Fludarabin

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INDIKATION

Fludarabinphosphat-Injektion, USP, ist ein Nukleotid-Stoffwechselhemmer, der angezeigt ist für:

Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL), die auf mindestens eine Standardbehandlung mit Alkylierungsmitteln nicht angesprochen haben oder deren Erkrankung während der Behandlung fortgeschritten ist. Der Nutzen bei therapienaiven oder nicht refraktären CLL-Patienten ist nicht belegt.

4.1 Therapeutische Indikationen
Behandlung der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven.

Die Erstlinienbehandlung mit Fludarabin sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) eingeleitet werden, wenn der Patient krankheitsbedingte Symptome oder Anzeichen eines Fortschreitens aufweist Krankheit.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

2.1 Empfohlene Dosis
Die empfohlene Dosis der Fludarabinphosphat-Injektion für Erwachsene beträgt 25 mg/m2 Es wird über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht. Jede 5-tägige Behandlung sollte alle 28 Tage beginnen. Bei Anzeichen einer hämatologischen oder nichthämatologischen Toxizität kann die Dosierung verringert oder verzögert werden. Ärzte sollten erwägen, die Einnahme des Arzneimittels zu verzögern oder abzusetzen, wenn eine Neurotoxizität auftritt.

Eine Reihe klinischer Situationen können zu einer erhöhten Toxizität durch die Fludarabinphosphat-Injektion führen. Dazu gehören fortgeschrittenes Alter, Nierenfunktionsstörungen und Knochenmarksstörungen. Solche Patienten sollten engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht eindeutig geklärt. Es wird empfohlen, nach Erreichen einer maximalen Reaktion drei weitere Zyklen der Fludarabinphosphat-Injektion zu verabreichen und das Arzneimittel dann abzusetzen.

2.2 Nierenfunktionsstörung

Anpassungen der Anfangsdosis werden empfohlen, um bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 79 ml/min, geschätzt nach den Cockroft-Gault-Gleichungen, eine angemessene Arzneimittelexposition zu gewährleisten. Diese Anpassungen basieren auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Fludarabin-Phosphat-Injektion sollte nicht an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min verabreicht werden.

Anfangsdosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-Clearance Beginn: Dosierung
≥ 80 ml/min 25 mg/m2 (volle Dosis)
50 bis 79 ml/min 20 mg/m2

30 bis 49 ml/min 15 mg/m2
< 30 ml/min Nicht verabreichen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden

2.3 Verwendung von Infusionslösungen

Fludarabinphosphat-Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und sollte innerhalb von 8 Stunden nach dem Öffnen verwendet werden. Es muss darauf geachtet werden, die Sterilität der Infusionslösungen sicherzustellen. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.

Fludarabinphosphat-Injektion sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat/m² Körperoberfläche und wird täglich verabreicht

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage intravenös. Die erforderliche Dosis (berechnet anhand der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt. Alternativ kann zur Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels. Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin bis zum Erreichen des besten Ansprechens (vollständige oder teilweise Remission, normalerweise 6 Zyklen) verabreicht und dann das Arzneimittel abgesetzt werden.

Besondere Populationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Dosen angepasst werden. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. In diesem

Bei dieser Patientengruppe sollte Fludarabin mit Vorsicht angewendet werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung von Fludarabin bei Kindern nicht empfohlen.

Alten

Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, ist bei der Anwendung von Fludarabin bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4). Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance vor Beginn der Behandlung gemessen werden (siehe „Nierenfunktionsstörung“ und Abschnitt 4.4).

Art der Verabreichung

/…/ sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien hat.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin nur intravenös zu verabreichen. Es wurden keine Fälle berichtet, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen führte. Eine unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung muss jedoch vermieden werden.

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.

11 BESCHREIBUNG
Fludarabinphosphat-Injektion, USP, enthält Fludarabinphosphat, USP, einen Nukleotid-Stoffwechselhemmer. Fludarabinphosphat, USP, ist ein fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Wirkstoffs Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen Desaminierung durch Adenosindesaminase ist.

Der chemische Name für Fludarabinphosphat, USP, lautet 9H-Purin-6-amin, 2-Fluor-9-(5-0-phosphono-ß-D-arabinofuranosyl)(2-fluor-ara-AMP). Die Summenformel von Fludarabinphosphat lautet C10H13FN5Ö7P (MW 365,2) und die Struktur ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Chemische Struktur von Fludarabinphosphat

Jeder ml enthält 25 mg des Wirkstoffs Fludarabinphosphat, USP, 1,78 mg Dinatriumphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke und Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts auf 7,5. Der pH-Bereich für das Endprodukt liegt zwischen 7,3 und 7,7. Fludarabinphosphat-Injektion, USP, ist eine sterile Lösung zur intravenösen Verabreichung.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat.

Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Klare, farblose oder fast farblose Lösung, pH 7,3-7,7.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der Hilfsstoffe
Dinatriumphosphat-Dihydrat
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.

16.1 Wie geliefert
Fludarabinphosphat-Injektion, USP, wird als klare, farblose oder fast farblose sterile Lösung mit 25 mg/ml Fludarabinphosphat, USP, in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch geliefert.

NDC 45963-621-51 Ein Karton mit einer 50-mg/2-ml-Glasflasche mit Fludarabinphosphat-Injektion, USP.

16.2 Lagerung

Im Kühlschrank lagern, zwischen 2° und 8°C (36° bis 46°F).

16.3 Handhabung und Entsorgung

Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung in Betracht gezogen werden. Die Handhabung und Entsorgung sollte gemäß den Richtlinien für Zytostatika erfolgen. Zu diesem Thema wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht. 1-4 Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludarabinphosphat-Injektionslösung ist Vorsicht geboten. Die Verwendung von Latexhandschuhen und einer Schutzbrille wird empfohlen, um eine Exposition im Falle eines Bruchs der Durchstechflasche oder eines anderen versehentlichen Verschüttens zu vermeiden. Wenn die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung kommt, waschen Sie sie gründlich mit Wasser und Seife. Augen gründlich mit klarem Wasser ausspülen. Vermeiden Sie eine Exposition durch Einatmen oder direkten Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten.

Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.

Der Fläschchenstopfen besteht nicht aus Naturkautschuklatex.

Nach der Verdünnung:

Die verdünnte Lösung von /…/ in 0,9 % Natriumchlorid ist in PVC- und PE-Beuteln bis zu 28 Tage haltbar

2-8°C und lichtgeschützt bei 25°C lagern. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt

sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung

Zwischen 2 und 8 °C lagern.
Zu den Lagerbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behälters

Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe. Das Fläschchen wird mit oder ohne schützender Plastikumhüllung verpackt.

Packungsgrößen

2-ml-Fläschchen
5 x 2 ml Fläschchen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung

Verdünnung
Die erforderliche Dosis (berechnet anhand der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt. Alternativ kann zur Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Inspektion vor der Verwendung

Es sollten nur klare, farblose bis gelbliche Lösungen ohne Partikel verwendet werden. /…/ sollte bei defektem Container nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

/…/ sollte nicht von schwangerem Personal gehandhabt werden. Die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung sollten gemäß den örtlichen Anforderungen für Zytostatika befolgt werden. Bei der Handhabung und Zubereitung der /…/-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und eine Schutzbrille zu tragen, um eine Exposition im Falle eines Bruchs der Durchstechflasche oder eines anderen versehentlichen Verschüttens zu vermeiden.

Kommt die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt, sollte die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen diese gründlich mit reichlich Wasser ausspülen. Eine Exposition durch Einatmen sollte vermieden werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, verschüttetes Material oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

4.3 Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
• Dekompensierte hämolytische Anämie.
• Stillzeit.

WARNHINWEISE UND
VORSICHTSMASSNAHMEN
[See (BOXED WARNINGS)]

Warnung in Boxen

WARNUNG: SCHWERE KNOCHENMARKSUPPRESSION, ZNS-TOXIZITÄT, HÄMOLYTISCHE ANÄMIE UND LUNGENTOXIZITÄT

Die Fludarabin-Phosphat-Injektion sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Therapien hat. Die Injektion von Fludarabinphosphat kann die Knochenmarksfunktion stark beeinträchtigen. Bei Anwendung in hohen Dosen in Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie war die Injektion von Fludarabinphosphat mit schwerwiegenden neurologischen Auswirkungen verbunden, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Diese schwere Toxizität des Zentralnervensystems trat bei 36 % der Patienten auf, die mit etwa viermal höheren Dosen (96 mg/m²) behandelt wurden2/Tag für 5 bis 7 Tage) als die empfohlene Dosis. Ähnliche schwere Toxizitäten für das Zentralnervensystem, einschließlich Koma, Krampfanfälle, Unruhe und Verwirrtheit, wurden bei Patienten berichtet, die mit Dosen im Bereich der für chronische lymphatische Leukämie empfohlenen Dosis behandelt wurden [see Warnings and Precautions (5.2)].

Nach einem oder mehreren Behandlungszyklen mit Fludarabinphosphat-Injektion wurde über das Auftreten lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher Autoimmunphänomene wie hämolytische Anämie, autoimmune Thrombozytopenie/thrombozytopenische Purpura (ITP), Evans-Syndrom und erworbene Hämophilie berichtet. Patienten, die sich einer Behandlung mit Fludarabinphosphat-Injektion unterziehen, sollten untersucht und engmaschig auf Hämolyse überwacht werden [see Warnings and Precautions (5.3)].

In einer klinischen Untersuchung mit Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Desoxycoformycin) zur Behandlung der refraktären chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) kam es zu einer unannehmbar hohen Inzidenz tödlicher Lungentoxizität. Daher wird die Anwendung von Fludarabinphosphat-Injektion in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5.5)].

5.1 Dosisabhängige neurologische Toxizitäten

Bei Fludarabinphosphat sind eindeutig dosisabhängige toxische Wirkungen zu beobachten. Etwa viermal höhere Dosierungen (96 mg/m²).2/Tag für 5 bis 7 Tage) als für CLL empfohlen (25 mg/m).2/Tag für 5 Tage) waren mit einem Syndrom verbunden, das durch verzögerte Erblindung, Koma und Tod gekennzeichnet war. Die Symptome traten 21 bis 60 Tage nach der letzten Dosis auf. Dreizehn von 36 Patienten (36 %), die Fludarabinphosphat in hohen Dosen erhielten

(96 mg/m2/Tag für 5 bis 7 Tage) entwickelte diese schwere Neurotoxizität. Ähnliche schwere Toxizitäten für das Zentralnervensystem, einschließlich Koma, Krampfanfälle, Unruhe und Verwirrtheit, wurden bei Patienten berichtet, die mit Dosen im Bereich der für chronische lymphatische Leukämie empfohlenen Dosis behandelt wurden.

Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass Neurotoxizität entweder früher oder später als in klinischen Studien auftrat (Bereich 7 bis 225 Tage).

Die Wirkung einer chronischen Verabreichung von Fludarabinphosphat auf das Zentralnervensystem ist nicht bekannt; Patienten haben jedoch die empfohlene Dosis über bis zu 15 Therapiezyklen erhalten.

Fludarabinphosphat kann die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen mechanischer Geräte beeinträchtigen, da Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Unruhe und Krampfanfälle beobachtet wurden.

5.2 Knochenmarkssuppression

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über eine schwere Knochenmarksdepression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet. In einer Phase-I-Studie an erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mittlere Zeit bis zur Nadir-Zählung 13 Tage (Bereich: 3 bis 25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Bereich: 2 bis 32 Tage) für Blutplättchen. Die meisten Patienten hatten zu Studienbeginn eine hämatologische Beeinträchtigung, entweder als Folge einer Krankheit oder als Folge einer vorherigen myelosuppressiven Therapie. Es kann zu einer kumulativen Myelosuppression kommen. Während eine durch Chemotherapie induzierte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Verabreichung einer Fludarabinphosphat-Injektion eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Bei erwachsenen Patienten wurde über mehrere Fälle von Trilinien-Knochenmarkshypoplasie oder -Aplasie berichtet, die zu einer Panzytopenie führten und manchmal zum Tod führten. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie lag in den gemeldeten Fällen zwischen etwa 2 Monaten und etwa 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten auf.

5.3 Autoimmunreaktionen

Es wurde berichtet, dass nach einem oder mehreren Behandlungszyklen mit Fludarabinphosphat bei Patienten mit oder ohne Fludarabinphosphat lebensbedrohliche und manchmal tödliche Autoimmunphänomene wie hämolytische Anämie, autoimmune Thrombozytopenie/thrombozytopenische Purura (ITP), Evans-Syndrom und erworbene Hämophilie auftreten eine Vorgeschichte von autoimmunhämolytischer Anämie oder ein positiver Coombs-Test und die möglicherweise in Remission ihrer Krankheit sind oder nicht. Steroide können bei der Kontrolle dieser hämolytischen Episoden wirksam sein oder auch nicht. Bei der Mehrzahl der mit Fludarabinphosphat erneut behandelten Patienten kam es zu einem erneuten Auftreten des hämolytischen Prozesses. Die Mechanismen, die Patienten für die Entwicklung dieser Komplikation prädisponieren, wurden nicht identifiziert. Patienten, die sich einer Behandlung mit Fludarabinphosphat-Injektion unterziehen, sollten untersucht und engmaschig auf Hämolyse überwacht werden. Im Falle einer Hämolyse wird empfohlen, die Therapie mit Fludarabinphosphat-Injektionen abzubrechen.

5.4 Transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Krankheit

Eine transfusionsbedingte Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit wurde nach der Transfusion von unbestrahltem Blut bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Es wurde über tödliche Folgen dieser Krankheit berichtet. Um das Risiko einer transfusionsbedingten Graft-versus-Host-Krankheit zu minimieren, sollten daher Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen und sich einer Behandlung mit Fludarabinphosphat-Injektion unterziehen oder erhalten haben, nur bestrahltes Blut erhalten.

5.5 Lungentoxizität

In einer klinischen Untersuchung mit Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Desoxycoformycin) zur Behandlung der refraktären chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bei Erwachsenen kam es zu einer unannehmbar hohen Inzidenz tödlicher Lungentoxizität. Daher wird die Anwendung von Fludarabinphosphat-Injektion in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

5.6 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Fludarabinphosphat bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Fludarabinphosphat-Injektion bei schwangeren Frauen vor. Fludarabinphosphat wirkte bei Ratten und Kaninchen embryoletal und teratogen. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden [see Use in Specific Populations (8.1)].

5.7 Männliche Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsergebnisse

Männer mit weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter sollten während und nach Beendigung der Fludarabinphosphat-Therapie Verhütungsmittel anwenden. Fludarabinphosphat kann Hodengewebe und Spermien schädigen. Eine mögliche Schädigung der Spermien-DNA gibt Anlass zur Sorge hinsichtlich Fruchtbarkeitsverlust und genetischen Anomalien bei Föten. Die Dauer dieses Effekts ist ungewiss [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

5.8 Tumorlyse

Das Tumorlysesyndrom wurde mit der Behandlung mit Fludarabinphosphat in Verbindung gebracht. Über dieses Syndrom wurde bei CLL-Patienten mit großer Tumorlast berichtet. Da Fludarabinphosphat bereits in der ersten Behandlungswoche eine Reaktion hervorrufen kann, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, dass diese Komplikation auftritt, Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

5.9 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Fludarabinphosphat-Injektion mit Vorsicht angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die Gesamtkörper-Clearance von 2-Fluor-Ara-A direkt mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 79 ml/min sollte die Fludarabinphosphat-Dosis reduziert und engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht werden. Fludarabinphosphat sollte Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht verabreicht werden [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.6)].

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance vor Beginn der Behandlung gemessen werden.

5.10 Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat-Injektion sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

6 NEBENWIRKUNGEN
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen zählen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Fieber und Schüttelfrost, Müdigkeit, Schwäche, Infektionen, Lungenentzündung, Husten, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere häufig gemeldete Ereignisse sind Unwohlsein, Mukositis und Anorexie. Bei CLL-Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, traten schwere opportunistische Infektionen auf. Nachfolgend sind die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen und die Reaktionen, die eindeutiger mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen, nach Körpersystemen geordnet.

6.1 Hämatopoetische Systeme

Hämatologische Ereignisse (Neutropenie, Thrombozytopenie und/oder Anämie) wurden bei der Mehrzahl der mit Fludarabinphosphat behandelten CLL-Patienten berichtet. Während der Fludarabinphosphat-Behandlung von 133 Patienten mit CLL sank die absolute Neutrophilenzahl auf weniger als 500/mm3 Bei 59 % der Patienten verringerte sich das Hämoglobin gegenüber den Werten vor der Behandlung bei 60 % um mindestens 2 Gramm Prozent und die Thrombozytenzahl verringerte sich gegenüber den Werten vor der Behandlung bei 55 % um mindestens 50 %. Die Myelosuppression kann schwerwiegend und kumulativ sein und mehrere Zelllinien betreffen. Bei einem mit Fludarabinphosphat behandelten CLL-Patienten trat eine Knochenmarkfibrose auf.

Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurden mehrere Fälle von Triline-Knochenmarkshypoplasie oder -Aplasie gemeldet, die zu einer Panzytopenie führten und manchmal zum Tod führten. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie lag in den gemeldeten Fällen zwischen etwa 2 Monaten und etwa 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten auf.

Bei Patienten, die Fludarabinphosphat erhielten, wurde über das Auftreten lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher Autoimmunphänomene wie hämolytische Anämien, autoimmune Thrombozytopenie/thrombozytopenische Purpura (ITP), Evans-Syndrom und erworbene Hämophilie berichtet [see Warnings and Precautions (5.3)]. Bei der Mehrzahl der mit Fludarabinphosphat erneut behandelten Patienten kam es zu einem erneuten Auftreten des hämolytischen Prozesses.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie berichtet, die hauptsächlich im Zusammenhang mit einer vorherigen, gleichzeitigen oder nachfolgenden Behandlung mit Alkylierungsmitteln, Topoisomerasehemmern oder Bestrahlung standen.

6.2 Infektionen

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen und Reaktivierungen latenter Virusinfektionen wie VZV (Herpes Zoster), Epstein-Barr-Virus und JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie), berichtet.

Bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten wurde über seltene Fälle von Epstein-Barr (EBV)-assoziierten lymphoproliferativen Störungen berichtet.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie berichtet. Die meisten Fälle endeten tödlich. Viele dieser Fälle wurden durch eine vorherige und/oder gleichzeitige Chemotherapie verschärft. Die Zeitspanne bis zum Einsetzen lag zwischen einigen Wochen und etwa einem Jahr nach Beginn der Behandlung.

Von den 133 erwachsenen CLL-Patienten in den beiden Studien gab es während der Studie 29 Todesfälle, von denen etwa 50 % auf eine Infektion zurückzuführen waren.

6.3 Stoffwechsel

Bei CLL-Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Diese Komplikation kann Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Hämaturie, Uratkristallurie und Nierenversagen umfassen. Der Beginn dieses Syndroms kann durch Flankenschmerzen und Hämaturie angekündigt werden.

6.4 Nervensystem

Bei CLL-Patienten, die mit Fludarabinphosphat in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, kam es zu objektiver Schwäche, Unruhe, Verwirrtheit, Krampfanfällen, Sehstörungen, Optikusneuritis, Optikusneuropathie, Blindheit und Koma. Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde eine periphere Neuropathie beobachtet und es wurde ein Fall von Handgelenksverletzungen gemeldet. Es liegen weitere Berichte über Hirnblutungen vor, deren Häufigkeit jedoch nicht bekannt ist [see Warnings and Precautions (5)].

6.5 Lungensystem

Lungenentzündung, eine häufige Manifestation einer Infektion bei CLL-Patienten, trat in den MDAH- und SWOG-Studien bei 16 % bzw. 22 % der mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten auf. Es wurden pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen auf Fludarabinphosphat beobachtet, die durch Atemnot, Husten und interstitielles Lungeninfiltrat gekennzeichnet waren.

Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer Lungentoxizität bei der Anwendung von Fludarabinphosphat beobachtet, die zu ARDS, Atemnot, Lungenblutung, Lungenfibrose, Pneumonitis und Atemversagen führte. Nachdem ein infektiöser Ursprung ausgeschlossen wurde, kam es bei einigen Patienten zu einer Verbesserung der Symptome durch Kortikosteroide.

6.6 Magen-Darm-System

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfall, Stomatitis und Blutungen berichtet. Es wurde auch über einen Anstieg der Pankreasenzymwerte berichtet.

6.7 Herz-KreislaufÖdeme wurden häufig berichtet. Bei einem Patienten kam es zu einem Perikarderguss, der möglicherweise auf die Behandlung mit Fludarabinphosphat zurückzuführen war. Es liegen Berichte über Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen vor. Es wurden keine anderen schweren kardiovaskulären Ereignisse als drogenbedingt angesehen.

6.8 Urogenitalsystem

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über hämorrhagische Zystitis berichtet.

6.9 Haut

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, wurde über Hauttoxizität berichtet, die hauptsächlich in Hautausschlägen bestand. Es wurde über Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Pemphigus berichtet, die in einigen Fällen tödlich endeten.

6.10 Neubildungen

Während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat wurde bei Patienten über eine Verschlechterung oder ein Aufflammen bereits bestehender Hautkrebsläsionen sowie über das Neuauftreten von Hautkrebs berichtet.

6.11 Hepatobiliäre Störungen

Es wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet.

6.12 Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die Daten in Tabelle 1 stammen von den 133 Patienten mit CLL, die in den MDAH- und SWOG-Studien Fludarabinphosphat erhielten.

Tabelle 1: PROZENT DER CLL-PATIENTEN, DIE NICHT-HÄMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN MELDERN

Mehr als 3000 erwachsene Patienten erhielten Fludarabinphosphat in Studien zu anderen Leukämien, Lymphomen und anderen soliden Tumoren. Das Spektrum der in diesen Studien berichteten Nebenwirkungen stimmte mit den oben dargestellten Daten überein.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Ereignisse nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA-SOCs) aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Daten aus klinischen Studien, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit Fludarabin. Die seltenen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus den Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert.

Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses wird aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen werden nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. Die Darstellung unerwünschter Ereignisse basiert auf MedDRA Version 12.0.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem zu melden.

Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme können die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabinphosphat verringern.

Klinische Studien und In-vitro-Experimente zeigten, dass während der Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Cytarabin die intrazelluläre Spitzenkonzentration und die intrazelluläre Exposition von Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in Leukämiezellen anstiegen. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP wurden nicht beeinflusst.

8.1 Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie D. [see Warnings and Precautions (5.6)]

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Fludarabinphosphat bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Fludarabinphosphat-Injektion bei schwangeren Frauen vor. Bei Ratten wurden wiederholte intravenöse Dosen von Fludarabinphosphat in Höhe des 2,4-fachen und des 7,2-fachen der empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen (25 mg/m²) verabreicht2), die während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte eine Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen (Gaumenspalte, Exenzephalie und Deformationen der fetalen Wirbel) und verringerte das Körpergewicht des Fötus. Eine maternale Toxizität war bei der 2,4-fachen intravenösen Dosis beim Menschen nicht erkennbar und beschränkte sich auf eine leichte Abnahme des Körpergewichts bei der 7,2-fachen intravenösen Dosis beim Menschen. Bei Kaninchen erhöhten wiederholte intravenöse Dosen von Fludarabinphosphat in Höhe des 3,8-fachen der intravenösen Dosis beim Menschen, die während der Organogenese verabreicht wurde, die Letalität von Embryonen und Föten, was durch erhöhte Resorptionen und einen Rückgang lebender Föten angezeigt wurde. Eine signifikante Zunahme von Missbildungen, einschließlich Gaumenspalten, Hydrozephalie, Adaktylie, Brachydaktylie, Verschmelzungen der Finger, Zwerchfellhernie, Herz-/Großgefäßdefekten und Wirbel-/Rippenanomalien, wurde bei allen Dosisstufen (größer oder gleich dem 0,5-fachen des Menschen) beobachtet intravenöse Dosis). Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

8.3 Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabinphosphat in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Tumorbildung, auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter die Entscheidung getroffen werden, das Stillen zu unterbrechen oder das Arzneimittel abzusetzen.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die der FDA vorgelegten Daten reichten nicht aus, um die Wirksamkeit bei bösartigen Erkrankungen im Kindesalter nachzuweisen.

Fludarabinphosphat wurde bei 62 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 10, Bereich 1 bis 21) mit refraktärer akuter Leukämie (45 Patienten) oder soliden Tumoren (17 Patienten) untersucht. Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten für Fludarabinphosphat bei Kindern (im Alter von 1 bis 21 Jahren) vor. Wenn Fludarabinphosphat als Aufsättigungsdosis über 10 Minuten direkt gefolgt von einer 5-tägigen kontinuierlichen Infusion verabreicht wurde, wurden Steady-State-Bedingungen früh erreicht.

Das Fludarabinphosphat-Regime, das bei Patienten mit pädiatrischer lymphatischer Leukämie (ALL) getestet wurde, war ein Belastungsbolus von 10,5 mg/m2/Tag, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 30,5 mg/m2/Tag für 5 Tage. Bei 12 pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurde bei einer Initialdosis von 8 mg/m eine dosislimitierende Myelosuppression beobachtet2/Tag, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 23,5 mg/m2/Tag für 5 Tage. Die maximal verträgliche Dosis betrug eine Initialdosis von 7 mg/m2/Tag, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 20 mg/m2/Tag für 5 Tage. Zu den Behandlungstoxizitäten gehörte die Unterdrückung des Knochenmarks. Die Thrombozytenzahl schien empfindlicher auf die Wirkung von Fludarabinphosphat zu reagieren als die Hämoglobin- und Leukozytenzahl. Weitere unerwünschte Ereignisse waren Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Infektionen. Es wurden keine Fälle von peripherer Neuropathie oder pulmonaler Überempfindlichkeitsreaktion gemeldet.

8.6 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Gesamtkörper-Clearance des Hauptmetaboliten 2-Fluor-Ara-A korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungsweges für die Elimination des Arzneimittels hinweist. Die renale Clearance macht etwa 40 % der gesamten Körperclearance aus. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 79 ml/min sollte die Fludarabinphosphat-Dosis reduziert und engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht werden. Aufgrund unzureichender Daten sollte Fludarabinphosphat nicht an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min verabreicht werden [see Dosage and Administration

4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Fertility
Women of childbearing potential must be apprised of the potential hazard to the foetus.

Both sexually active men and women of childbearing potential must take effective contraceptive measures during and at least for 6 months after cessation of therapy (see section 4.4).

Pregnancy

Preclinical data in rats demonstrated a transfer of fludarabine and/or metabolites through the placenta. The results from intravenous embryotoxicity studies in rats and rabbits indicated an embryolethal and teratogenic potential at the therapeutic doses (see section 5.3).

There are very limited data of fludarabine use in pregnant women in the first trimester.

Fludarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary (e.g. life-threatening situation, no alternative safer treatment available without compromising the therapeutic benefit, treatment cannot be avoided). Fludarabine has the potential to cause foetal harm. Prescribers may only consider the use of fludarabine, if the potential benefits justify the potential risks to the foetus.

Breastfeeding

It is not known whether this drug or its metabolites are excreted in human milk.

However, there is evidence from preclinical data that fludarabine phosphate and/or metabolites transfer from maternal blood to milk.

Because of the potential for serious adverse reactions to fludarabine in breast-fed infants, fludarabine is contraindicated in nursing mothers (see section 4.3).

Hohe Dosen von Fludarabinphosphat wurden mit Leukenzephalopathie, akuter toxischer Leukenzephalopathie oder reversiblem posterioren Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht. Zu den Symptomen können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, veränderte Sinneswahrnehmung und fokale neurologische Defizite gehören. Zu den weiteren Wirkungen können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Unruhe, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik, Inkontinenz, irreversible Zentralnervensystemtoxizität, gekennzeichnet durch verzögerte Erblindung, Koma und Tod, gehören. Hohe Dosen sind aufgrund der Knochenmarkssuppression auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie verbunden.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Fludarabinphosphat bekannt. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen des Arzneimittels und einer unterstützenden Therapie.

12.1 Wirkmechanismus
Fludarabinphosphat wird schnell zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat, 2-Fluor-ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit scheint durch Hemmung der DNA-Polymerase Alpha, der Ribonukleotidreduktase und der DNA-Primase zu wirken und somit die DNA-Synthese zu hemmen. Der Wirkungsmechanismus dieses Antimetaboliten ist nicht vollständig charakterisiert und kann vielschichtig sein.

12.3 Pharmakokinetik

Phase-I-Studien am Menschen haben gezeigt, dass Fludarabinphosphat innerhalb von Minuten nach der intravenösen Infusion schnell in den aktiven Metaboliten 2-Fluor-Ara-A umgewandelt wird. Daher konzentrierten sich klinische Pharmakologiestudien auf die Pharmakokinetik von 2-Fluor-Ara-A. Nach den fünf täglichen Dosen von 25 mg 2-Fluor-Ara-AMP/m2 Bei Krebspatienten, denen eine Infusion über 30 Minuten verabreicht wurde, zeigen die Konzentrationen von 2-Fluoro-Ara-A eine moderate Akkumulation. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans stiegen die Plasma-Talspiegel von 2-Fluoroara-A um den Faktor 2 an. Die terminale Halbwertszeit von 2-Fluoroara-A wurde auf etwa 20 Stunden geschätzt. In vitroDie Plasmaproteinbindung von Fludarabin lag zwischen 19 % und 29 %. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Grad des Nadirs der absoluten Granulozytenzahl und der vergrößerten Fläche unter der Konzentration x Zeit-Kurve (AUC) festgestellt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga. ATC-Code L01B B05

Wirkmechanismus

/…/ enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Wirkstoffs Vidarabin, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen Desaminierung durch Adenosindesaminase ist.

Fludarabinphosphat wird schnell zu 2F-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert wird. Es wurde gezeigt, dass dieser Metabolit Ribonukleotidreduktase, DNA-Polymerase α/δ und ε, DNA-Primase und DNA-Ligase hemmt und dadurch die DNA-Synthese hemmt. Darüber hinaus kommt es zu einer teilweisen Hemmung der RNA-Polymerase II und einer daraus resultierenden Verringerung der Proteinsynthese.

Während einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch unklar sind, wird angenommen, dass Auswirkungen auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese alle zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Zusätzlich, in vitro Studien haben gezeigt, dass die Exposition von CLL-Lymphozyten gegenüber 2F-ara-A eine umfassende DNA-Fragmentierung und den Zelltod auslöst, die für Apoptose charakteristisch sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A)

Die Pharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung durch schnelle Bolusinjektion und Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion von Fludarabinphosphat (Fludarabinphosphat, 2F-ara-AMP) untersucht.

Es wurde kein klarer Zusammenhang zwischen der Pharmakokinetik von 2F ara A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten gefunden.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen deutete jedoch darauf hin, dass die Zytotoxizität von Fludarabinphosphat die Hämatopoese dosisabhängig schwächt.

Verteilung und Biotransformation

2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus schnell und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-ara-A) dephosphoryliert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der beim Hund den Hauptmetaboliten darstellt, wurde beim Menschen nur in geringem Umfang beobachtet.

Nach 30-minütiger Einzeldosis-Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m² an CLL-Patienten erreichte 2F-ara-A am Ende der Infusion mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3,5–3,7 μM. Die entsprechenden 2F-Ara-A-Spiegel nach der fünften Dosis zeigten eine moderate Akkumulation mit mittleren Höchstwerten von 4,4–4,8 μM am Ende der Infusion. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans stiegen die Plasma-Talspiegel von 2F-Ara-A um etwa den Faktor 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen Werte sanken in drei Dispositionsphasen mit einer anfänglichen Halbwertszeit von etwa 5 Minuten, einer mittleren Halbwertszeit von 1–2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 20 Stunden.

Ein studienübergreifender Vergleich der Pharmakokinetik von 2F-ara-A ergab eine mittlere Gesamtplasma-Clearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine hohe interindividuelle Variabilität. Die Plasmaspiegel von 2F ara-A und die Flächen unter den Plasmaspiegel-Zeitkurven stiegen linear mit der Dosis an, wohingegen Halbwertszeiten, Plasmaclearance und Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis konstant blieben, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

Beseitigung

Die Elimination von 2F-ara-A erfolgt größtenteils über die renale Ausscheidung. 40 bis 60 % der iv verabreichten Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien an Labortieren mit ³H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Wiederfindung radioaktiv markierter Substanzen im Urin.

Merkmale bei Patienten

Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine verringerte Gesamtkörperclearance, was auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion hinweist. In vitro Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen ergaben keine ausgeprägte Tendenz der 2F-ara-A-Proteinbindung.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-ara-A wird aktiv in Leukämiezellen transportiert, woraufhin es dort rephosphoryliert wird

Monophosphat und anschließend zum Di- und Triphosphat. Das Triphosphat 2F-ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, von dem bekannt ist, dass er zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2Fara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden im Median nach 4 Stunden beobachtet und zeigten erhebliche Schwankungen mit einer mittleren Spitzenkonzentration von etwa 20 μM. Die 2F-ara-ATP-Spiegel in Leukämiezellen lagen immer deutlich über den maximalen 2F-ara-A-Spiegeln im Plasma, was auf eine Anreicherung an den Zielstellen hindeutet. In vitro Die Inkubation leukämischer Lymphozyten zeigte einen linearen Zusammenhang zwischen der extrazellulären 2F-ara-A-Exposition (Produkt aus 2F-ara-A-Konzentration und Inkubationsdauer) und der intrazellulären 2F-ara-ATP-Anreicherung. Die ATP-Eliminierung von 2F-ara aus Zielzellen zeigte mittlere Halbwertszeiten von 15 und 23 Stunden.

13 NICHTKLINISCH
TOXIKOLOGIE

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien an Tieren mit Fludarabin durchgeführt.

Fludarabinphosphat war klastogen in vitro auf Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (Chromosomenaberrationen bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung) und induzierte den Austausch von Schwesterchromatiden sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Darüber hinaus wirkte Fludarabinphosphat klastogen in vivo (Maus-Mikronukleus-Assay), war jedoch nicht mutagen gegenüber Keimzellen (dominant-letaler Test bei männlichen Mäusen). Fludarabinphosphat war weder in Gegenwart noch in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung mutagen gegenüber Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (HGRPT-Test in Eierstockzellen chinesischer Hamster).

Studien an Mäusen, Ratten und Hunden haben dosisabhängige Nebenwirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem gezeigt. Zu den Beobachtungen gehörten eine Abnahme des mittleren Hodengewichts bei Mäusen und Ratten mit einem Trend zu verringerten Hodengewichten bei Hunden sowie eine Degeneration und Nekrose des spermatogenen Epithels der Hoden bei Mäusen, Ratten und Hunden. Die möglichen negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht ausreichend untersucht [see Warnings and Precautions (5.7)].

Symptome oder Tod bei Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegen. Wie für eine zytotoxische Verbindung zu erwarten, waren das Knochenmark, die lymphatischen Organe, die Magen-Darm-Schleimhaut, die Nieren und die männlichen Keimdrüsen betroffen. Bei Patienten wurden schwere Nebenwirkungen näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis (Faktor 3 bis 4) beobachtet und umfassten schwere Neurotoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis auch die erwarteten Auswirkungen auf schnell proliferierende Gewebe. Die Schwere der morphologischen Manifestationen nahm mit der Dosis und der Dauer der Dosierung zu und die beobachteten Veränderungen wurden im Allgemeinen als reversibel angesehen. Grundsätzlich deuten die vorliegenden Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabinphosphat auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzlich unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryotoxizität
Die Ergebnisse von intravenösen tierischen Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen deuteten auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat hin, das sich in Skelettfehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Verlust nach der Implantation äußerte. Aufgrund des geringen Sicherheitsabstands zwischen den teratogenen Dosen bei Tieren und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, von denen angenommen wird, dass sie den Differenzierungsprozess stören, ist die therapeutische Anwendung von Fludarabinphosphat mit einem relevanten Risiko verbunden teratogene Wirkungen beim Menschen (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxisches Potenzial, Tumorigenität
Es wurde gezeigt, dass Fludarabinphosphat in einem Schwesterchromatidaustauschtest DNA-Schäden verursacht, in einem zytogenetischen In-vitro-Test Chromosomenaberrationen induziert und die Mikrokernrate im Maus-Mikronukleustest in vivo erhöht, in Genmutationstests jedoch negativ war im Dominant-Letal-Test bei männlichen Mäusen. Somit wurde das mutagene Potenzial in somatischen Zellen nachgewiesen, konnte jedoch nicht in Keimzellen nachgewiesen werden.

Die bekannte Aktivität von Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene und die Ergebnisse der Mutagenitätstests bilden die Grundlage für den Verdacht auf ein tumorerzeugendes Potenzial. Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, die sich direkt mit der Frage der Tumorigenität befassen, da der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren durch die Fludarabinphosphat-Therapie ausschließlich durch epidemiologische Daten bestätigt werden kann.

Lokale Toleranz
Nach den Ergebnissen aus Tierversuchen ist nach intravenöser Gabe von Fludarabinphosphat keine nennenswerte lokale Reizung an der Injektionsstelle zu erwarten. Selbst bei Fehlinjektionen wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg Fludarabinphosphat/ml keine relevanten lokalen Reizungen beobachtet.

Die Ähnlichkeit der Art der beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierversuch stützt die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat verursachten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

14,1 Erwachsene
Es wurden zwei einarmige offene Studien mit Fludarabinphosphat bei erwachsenen Patienten mit CLL durchgeführt, die auf mindestens eine vorherige Standardtherapie mit Alkylierungsmittel nicht ansprachen. In einer vom MD Anderson Cancer Center (MDAH) durchgeführten Studie wurden 48 Patienten mit einer Dosis von 22 bis 40 mg/m behandelt2 täglich für 5 Tage alle 28 Tage. An einer weiteren von der Southwest Oncology Group (SWOG) durchgeführten Studie nahmen 31 Patienten teil, die mit einer Dosis von 15 bis 25 mg/m behandelt wurden2 täglich für 5 Tage alle 28 Tage. Die objektiven Gesamtansprechraten betrugen 48 % bzw. 32 % in den MDAH- und SWOG-Studien. Die vollständige Rücklaufquote betrug in beiden Studien 13 %; die Teilansprechrate betrug 35 % in der MDAH-Studie und 19 % in der SWOG-Studie. Diese Ansprechraten wurden anhand standardisierter Ansprechkriterien ermittelt, die von der CLL-Arbeitsgruppe des National Cancer Institute entwickelt wurden, und wurden bei stark vorbehandelten Patienten erreicht. Die Fähigkeit von Fludarabinphosphat, bei refraktären Patienten eine signifikante Ansprechrate zu induzieren, lässt auf eine minimale Kreuzresistenz mit häufig verwendeten Anti-CLL-Wirkstoffen schließen.

Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug in den MDAH- und SWOG-Studien 7 Wochen (Bereich von 1 bis 68 Wochen) bzw. 21 Wochen (Bereich von 1 bis 53 Wochen). Die mittlere Dauer der Krankheitskontrolle betrug 91 Wochen (MDAH) bzw. 65 Wochen (SWOG). Die mittlere Überlebenszeit aller refraktären CLL-Patienten, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden, betrug in den MDAH- und SWOG-Studien 43 Wochen bzw. 52 Wochen.

Bei 7 von 12 MDAH-Respondern (58 %) und bei 5 von 7 SWOG-Respondern (71 %), die sich zu Studienbeginn im Stadium III oder IV befanden, verbesserte sich das Rai-Stadium auf Stadium II oder besser. In den kombinierten Studien verbesserte sich die mittlere Hämoglobinkonzentration von 9,0 g/dl zu Studienbeginn auf 11,8 g/dl zum Zeitpunkt des Ansprechens in einer Untergruppe anämischer Patienten. Ebenso verbesserte sich die durchschnittliche Thrombozytenzahl von 63.500/mm33 bis 103.300/mm3 zum Zeitpunkt des Ansprechens in einer Untergruppe von Patienten, die zu Studienbeginn eine Thrombozytopenie aufwiesen.

15 REFERENZEN

1. Verhinderung der berufsbedingten Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. NIOSH-Alarm 2004-165.
2. Technisches Handbuch der OSHA, TED 1-0.15A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der berufsbedingten Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999.
3. Amerikanische Gesellschaft der Apotheker des Gesundheitssystems. ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Arzneimitteln. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4. Polovich, M., White, JM, & Kelleher, LO (Hrsg.) 2005. Leitlinien und Empfehlungen für Chemotherapie und Biotherapie für die Praxis (2. Aufl.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (CAP) bei 208 Patienten mit CLL Binet im Stadium B oder C ergab in der Untergruppe von 103 zuvor behandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate waren höher mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu CAP (45 % vs. 26 % bzw. 13 % vs. 6 %); Ansprechdauer und Gesamtüberleben waren bei Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Innerhalb der vorgeschriebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten betrug die Zahl der Todesfälle 9 (Fludarabinphosphat) vs. 4 (CAP).

Post-hoc-Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn verwendeten, zeigten einen Unterschied zwischen den Überlebenskurven von Fludarabinphosphat und CAP zugunsten von CAP in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C.