, diesen Mechanismus detaillierter zu beschreiben, einschließlich der spezifischen Genvarianten zum Schutz vor schwerem Dengue. Die umfassendere Analyse der geografischen Vorfahren durch die aktuelle Studie könnte ein wichtiger erster Schritt zu diesem Zweck sein.

„Ancestry wirkt sich auf die Biologie aus. Die Evolution hat die DNA aller geprägt“, sagte Castanha.

Weitere Autoren der Studie sind Michelle M. Martí, MS, Parichat Duangkhae, Ph.D., Jocelyn M. Taddonio, MS, Kristine L. Cooper, MS, Megan Wallace, MS, Gwenddolen Kettenburg, MS, Geza Erdos, Ph.D. D., J. Peter Rubin, MD, Simon C. Watkins, Ph.D., Louis D. Falo, Jr., MD, Ph.D. und Jeremy J. Martinson, Ph.D., alle von Pitt; und Ernesto Ta Marquesa, MD, Ph.D., von Pitt und Instituto Aggeu Magalhães.

Diese Forschung wurde von Pitt, dem Institut für Präzisionsmedizin, der Richard K Mellon Foundation for Pediatric Research und dem National Cancer Institute (P30CA047904) unterstützt.

Quellen: