Tetrabenazin-Tabletten
Verschreibungsinformationen zu Tetrabenazin-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
- Leitfaden für Medikamente
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von TETRABENAZIN-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für TETRABENAZIN-TABLETTEN an
Tetrabenazin-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2008
WARNUNG: DEPRESSION UND SUIZIDALITÄT
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
-
Erhöht das Risiko für Depressionen und Selbstmordgedanken und -verhalten (Suizidalität) bei Patienten mit Huntington-Krankheit( 5.1)
-
Wägen Sie das Risiko einer Depression und Suizidalität mit der klinischen Notwendigkeit einer Chorea-Kontrolle ab, wenn Sie die Verwendung von Tetrabenazin in Betracht ziehen( 5.2)
-
Überwachen Sie Patienten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Depressionen, Suizidalität oder ungewöhnlichen Verhaltensänderungen( 5.1)
-
Informieren Sie Patienten, Betreuer und Familienangehörige über das Risiko einer Depression und Suizidalität und weisen Sie an, besorgniserregende Verhaltensweisen umgehend dem behandelnden Arzt zu melden( 5.1)
-
Seien Sie vorsichtig bei der Behandlung von Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte oder früheren Suizidversuchen oder -gedanken( 5.1)
-
Tetrabenazin ist bei Patienten mit aktiver Suizidalität und bei Patienten mit unbehandelter oder unzureichend behandelter Depression kontraindiziert (4, 5.1).
Indikationen und Verwendung für Tetrabenazin-Tabletten
Tetrabenazin ist ein Inhibitor des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT), der zur Behandlung von Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit indiziert ist. ( 1)
Dosierung und Verabreichung von Tetrabenazin-Tabletten
- Eine individuelle Dosisanpassung mit sorgfältiger wöchentlicher Titration ist erforderlich. Die 1
stDie wöchentliche Anfangsdosis beträgt 12,5 mg täglich; 2
ndWoche, 25 mg (12,5 mg zweimal täglich); Anschließend wird die Dosis in wöchentlichen Abständen langsam um 12,5 mg auf eine verträgliche Dosis titriert, die die Chorea reduziert. (2.1, 2.2)
- Dosen von 37,5 mg und bis zu 50 mg pro Tag sollten in drei Einzeldosen pro Tag verabreicht werden, wobei die maximale empfohlene Einzeldosis 25 mg nicht überschreiten darf. ( 2.2)
- Bei Patienten, die Dosen über 50 mg pro Tag benötigen, sollte eine Genotypisierung des Arzneimittelmetabolisierungsenzyms CYP2D6 durchgeführt werden, um festzustellen, ob der Patient ein schlechter Metabolisierer (PM) oder ein starker Metabolisierer (EM) ist. (2.2, 5.3)
- Maximale Tagesdosis bei PMs: 50 mg mit einer maximalen Einzeldosis von 25 mg (2.2)
- Maximale Tagesdosis bei EMs und intermediären Metabolisierern (IMs): 100 mg mit einer maximalen Einzeldosis von 37,5 mg (2,2)
- Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Titration abgebrochen und die Dosis reduziert werden. Wenn die Nebenwirkung(en) nicht abklingen, erwägen Sie ein Absetzen der Tetrabenazin-Tabletten. ( 2.2)
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: 12,5 mg ohne Wertung und 25 mg mit Wertung (funktionelle Wertung) (3)
Kontraindikationen
- Aktive Suizidgedanken oder unbehandelte oder unterbehandelte Depressionen (4, 5.1)
- Leberfunktionsstörung (4, 8,6, 12,3)
- Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Reserpin (4, 7.2, 7.3)
- Einnahme von Deutetrabenazin oder Valbenazin (4, 7,7)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Bewerten Sie den Nutzen und das Potenzial für Nebenwirkungen wie eine Verschlechterung der Stimmung, der Wahrnehmung, der Starrheit und der Funktionsfähigkeit regelmäßig neu. ( 5.2)
- Überschreiten Sie nicht 50 mg/Tag und die maximale Einzeldosis sollte 25 mg nicht überschreiten, wenn Sie es zusammen mit einem starken CYP2D6-Inhibitor (z. B. Fluoxetin, Paroxetin) einnehmen. ( 5.3, 7.1)
- Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): In diesem Fall absetzen (5.4, 7.6)
- Unruhe, Unruhe, Akathisie und Parkinsonismus: Reduzieren Sie die Dosis oder unterbrechen Sie die Behandlung, wenn sie auftreten (5.5, 5.6).
- Sedierung/Schläfrigkeit: Kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, ein Fahrzeug zu führen oder komplexe Maschinen zu bedienen (5.7).
- QTc-Verlängerung: Nicht empfohlen in Kombination mit anderen Medikamenten, die QTc verlängern (5.8)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (>10 % und mindestens 5 % häufiger als bei Placebo) waren: Sedierung/Somnolenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Depression, Akathisie, Angst/Verschlimmerung der Angst, Übelkeit. ( 6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Bionpharma Inc. unter 1-888-235-BION oder 1-888-235-2466 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft: Basierend auf Tierversuchen kann es zu Schädigungen des Fötus kommen. ( 8.1)
Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.
Überarbeitet: 1/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: DEPRESSION UND SUIZIDALITÄT
Tetrabenazin kann das Risiko für Depressionen und Selbstmordgedanken und -verhalten (Suizidalität) bei Patienten mit Huntington-Krankheit erhöhen. Jeder, der die Verwendung von Tetrabenazin in Betracht zieht, muss das Risiko einer Depression und Suizidalität mit der klinischen Notwendigkeit einer Kontrolle der Chorea abwägen. Eine engmaschige Beobachtung der Patienten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Depressionen, Suizidalität oder ungewöhnlichen Verhaltensänderungen sollte die Therapie begleiten. Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten über das Risiko einer Depression und Suizidalität informiert und angewiesen werden, besorgniserregende Verhaltensweisen unverzüglich dem behandelnden Arzt zu melden.
Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte oder früheren Selbstmordversuchen oder -gedanken geboten, die bei der Huntington-Krankheit häufiger auftreten. Tetrabenazin ist bei Patienten mit aktiver Suizidalität und bei Patienten mit unbehandelter oder unzureichend behandelter Depression kontraindiziert[seeContraindications (
4)
,Warnings and Precautions (
5.1)
].
1. Indikationen und Verwendung für Tetrabenazin-Tabletten
Tetrabenazin-Tabletten sind zur Behandlung von Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit indiziert.
2. Dosierung und Verabreichung von Tetrabenazin-Tabletten
2.1 Allgemeine Überlegungen zur Dosierung
Die chronische Tagesdosis von Tetrabenazin-Tabletten zur Behandlung von Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit (HD) wird individuell für jeden Patienten bestimmt. Bei der Erstverschreibung sollte die Therapie mit Tetrabenazin-Tabletten langsam über mehrere Wochen titriert werden, um eine Dosis Tetrabenazin-Tabletten zu ermitteln, die die Chorea reduziert und verträglich ist. Tetrabenazin-Tabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
.
2.2 Individualisierung der Dosis
Die Dosis von Tetrabenazin-Tabletten sollte individuell angepasst werden.
Dosierungsempfehlung: Bis zu 50 mg pro Tag
Die Anfangsdosis sollte 12,5 mg pro Tag betragen und einmal morgens verabreicht werden. Nach einer Woche sollte die Dosis auf 25 mg pro Tag erhöht werden, verabreicht als 12,5 mg zweimal täglich. Tetrabenazin-Tabletten sollten in wöchentlichen Abständen langsam um 12,5 mg täglich erhöht werden, um eine verträgliche Dosis zu ermitteln, die die Chorea reduziert. Wenn eine Dosis von 37,5 bis 50 mg pro Tag erforderlich ist, sollte diese dreimal täglich verabreicht werden. Die maximal empfohlene Einzeldosis beträgt 25 mg. Wenn Nebenwirkungen wie Akathisie, Unruhe, Parkinsonismus, Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände oder Sedierung auftreten, sollte die Titration abgebrochen und die Dosis reduziert werden. Wenn die Nebenwirkung nicht verschwindet, sollte darüber nachgedacht werden, die Behandlung mit Tetrabenazin-Tabletten abzubrechen oder eine andere spezifische Behandlung (z. B. Antidepressiva) einzuleiten.
[see Adverse Reactions (
6.1)]
.
Dosierungsempfehlungen: Über 50 mg pro Tag
Patienten, die Dosen von mehr als 50 mg Tetrabenazin-Tabletten pro Tag benötigen, sollten zunächst getestet und genotypisiert werden, um anhand ihrer Fähigkeit, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP2D6 zu exprimieren, festzustellen, ob sie schlechte Metabolisierer (PMs) oder umfangreiche Metabolisierer (EMs) sind. Die Dosis der Tetrabenazin-Tabletten sollte dann entsprechend ihrem Status als PMs oder EMs individuell angepasst werden
[see Warnings and Precautions (
5.3), Use in Specific Populations (
8.7)
,Clinical Pharmacology (
12.3)
].
Umfangreiche und mittlere CYP2D6-Metabolisierer
Genotypisierte Patienten, die als ausgedehnte (EMs) oder intermediäre Metabolisierer (IMs) von CYP2D6 identifiziert wurden und Dosen von Tetrabenazin-Tabletten über 50 mg pro Tag benötigen, sollten langsam in wöchentlichen Abständen um 12,5 mg täglich erhöht werden, um die Identifizierung von a zu ermöglichen verträgliche Dosis, die Chorea reduziert. Dosen über 50 mg pro Tag sollten dreimal täglich verabreicht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg und die maximal empfohlene Einzeldosis beträgt 37,5 mg. Wenn Nebenwirkungen wie Akathisie, Parkinsonismus, Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände oder Sedierung auftreten, sollte die Titration abgebrochen und die Dosis reduziert werden. Wenn die Nebenwirkung nicht verschwindet, sollte darüber nachgedacht werden, die Behandlung mit Tetrabenazin-Tabletten abzubrechen oder eine andere spezifische Behandlung (z. B. Antidepressiva) einzuleiten.
[see Warnings and Precautions (
5.3),
Use in Specific Populations (
8.7),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
Schlechte CYP2D6-Metabolisierer
Bei PMs sind die Anfangsdosis und die Titration ähnlich wie bei EMs, mit der Ausnahme, dass die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg beträgt und die empfohlene Tagesdosis maximal 50 mg nicht überschreiten sollte
[seeUse in Specific Populations (
8.7),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
2.3 Dosisanpassung mit CYP2D6-Inhibitoren
Starke CYP2D6-Inhibitoren
Medikamente, die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie Chinidin oder Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin), erhöhen die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ erheblich, daher sollte die Gesamtdosis von Tetrabenazin-Tabletten maximal 50 mg und das Maximum nicht überschreiten Eine Einzeldosis sollte 25 mg nicht überschreiten
[seeWarnings and Precautions (
5.3),
Drug Interactions (
7.1),
Use in Specific Populations (
8.7),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
2.4 Abbruch der Behandlung
Die Behandlung mit Tetrabenazin-Tabletten kann ohne Ausschleichen abgebrochen werden. Innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der letzten Dosis Tetrabenazin-Tabletten kann es zu einem erneuten Auftreten von Chorea kommen
[seeDrug Abuse and Dependence (
9.2)
].
2.5 Wiederaufnahme der Behandlung
Nach einer Behandlungsunterbrechung von mehr als fünf (5) Tagen sollte die Therapie mit Tetrabenazin-Tabletten bei Wiederaufnahme erneut eingestellt werden. Bei einer kurzfristigen Behandlungsunterbrechung von weniger als fünf (5) Tagen kann die Behandlung ohne Titration mit der vorherigen Erhaltungsdosis wieder aufgenommen werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Tetrabenazin-Tabletten sind in folgenden Stärken erhältlich:
Die 12,5 mg Tetrabenazin-Tabletten sind gelblich-braun gefärbte, runde Tabletten mit der Prägung „T1“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.
Die 25-mg-Tetrabenazin-Tabletten sind gelblich-braun gefärbte, runde Tabletten mit der Prägung „T2“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe (Funktionskerbe) auf der anderen Seite.
4. Kontraindikationen
Tetrabenazin ist bei folgenden Patienten kontraindiziert:
- Die aktiv suizidgefährdet sind oder bei Patienten mit unbehandelter oder unzureichend behandelter Depression
[seeWarnings and Precautions (
5.1)
].
- Mit eingeschränkter Leberfunktion
[seeUse in Specific Populations (
8.6),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
- Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern). Tetrabenazin sollte nicht in Kombination mit einem MAOI oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen der Therapie mit einem MAOI angewendet werden
[seeDrug Interactions (
7.3)
].
- Einnahme von Reserpin. Nach dem Absetzen von Reserpin sollten mindestens 20 Tage vergehen, bevor mit der Behandlung mit Tetrabenazin begonnen wird
[seeDrug Interactions (
7.2)
].
- Einnahme von Deutetrabenazin oder Valbenazin
[see Drug Interactions (
7.7)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Depression und Suizidalität
Patienten mit der Huntington-Krankheit haben ein erhöhtes Risiko für Depressionen, Selbstmordgedanken oder -verhalten (Suizidalität). Tetrabenazin erhöht das Suizidrisiko bei Patienten mit der Huntington-Krankheit.
In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit wurde bei 10 von 54 mit Tetrabenazin behandelten Patienten (19 %) ein unerwünschtes Ereignis einer Depression oder einer Verschlechterung der Depression berichtet, im Vergleich zu keinem dieser Patienten die 30 mit Placebo behandelten Patienten. In zwei offenen Studien (in einer Studie erhielten 29 Patienten bis zu 48 Wochen lang Tetrabenazin; in der zweiten Studie erhielten 75 Patienten bis zu 80 Wochen lang Tetrabenazin) betrug die Rate an Depressionen/depressiver Verschlechterung 35 %.
In allen Huntington-Chorea-Studien zu Tetrabenazin (n = 187) beging ein Patient Selbstmord, einer unternahm einen Selbstmordversuch und sechs hatten Selbstmordgedanken.
Bei der Erwägung der Anwendung von Tetrabenazin sollte das Suizidrisiko gegen die Notwendigkeit einer Behandlung von Chorea abgewogen werden. Alle mit Tetrabenazin behandelten Patienten sollten auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Depressionen oder Suizidalität beobachtet werden. Wenn Depressionen oder Suizidalität nicht verschwinden, sollten Sie die Behandlung mit Tetrabenazin abbrechen.
Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten über die mit Tetrabenazin verbundenen Risiken einer Depression, einer Verschlechterung der Depression und Suizidalität aufgeklärt und angewiesen werden, besorgniserregende Verhaltensweisen umgehend dem behandelnden Arzt zu melden. Patienten mit Huntington-Krankheit, die Selbstmordgedanken äußern, sollten sofort untersucht werden.
5.2 Klinische Verschlechterung und Nebenwirkungen
Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch Veränderungen der Stimmung, der Wahrnehmung, der Chorea, der Starrheit und der Funktionsfähigkeit im Laufe der Zeit gekennzeichnet ist. In einer 12-wöchigen kontrollierten Studie wurde auch gezeigt, dass Tetrabenazin eine leichte Verschlechterung der Stimmung, der Wahrnehmung, der Starrheit und der Funktionsfähigkeit verursacht. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte bei fortgesetzter Behandlung anhalten, verschwinden oder sich verschlimmern.
Verschreibende Ärzte sollten den Bedarf an Tetrabenazin bei ihren Patienten regelmäßig neu bewerten, indem sie die Wirkung auf Chorea und mögliche Nebenwirkungen, einschließlich Depression und Suizidalität, kognitiver Verfall, Parkinsonismus, Dysphagie, Sedierung/Somnolenz, Akathisie, Unruhe und Behinderung, beurteilen. Es kann schwierig sein, zwischen Nebenwirkungen und dem Fortschreiten der Grunderkrankung zu unterscheiden; Eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Medikaments kann dem Arzt helfen, zwischen den beiden Möglichkeiten zu unterscheiden. Bei einigen Patienten kann sich die zugrunde liegende Chorea selbst mit der Zeit bessern, wodurch der Bedarf an Tetrabenazin sinkt.
5.3 Labortests
Vor der Verschreibung einer Tagesdosis Tetrabenazin von mehr als 50 mg pro Tag sollte bei Patienten eine Genotypisierung durchgeführt werden, um festzustellen, ob sie das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP2D6 exprimieren. CYP2D6-Tests sind erforderlich, um festzustellen, ob es sich bei den Patienten um langsame Metabolisierer (PMs), umfangreiche Metabolisierer (EMs) oder mittlere Metabolisierer (IMs) von Tetrabenazin handelt.
Patienten, die PMs von Tetrabenazin sind, weisen wesentlich höhere Konzentrationen der primären Arzneimittelmetaboliten auf (etwa das Dreifache für α-HTBZ und das Neunfache für β-HTBZ) als Patienten, die EMs sind. Die Dosierung sollte entsprechend dem CYP2D6-Metabolisiererstatus des Patienten angepasst werden. Bei Patienten, die als CYP2D6-PMs identifiziert wurden, beträgt die maximal empfohlene Gesamttagesdosis 50 mg und die maximal empfohlene Einzeldosis 25 mg
[seeDosage and Administration (
2.2),
Use in Specific Populations (
8.7),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
5.4 Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Im Zusammenhang mit Tetrabenazin und anderen Arzneimitteln, die die dopaminerge Übertragung reduzieren, wurde über einen möglicherweise tödlichen Symptomkomplex berichtet, der manchmal als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird [seeDrug Interactions (
7.6)
].
Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können erhöhte Kreatininphosphokinase, Myoglobinurie, Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen sein. Die Diagnose von NMS kann kompliziert sein; Andere schwere medizinische Erkrankungen (z. B. Lungenentzündung, systemische Infektion) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Erkrankungen können ähnliche Anzeichen und Symptome aufweisen. Weitere wichtige Überlegungen bei der Differentialdiagnose sind zentrale anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, Drogenfieber und primäre Pathologie des Zentralnervensystems.
Die Behandlung von NMS sollte Folgendes umfassen: (1) sofortiges Absetzen von Tetrabenazin; (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und (3) Behandlung etwaiger damit einhergehender schwerwiegender medizinischer Probleme, für die spezielle Behandlungen verfügbar sind. Es besteht kein allgemeiner Konsens über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für NMS.
Bei Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie wurde über ein erneutes Auftreten von NMS berichtet. Wenn nach der Genesung von NMS eine Behandlung mit Tetrabenazin erforderlich ist, sollten die Patienten auf Anzeichen eines Wiederauftretens überwacht werden.
5.5 Akathisie, Unruhe und Unruhe
Tetrabenazin kann das Risiko von Akathisie, Unruhe und Unruhe erhöhen.
In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit wurde Akathisie bei 10 (19 %) der mit Tetrabenazin behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In einer 80-wöchigen, offenen Studie wurde bei 20 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten Akathisie beobachtet.
Patienten, die Tetrabenazin erhalten, sollten auf das Vorliegen einer Akathisie überwacht werden. Patienten, die Tetrabenazin erhalten, sollten auch auf Anzeichen und Symptome von Unruhe und Unruhe überwacht werden, da diese Anzeichen für die Entwicklung einer Akathisie sein können. Wenn ein Patient eine Akathisie entwickelt, sollte die Tetrabenazin-Dosis reduziert werden; Bei einigen Patienten kann es jedoch erforderlich sein, die Therapie abzubrechen.
5.6 Parkinsonismus
Tetrabenazin kann Parkinsonismus verursachen.
In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit wurden bei 15 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten Symptome beobachtet, die auf Parkinsonismus hindeuten (d. h. Bradykinesie, Hypertonie und Rigidität), verglichen mit 0 % der Patienten mit Placebo behandelte Patienten. In 48-wöchigen und 80-wöchigen offenen Studien wurden bei 10 % bzw. 3 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten Symptome beobachtet, die auf Parkinsonismus hindeuten.
Da sich bei der Huntington-Krankheit als Teil des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses eine Rigorität entwickeln kann, kann es schwierig sein, zwischen dieser medikamenteninduzierten Nebenwirkung und dem Fortschreiten des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses zu unterscheiden. Medikamenteninduzierter Parkinsonismus kann bei einigen Patienten mit Huntington-Krankheit zu stärkeren funktionellen Beeinträchtigungen führen als unbehandelte Chorea. Wenn ein Patient während der Behandlung mit Tetrabenazin Parkinson entwickelt, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden; Bei einigen Patienten kann ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.
5.7 Sedierung und Schläfrigkeit
Sedierung ist die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung von Tetrabenazin. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit kam es bei 17/54 (31 %) der mit Tetrabenazin behandelten Patienten und bei 1 (3 %) der mit Placebo behandelten Patienten zu Sedierung/Schläfrigkeit geduldig. Bei 15/54 (28 %) Patienten war die Sedierung der Grund dafür, dass die Erhöhung der Tetrabenazin-Titration gestoppt und/oder die Tetrabenazin-Dosis verringert wurde. In allen Fällen bis auf einen führte die Verringerung der Tetrabenazin-Dosis zu einer verminderten Sedierung. In 48-wöchigen und 80-wöchigen offenen Studien kam es bei 17 % bzw. 57 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten zu Sedierung/Somnolenz. Bei einigen Patienten kam es bei Dosen, die niedriger als die empfohlenen waren, zu einer Sedierung.
Patienten sollten keine Aktivitäten ausführen, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, um ihre eigene Sicherheit oder die anderer zu gewährleisten, wie z. B. das Führen eines Kraftfahrzeugs oder das Bedienen gefährlicher Maschinen, bis sie eine Erhaltungsdosis Tetrabenazin erhalten und wissen, wie sich das Arzneimittel auf sie auswirkt.
5.8 QTc-Verlängerung
Tetrabenazin verursacht eine geringfügige Verlängerung (ca. 8 ms) im korrigierten QT-Intervall (QTc). Eine QT-Verlängerung kann zur Entwicklung einer ventrikulären Tachykardie vom Torsade-de-Pointes-Typ führen, wobei das Risiko mit zunehmendem Grad der Verlängerung zunimmt
[see Clinical Pharmacology (
12.2)]
. Die Anwendung von Tetrabenazin sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, einschließlich Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon), Antibiotika (z. B. Moxifloxacin), Klasse 1A (z. B. Chinidin, Procainamid). und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
[see Drug Interactions (
7.5)]
.
Tetrabenazin sollte auch bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden. Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens einer Torsade de Pointes und/oder eines plötzlichen Todes im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln erhöhen, die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorliegen einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls
[see Clinical Pharmacology (
12.2)]
.
5.9 Hypotonie und orthostatische Hypotonie
Tetrabenazin löste bei gesunden Probanden, die Einzeldosen von 25 oder 50 mg erhielten, Haltungsschwindel aus. Ein Proband hatte eine Synkope und ein Proband mit Haltungsschwindel hatte eine dokumentierte Orthostase. Schwindel trat in der 12-wöchigen kontrollierten Studie bei 4 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten auf (gegenüber keinem unter Placebo); Allerdings wurde bei diesen Ereignissen der Blutdruck nicht gemessen. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der Vitalfunktionen beim Stehen in Betracht gezogen werden.
5.10 Hyperprolaktinämie
Tetrabenazin erhöht die Serumprolaktinkonzentration beim Menschen. Nach der Verabreichung von 25 mg an gesunde Probanden stiegen die maximalen Prolaktinspiegel im Plasma um das 4- bis 5-fache. Gewebekulturexperimente zeigen, dass etwa ein Drittel aller menschlichen Brustkrebserkrankungen prolaktinabhängig sind
in vitro, ein Faktor von potenzieller Bedeutung, wenn Tetrabenazin bei einer Patientin mit bereits erkanntem Brustkrebs in Betracht gezogen wird. Obwohl Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz durch erhöhte Serumprolaktinkonzentrationen verursacht werden können, ist die klinische Bedeutung erhöhter Serumprolaktinkonzentrationen für die meisten Patienten unbekannt. Ein chronischer Anstieg des Serumprolaktinspiegels (obwohl im Tetrabenazin-Entwicklungsprogramm nicht untersucht) wurde mit niedrigen Östrogenspiegeln und einem erhöhten Osteoporoserisiko in Verbindung gebracht. Wenn ein klinischer Verdacht auf eine symptomatische Hyperprolaktinämie besteht, sollten entsprechende Labortests durchgeführt und ein Absetzen von Tetrabenazin in Betracht gezogen werden.
5.11 Bindung an Melanin-haltiges Gewebe
Da Tetrabenazin oder seine Metaboliten an melaninhaltiges Gewebe binden, kann es sich mit der Zeit in diesen Geweben anreichern. Dies erhöht die Möglichkeit, dass Tetrabenazin nach längerer Anwendung in diesen Geweben toxische Wirkungen hervorrufen kann. In den Studien zur chronischen Toxizität bei pigmentierten Tierarten wie Hunden wurden weder ophthalmologische noch mikroskopische Untersuchungen des Auges durchgeführt. Die ophthalmologische Überwachung beim Menschen reichte nicht aus, um die Möglichkeit einer Schädigung nach längerer Exposition auszuschließen.
Die klinische Relevanz der Bindung von Tetrabenazin an melaninhaltige Gewebe ist unbekannt. Obwohl es keine spezifischen Empfehlungen für eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung gibt, sollten sich die verschreibenden Ärzte der Möglichkeit langfristiger ophthalmologischer Auswirkungen bewusst sein
[seeClinical Pharmacology (
12.2)
].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Depression und Suizidalität
[seeWarnings and Precautions (
5.1)
]
- Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
- Akathisie, Unruhe und Unruhe
[seeWarnings and Precautions (
5.5)
]
- Parkinsonismus
[seeWarnings and Precautions (
5.6)
]
- Sedierung und Schläfrigkeit
[see Warnings and Precautions (
5.7)]
- QTc-Verlängerung
[see Warnings and Precautions (
5.8)]
- Hypotonie und orthostatische Hypotonie
[see Warnings and Precautions (
5.9)]
- Hyperprolaktinämie
[see Warnings and Precautions (
5.10)]
- Bindung an Melanin-haltiges Gewebe
[see Warnings and Precautions (
5.11)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Während seiner Entwicklung wurde Tetrabenazin 773 einzelnen Probanden und Patienten verabreicht. Die Bedingungen und die Dauer der Tetrabenazin-Exposition variierten stark und umfassten klinische Pharmakologiestudien mit Einzel- und Mehrfachdosen an gesunden Freiwilligen (n = 259) sowie offene (n = 529) und doppelblinde Studien (n = 84). bei Patienten.
In einer randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studie mit Huntington-Patienten traten Nebenwirkungen in der Tetrabenazin-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Bei neunundvierzig von 54 (91 %) Patienten, die Tetrabenazin erhielten, kam es zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie zu einer oder mehreren Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 10 % und mindestens 5 % häufiger als bei Placebo) waren Sedierung/Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Depression, Akathisie, verstärkte Angst/Angstzustände und Übelkeit.
Nebenwirkungen, die bei ≥4 % der Patienten auftreten
Die Anzahl und der Prozentsatz der häufigsten Nebenwirkungen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie bei ≥ 4 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten auftraten und häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten, sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit
|
Nebenwirkungen |
Tetrabenazin n = 54 % |
Placebo n = 30 % |
|
Sedierung/Somnolenz |
31 |
3 |
|
Schlaflosigkeit |
22 |
0 |
|
Ermüdung |
22 |
13 |
|
Depression |
19 |
0 |
|
Akathisie |
19 |
0 |
|
Angst/Ängstlichkeit verstärkt |
15 |
3 |
|
Fallen |
15 |
13 |
|
Brechreiz |
13 |
7 |
|
Infektionen der oberen Atemwege |
11 |
7 |
|
Reizbarkeit |
9 |
3 |
|
Gleichgewichtsschwierigkeit |
9 |
0 |
|
Parkinsonismus/Bradykinesie |
9 |
0 |
|
Erbrechen |
6 |
3 |
|
Platzwunde (Kopf) |
6 |
0 |
|
Ekchymose |
6 |
0 |
|
Verminderter Appetit |
4 |
0 |
|
Zwangsreaktion |
4 |
0 |
|
Schwindel |
4 |
0 |
|
Dysarthrie |
4 |
0 |
|
Unsicherer Gang |
4 |
0 |
|
Kopfschmerzen |
4 |
3 |
|
Kurzatmigkeit |
4 |
0 |
|
Bronchitis |
4 |
0 |
|
Dysurie |
4 |
0 |
Aufgrund einer oder mehrerer Nebenwirkungen wurde bei 28 von 54 (52 %) Patienten, die randomisiert Tetrabenazin erhielten, die Dosissteigerung abgebrochen oder die Dosierung des Studienmedikaments reduziert. Diese Nebenwirkungen bestanden aus Sedierung (15), Akathisie (7), Parkinsonismus (4), Depression (3), Angstzuständen (2), Müdigkeit (1) und Durchfall (1). Einige Patienten hatten mehr als eine AR und werden daher mehr als einmal gezählt.
Nebenwirkungen aufgrund extrapyramidaler Symptome
Tabelle 2 beschreibt die Häufigkeit von Ereignissen, die als extrapyramidale Nebenwirkungen gelten und bei mit Tetrabenazin behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten.
Tabelle 2: Nebenwirkungen aufgrund extrapyramidaler Symptome in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit
|
Tetrabenazin n = 54 % |
Placebo n =30 % |
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|
Akathisie * |
19 |
0 |
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Extrapyramidales Ereignis † |
15 |
0 |
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Jedes extrapyramidale Ereignis |
33 |
0 |
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*Patienten mit den folgenden bevorzugten Begriffen für unerwünschte Ereignisse wurden in diese Kategorie gezählt: Akathisie, Hyperkinesie, Unruhe. |
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|
†Patienten mit den folgenden bevorzugten Begriffen für unerwünschte Ereignisse wurden in dieser Kategorie gezählt: Bradykinesie, Parkinsonismus, extrapyramidale Störung, Hypertonie. |
||
Bei Patienten können Ereignisse in mehr als einer Kategorie aufgetreten sein.
Dysphagie
Dysphagie ist eine Komponente der Huntington-Krankheit. Medikamente, die die dopaminerge Übertragung reduzieren, wurden jedoch mit Motilitätsstörungen und Dysphagie der Speiseröhre in Verbindung gebracht. Dysphagie kann mit einer Aspirationspneumonie einhergehen. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit wurde bei 4 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten Dysphagie beobachtet. In 48-wöchigen und 80-wöchigen offenen Studien wurde Dysphagie bei 10 % bzw. 8 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten beobachtet. Einige der Fälle von Dysphagie gingen mit einer Aspirationspneumonie einher. Ob diese Ereignisse mit der Behandlung zusammenhängen, ist unbekannt.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Tetrabenazin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Nervensystems: Zittern
Psychiatrische Störungen: Verwirrtheit, zunehmende Aggression
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenentzündung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hyperhidrose, Hautausschlag
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Starke CYP2D6-Inhibitoren
In vitroStudien weisen darauf hin, dass α-HTBZ und β-HTBZ Substrate für CYP2D6 sind. Starke CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin) erhöhen die Exposition gegenüber diesen Metaboliten deutlich. Eine Reduzierung der Tetrabenazin-Dosis kann erforderlich sein, wenn Patienten, die eine stabile Tetrabenazin-Dosis erhalten, zusätzlich einen starken CYP2D6-Inhibitor (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin) einnehmen. Bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen, sollte die Tagesdosis von Tetrabenazin 50 mg pro Tag und die maximale Einzeldosis von Tetrabenazin 25 mg nicht überschreiten
[seeDosage and Administration (
2.3),
Warnings and Precautions (
5.3),
Use in Specific Populations (
8.7),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
7.2 Reserpin
Reserpin bindet irreversibel an VMAT2 und die Wirkungsdauer beträgt mehrere Tage. Verschreibende Ärzte sollten warten, bis die Chorea wieder auftritt, bevor sie Tetrabenazin verabreichen, um eine Überdosierung und einen starken Abbau von Serotonin und Noradrenalin im ZNS zu vermeiden. Nach dem Absetzen von Reserpin sollten mindestens 20 Tage vergehen, bevor mit der Behandlung mit Tetrabenazin begonnen wird. Tetrabenazin und Reserpin sollten nicht gleichzeitig angewendet werden
[seeContraindications (
4)
].
7.3 Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
Tetrabenazin ist bei Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert. Tetrabenazin sollte nicht in Kombination mit einem MAOI oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen der Therapie mit einem MAOI angewendet werden
[seeContraindications (
4)
].
7.4 Alkohol oder andere sedierende Medikamente
Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder anderen sedierenden Arzneimitteln kann eine additive Wirkung haben und die Sedierung und Schläfrigkeit verschlimmern
[see Warnings and Precautions (
5.7)].
7.5 Medikamente, die eine QTc-Verlängerung verursachen
Tetrabenazin führt zu einer geringfügigen QTc-Verlängerung (ca. 8 ms). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine QTc-Verlängerung verursachen, sollte vermieden werden, dazu gehören Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon) und Antibiotika (z. B. Moxifloxacin). ), Klasse 1A (z. B. Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Tetrabenazin sollte bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden. Bestimmte Erkrankungen können das Risiko einer Torsade de pointes oder eines plötzlichen Todes erhöhen, wie z. B. (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorliegen einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls
[seeWarnings and Precautions (
5.8), Clinical Pharmacology (
12.2)
].
7.6 Neuroleptika
Das Risiko für Parkinsonismus, NMS und Akathisie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Tetrabenazin und Dopaminantagonisten oder Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol, Olanzapin, Risperidon, Thioridazin, Ziprasidon) erhöht sein.
[see Warnings and Precautions (
5.4,
5.5,
5.6)]
.
7.7 Gleichzeitige Einnahme von Deutetrabenazin oder Valbenazin
Tetrabenazin ist bei Patienten, die derzeit Deutetrabenazin oder Valbenazin einnehmen, kontraindiziert.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Tetrabenazin bei schwangeren Frauen vor. Die Verabreichung von Tetrabenazin an Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit führte zu einem Anstieg der Totgeburten und der postnatalen Sterblichkeit der Nachkommen. Die Verabreichung eines wichtigen menschlichen Metaboliten von Tetrabenazin an Ratten während der Schwangerschaft oder während der Schwangerschaft und Stillzeit führte zu nachteiligen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und die Nachkommen (erhöhte Mortalität, vermindertes Wachstum sowie Beeinträchtigung des neurologischen Verhaltens und der Fortpflanzung). Die nachteiligen Auswirkungen von Tetrabenazin und einem wichtigen menschlichen Metaboliten von Tetrabenazin auf die Entwicklung traten bei Ratten bei klinisch relevanten Dosen auf
[see Data].
In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %. Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist unbekannt.
Daten
Tierdaten
Tetrabenazin hatte keine eindeutigen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, wenn es trächtigen Ratten während der gesamten Organogenese in oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (oder dem Dreifachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) verabreicht wurde [MRHD] von 100 mg/Tag auf einer mg/m
2Basis). Tetrabenazin hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, wenn es trächtigen Kaninchen während der Organogenese in oralen Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (oder dem 12-fachen der MRHD bei einer mg/m²) verabreicht wurde
2Basis).
Wenn Tetrabenazin (5, 15 und 30 mg/kg/Tag) trächtigen Ratten vom Beginn der Organogenese bis zur Laktationsperiode oral verabreicht wurde, wurde bei 15 und 30 mg/kg/Tag ein Anstieg der Totgeburten und der postnatalen Mortalität der Nachkommen beobachtet und bei allen Dosierungen wurde eine verzögerte Reifung der Jungtiere beobachtet. Eine Dosis ohne Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklungstoxizität bei Ratten wurde nicht ermittelt. Die niedrigste getestete Dosis (5 mg/kg/Tag) lag unter der MRHD bei einem mg/m
2Basis.
Da Ratten, denen Tetrabenazin oral verabreicht wurde, kein 9-Desmethyl-β-DHTBZ, einen wichtigen menschlichen Metaboliten von Tetrabenazin, produzieren, wurde der Metabolit trächtigen und säugenden Ratten direkt verabreicht. Die orale Verabreichung von 9-Desmethyl-β-DHTBZ (8, 15 und 40 mg/kg/Tag) während der gesamten Organogenese führte zu einem Anstieg der embryofetalen Mortalität bei 15 und 40 mg/kg/Tag und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts bei 40 mg/kg/Tag, was auch für die Mutter toxisch war. Wenn 9-Desmethyl-β-DHTBZ (8, 15 und 40 mg/kg/Tag) trächtigen Ratten vom Beginn der Organogenese bis zur Laktationsperiode oral verabreicht wurde, kam es zu einem Anstieg der Trächtigkeitsdauer, Totgeburten und der postnatalen Mortalität der Nachkommen (40). mg/kg/Tag); Abnahme des Jungtiergewichts (40 mg/kg/Tag); Es wurden neurobehaviorale (erhöhte Aktivität, Lern- und Gedächtnisdefizite) und reproduktive (verringerte Wurfgröße) Beeinträchtigungen (15 und 40 mg/kg/Tag) beobachtet. Bei der höchsten Dosis wurde eine maternale Toxizität beobachtet. Die wirkungslose Dosis für Entwicklungstoxizität bei Ratten (8 mg/kg/Tag) war mit einer Plasmaexposition (AUC) von 9-Desmethyl-β-DHTBZ bei trächtigen Ratten verbunden, die niedriger war als bei Menschen bei der MRHD.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Tetrabenazin oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor.
Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Tetrabenazin und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Tetrabenazin oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Die Pharmakokinetik von Tetrabenazin und seinen primären Metaboliten wurde bei geriatrischen Probanden nicht offiziell untersucht.
8.6 Leberfunktionsstörung
Da die Sicherheit und Wirksamkeit der erhöhten Exposition gegenüber Tetrabenazin und anderen zirkulierenden Metaboliten unbekannt ist, ist es nicht möglich, die Dosierung von Tetrabenazin bei eingeschränkter Leberfunktion anzupassen, um eine sichere Anwendung zu gewährleisten. Die Anwendung von Tetrabenazin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist kontraindiziert
[seeContraindications (
4),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
8.7 Schlechte oder übermäßige CYP2D6-Metabolisierer
Patienten, die mehr als 50 mg Tetrabenazin pro Tag benötigen, sollten zunächst getestet und genotypisiert werden, um anhand ihrer Fähigkeit, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP2D6 zu exprimieren, festzustellen, ob sie schlechte (PMs) oder umfangreiche Metabolisierer (EMs) sind. Die Tetrabenazin-Dosis sollte dann entsprechend ihrem Status als schlechte (PMs) oder umfangreiche Metabolisierer (EMs) individualisiert werden.
[seeDosage and Administration (
2.2),
Warnings and Precautions (
5.3),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
Schlechte Metabolisierer
Schlechte CYP2D6-Metabolisierer (PMs) weisen im Vergleich zu EMs eine wesentlich höhere Exposition gegenüber den Primärmetaboliten auf (etwa das Dreifache für α-HTBZ und das Neunfache für β-HTBZ). Die Dosierung sollte daher entsprechend dem CYP2D6-Metabolisiererstatus eines Patienten angepasst werden, indem eine Einzeldosis auf maximal 25 mg begrenzt wird und die empfohlene Tagesdosis bei Patienten, die CYP2D6-PMs sind, maximal 50 mg/Tag nicht überschreitet
[seeDosage and Administration (
2.2),
Warnings and Precautions (
5.3),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
Umfangreiche/mittlere Metabolisierer
Bei ausgedehnten (EMs) oder intermediären Metabolisierern (IMs) kann die Dosierung von Tetrabenazin auf eine maximale Einzeldosis von 37,5 mg und eine empfohlene maximale Tagesdosis von 100 mg titriert werden
[seeDosage and Administration (
2.2),Drug Interactions (
7.1),
Clinical Pharmacology (
12.3)
].
9. Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
9.1 Kontrollierter Stoff
Tetrabenazin ist keine kontrollierte Substanz.
9.2 Missbrauch
Klinische Studien zeigten nicht, dass Patienten ein drogensüchtiges Verhalten entwickelten, obwohl diese Beobachtungen nicht systematisch waren. Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung in Ländern, in denen Tetrabenazin vermarktet wurde, wurde kein Missbrauch gemeldet.
Wie bei jedem ZNS-aktiven Arzneimittel sollten verschreibende Ärzte die Patienten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und diese Patienten genau überwachen und sie auf Anzeichen von Tetrabenazin-Missbrauch oder -Missbrauch beobachten (z. B. Toleranzentwicklung, steigende Dosisanforderungen, Drogensuchverhalten). .
Das abrupte Absetzen von Tetrabenazin bei Patienten führte nicht zu Entzugserscheinungen oder einem Absetzsyndrom; Es wurde beobachtet, dass nur Symptome der ursprünglichen Krankheit wieder auftraten
[seeDosage and Administration (
2.4)
].
10. Überdosierung
In den zur Unterstützung der Registrierung durchgeführten offenen Studien kam es zu drei Überdosierungsepisoden. In der Literatur wurden acht Fälle einer Überdosierung mit Tetrabenazin berichtet. Die Tetrabenazin-Dosis lag bei diesen Patienten zwischen 100 mg und 1 g. Zu den mit einer Überdosierung mit Tetrabenazin verbundenen Nebenwirkungen zählen akute Dystonie, okulogyrische Krise, Übelkeit und Erbrechen, Schwitzen, Sedierung, Hypotonie, Verwirrtheit, Durchfall, Halluzinationen, Rötung und Zittern.
Die Behandlung sollte aus den allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem ZNS-aktiven Arzneimittel angewendet werden. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden empfohlen. Herzrhythmus und Vitalfunktionen sollten überwacht werden. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte immer die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel berücksichtigt werden. Der Arzt sollte erwägen, sich zur Behandlung einer Überdosierung an eine Giftnotrufzentrale zu wenden.
11. Beschreibung der Tetrabenazin-Tabletten
Tetrabenazin-Tabletten sind Monoamin-Abreicher zur oralen Verabreichung. Das Molekulargewicht von Tetrabenazin beträgt 317,42; der pKa beträgt 6,51. Tetrabenazin ist ein Hexahydro-dimethoxy-benzochinolizin-Derivat und hat die folgende chemische Bezeichnung: cis rac–1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]Chinolizin-2-on.
Die Summenformel C
19H
27NEIN
3 wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Tetrabenazin ist ein cremefarbenes bis hellgelbes Pulver, das in Chloroform löslich und in Methanol kaum löslich ist.
Jede Tetrabenazin-Tablette enthält entweder 12,5 oder 25 mg Tetrabenazin als Wirkstoff.
Tetrabenazin-Tabletten enthalten Tetrabenazin als Wirkstoff und die folgenden inaktiven Bestandteile: Maisstärke, Eisenoxid (gelb), Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat und Talk.
Tetrabenazin wird als gelblich-braune Tablette mit Bruchkerbe (funktionelle Bruchkerbe) mit 25 mg Tetrabenazin oder als gelblich-braune Tablette ohne Bruchkerbe mit 12,5 mg Tetrabenazin geliefert.
12. Tetrabenazin-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der genaue Mechanismus, durch den Tetrabenazin seine Anti-Chorea-Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass es mit seiner Wirkung als reversibler Depletor von Monoaminen (wie Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin) aus Nervenendigungen zusammenhängt. Tetrabenazin hemmt reversibel den humanen vesikulären Monoamintransporter Typ 2 (VMAT2) (Ki ≈100 nM), was zu einer verringerten Aufnahme von Monoaminen in synaptische Vesikel und einer Erschöpfung der Monoaminspeicher führt. Menschliches VMAT2 wird auch durch Dihydrotetrabenazin (HTBZ), eine Mischung aus α-HTBZ und β-HTBZ, gehemmt. α- und β-HTBZ, die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten beim Menschen, weisen hohe Werte auf
in vitroBindungsaffinität zu Rinder-VMAT2. Tetrabenazin weist eine schwache Wirkung auf
in vitroBindungsaffinität am Dopamin-D2-Rezeptor (Ki = 2100 nM).
12.2 Pharmakodynamik
QTc-Verlängerung
Die Wirkung einer Einzeldosis von 25 oder 50 mg Tetrabenazin auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden mit Moxifloxacin als Positivkontrolle untersucht. Bei 50 mg verursachte Tetrabenazin einen mittleren QTc-Anstieg von etwa 8 ms (90 %-KI: 5,0, 10,4 ms). Zusätzliche Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung von CYP2D6 bei gesunden Probanden, denen eine Einzeldosis von 50 mg Tetrabenazin verabreicht wurde, die Wirkung auf das QTc-Intervall nicht weiter verstärkt. Die Auswirkungen einer höheren Exposition gegenüber Tetrabenazin oder seinen Metaboliten wurden nicht untersucht
[seeWarnings and Precautions (
5.8), Drug Interactions (
7.5)]
.
Melaninbindung
Tetrabenazin oder seine Metaboliten binden bei pigmentierten Ratten an melaninhaltiges Gewebe (z. B. Auge, Haut, Fell). Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Tetrabenazin wurde 21 Tage nach der Verabreichung immer noch Radioaktivität in Augen und Fell festgestellt
[seeWarnings and Precautions
(5.11)].
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Gabe von Tetrabenazin beträgt die Resorption mindestens 75 %. Nach oralen Einzeldosen im Bereich von 12,5 bis 50 mg liegen die Plasmakonzentrationen von Tetrabenazin im Allgemeinen unter der Nachweisgrenze, da Tetrabenazin durch die Carbonylreduktase schnell und umfassend in der Leber zu den aktiven Metaboliten α-HTBZ und β-HTBZ verstoffwechselt wird. α-HTBZ und β-HTBZ werden hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen (C
max) von α-HTBZ und β-HTBZ werden innerhalb von 1 bis 1½ Stunden nach der Dosierung erreicht. α-HTBZ wird anschließend zu einem Nebenmetaboliten, 9-Desmethyl-α-DHTBZ, metabolisiert. β-HTBZ wird anschließend zu einem weiteren wichtigen zirkulierenden Metaboliten, 9-Desmethyl-β-DHTBZ, metabolisiert, für den C
max wird etwa 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.
Lebensmitteleffekte
Die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Tetrabenazin wurden an Probanden untersucht, denen eine Einzeldosis mit und ohne Nahrung verabreicht wurde. Nahrungsmittel hatten keinen Einfluss auf die mittlere Plasmakonzentration C
maxoder die Fläche unter dem Konzentrations-Zeitverlauf (AUC) von α-HTBZ oder β-HTBZ
[see Dosage and Administration (
2.1)]
.
Verteilung
Ergebnisse von PET-Scan-Studien am Menschen zeigen, dass sich Radioaktivität nach intravenöser Injektion schnell im Gehirn verteilt
11C-markiertes Tetrabenazin oder α-HTBZ mit der höchsten Bindung im Striatum und der niedrigsten Bindung im Kortex.
Der
in vitroDie Proteinbindung von Tetrabenazin, α-HTBZ und β-HTBZ wurde in menschlichem Plasma für Konzentrationen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml untersucht. Die Tetrabenazin-Bindung lag zwischen 82 % und 85 %, die α-HTBZ-Bindung zwischen 60 % und 68 % und die β-HTBZ-Bindung zwischen 59 % und 63 %.
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung beim Menschen wurden mindestens 19 Metaboliten von Tetrabenazin identifiziert. α-HTBZ, βHTBZ und 9-Desmethyl-β-DHTBZ sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten und werden anschließend zu Sulfat- oder Glucuronidkonjugaten metabolisiert. α-HTBZ und β-HTBZ werden durch Carbonylreduktase gebildet, die hauptsächlich in der Leber vorkommt. α-HTBZ wird durch CYP450-Enzyme, hauptsächlich CYP2D6, O-dealkyliert, wobei CYP1A2 teilweise dazu beiträgt, 9-Desmethyl-α-DHTBZ zu bilden, einen Nebenmetaboliten. β-HTBZ wird hauptsächlich durch CYP2D6 O-dealkyliert, um 9-Desmethyl-β-DHTBZ zu bilden.
Die ergebnisse von
in vitroStudien deuten nicht darauf hin, dass Tetrabenazin, α-HTBZ, β-HTBZ oder 9desmethyl-β-DHTBZ wahrscheinlich zu einer klinisch signifikanten Hemmung von CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A führen.
In vitroStudien legen nahe, dass weder Tetrabenazin noch seine α- oder β-HTBZ- oder 9-Desmethyl-β-DHTBZ-Metaboliten wahrscheinlich zu einer klinisch signifikanten Induktion von CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 führen.
Weder Tetrabenazin noch seine α- oder β-HTBZ- oder 9-Desmethyl-β-DHTBZ-Metaboliten sind in klinisch relevanten Konzentrationen wahrscheinlich Substrate oder Inhibitoren von P-Glykoprotein
in vivo.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung wird Tetrabenazin weitgehend hepatisch metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. α-HTBZ, β-HTBZ und 9-Desmethyl-β-DHTBZ haben Halbwertszeiten von 7 Stunden, 5 Stunden bzw. 12 Stunden. In einer Massenbilanzstudie an 6 gesunden Probanden wurden etwa 75 % der Dosis mit dem Urin ausgeschieden, und die Stuhlrückgewinnung machte etwa 7 bis 16 % der Dosis aus. Unverändertes Tetrabenazin wurde im menschlichen Urin nicht gefunden. Die Ausscheidung von α-HTBZ oder β-HTBZ im Urin machte weniger als 10 % der verabreichten Dosis aus. Zirkulierende Metaboliten, einschließlich Sulfat- und Glucuronidkonjugate von HTBZ-Metaboliten sowie Produkte des oxidativen Stoffwechsels, machen den Großteil der Metaboliten im Urin aus.
Spezifische Populationen
Geschlecht
Es gibt keinen offensichtlichen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von α-HTBZ oder β-HTBZ.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung von Tetrabenazin wurde bei 12 Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 5–9) und 12 alters- und geschlechtsgleichen Probanden mit normaler Leberfunktion, die eine Einzeldosis von 25 mg Tetrabenazin erhielten, verglichen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion waren die Tetrabenazin-Plasmakonzentrationen ähnlich oder höher als die Konzentrationen von α-HTBZ, was den deutlich verringerten Metabolismus von Tetrabenazin zu α-HTBZ widerspiegelt. Der mittlere Tetrabenazin C
max bei Probanden mit Leberfunktionsstörung etwa 7- bis 190-fach höher als die nachweisbaren Spitzenkonzentrationen bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit von Tetrabenazin betrug bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion etwa 17,5 Stunden. Die Zeit bis zum Erreichen von Spitzenkonzentrationen (t
max) von α-HTBZ und β-HTBZ war bei Probanden mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen leicht verzögert (1,75 Stunden gegenüber 1,0 Stunden), und die Eliminationshalbwertszeiten von α-HTBZ und β-HTBZ waren auf etwa 10 verlängert bzw. 8 Stunden. Die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung etwa 30 bis 39 % höher als bei Kontrollpersonen gleichen Alters. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser erhöhten Exposition gegenüber Tetrabenazin und anderen zirkulierenden Metaboliten sind unbekannt, so dass es nicht möglich ist, die Dosierung von Tetrabenazin bei eingeschränkter Leberfunktion anzupassen, um eine sichere Anwendung zu gewährleisten. Daher ist Tetrabenazin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert
[seeContraindications (
4),
Use in SpecificPopulations (
8.6)
].
Schlechte CYP2D6-Metabolisierer
Obwohl die Pharmakokinetik von Tetrabenazin und seinen Metaboliten bei Patienten, die das arzneimittelmetabolisierende Enzym CYP2D6 (schlechte Metabolisierer, PMs) nicht exprimieren, nicht systematisch untersucht wurde, ist es wahrscheinlich, dass die Exposition gegenüber α-HTBZ und β-HTBZ der Fall wäre erhöhte sich ähnlich wie bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren einnahmen (3- bzw. 9-fach)
[seeDosage and Administration (
2.3),
Warnings andPrecautions (
5.3),Use in Specific Populations (
8.7)
].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
CYP2D6-Inhibitoren
In vitroStudien weisen darauf hin, dass α-HTBZ und β-HTBZ Substrate für CYP2D6 sind. Die Wirkung der CYP2D6-Hemmung auf die Pharmakokinetik von Tetrabenazin und seinen Metaboliten wurde an 25 gesunden Probanden nach einer Einzeldosis von 50 mg Tetrabenazin untersucht, die nach 10-tägiger Verabreichung des starken CYP2D6-Inhibitors Paroxetin 20 mg täglich verabreicht wurde. Es kam zu einem Anstieg von C um etwa 30 %
max und ein ungefähr dreifacher Anstieg der AUC für α-HTBZ bei Probanden, denen Paroxetin vor Tetrabenazin verabreicht wurde, im Vergleich zu Tetrabenazin allein. Für β-HTBZ ist das C
max und AUC waren bei Probanden, denen Paroxetin vor der alleinigen Gabe von Tetrabenazin verabreicht wurde, um das 2,4- bzw. 9-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit von α-HTBZ und β-HTBZ betrug etwa 14 Stunden, wenn Tetrabenazin zusammen mit Paroxetin verabreicht wurde.
Starke CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin) erhöhen die Exposition gegenüber diesen Metaboliten deutlich. Die Wirkung mäßiger oder schwacher CYP2D6-Inhibitoren wie Duloxetin, Terbinafin, Amiodaron oder Sertralin auf die Exposition gegenüber Tetrabenazin und seinen Metaboliten wurde nicht untersucht
[seeDosage andAdministration (
2.3),
Warnings and Precautions (
5.3),
Drug Interactions (
7.1),
Use in Specific Populations (
8.7)]
.
Digoxin
Digoxin ist ein Substrat für P-Glykoprotein. Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass Tetrabenazin (25 mg zweimal täglich über 3 Tage) keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Digoxin hatte, was darauf hindeutet, dass Tetrabenazin in dieser Dosis das P-Glykoprotein im Darmtrakt nicht beeinflusst.
In vitroStudien deuten auch nicht darauf hin, dass Tetrabenazin oder seine Metaboliten P-Glykoprotein-Inhibitoren sind.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Bei p53 wurde kein Anstieg der Tumoren beobachtet
+/–transgene Mäuse, die 26 Wochen lang oral mit Tetrabenazin (5, 15 und 30 mg/kg/Tag) behandelt wurden.
Bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen, die 26 Wochen lang oral mit einem wichtigen menschlichen Metaboliten, 9-Desmethyl-β-DHTBZ (20, 100 und 200 mg/kg/Tag), behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Tumoren beobachtet.
Mutagenese
Tetrabenazin und die Metaboliten α-HTBZ, β-HTBZ und 9-Desmethyl-β-DHTBZ waren in einem negativ
in vitroBakterien-Rückmutationstest. Tetrabenazin wirkte in einigen Fällen klastogen
in vitroChromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung. α-HTBZ und β-HTBZ waren in einem klastogen
in vitroChromosomenaberrationstest in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. 9-Desmethyl-βDHTBZ war in einem nicht klastogen
in vitroChromosomenaberrationstest in mononukleären Zellen des menschlichen peripheren Blutes in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung.
In vivoMikrokerntests wurden an männlichen und weiblichen Ratten und männlichen Mäusen durchgeführt. Tetrabenazin war bei männlichen Mäusen und Ratten negativ, löste jedoch bei weiblichen Ratten eine zweideutige Reaktion aus.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die orale Verabreichung von Tetrabenazin (5, 15 oder 30 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten vor und während der Paarung sowie bis zum siebten Tag der Trächtigkeit führte bei Dosen über 5 mg/kg/Tag (weniger) zu einer Störung des Östruszyklus als die MRHD auf einem mg/m
2Basis).
Es wurden keine Auswirkungen auf die Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes oder die Spermienparameter (Motilität, Anzahl, Dichte) beobachtet, wenn Männchen oral mit Tetrabenazin (5, 15 oder 30 mg/kg/Tag; bis zum Dreifachen der MRHD bei einer mg/m²) behandelt wurden
2Basis) vor und während der Paarung mit unbehandelten Weibchen.
Da Ratten, denen Tetrabenazin verabreicht wurde, kein 9-Desmethyl-beta-DHTBZ, einen wichtigen menschlichen Metaboliten, produzieren, wurde in diesen Studien das Potenzial von Tetrabenazin, die Fruchtbarkeit beim Menschen zu beeinträchtigen, möglicherweise nicht ausreichend beurteilt.
14. Klinische Studien
Studie 1
Die Wirksamkeit von Tetrabenazin zur Behandlung der Chorea der Huntington-Krankheit wurde hauptsächlich in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 1) nachgewiesen, die an ambulanten Patienten mit der Diagnose Huntington durchgeführt wurde. Die Diagnose der Huntington-Krankheit basierte auf der Familienanamnese, neurologischen Untersuchungen und Gentests. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen, einschließlich einer 7-wöchigen Dosistitrationsperiode und einer 5-wöchigen Erhaltungsperiode, gefolgt von einer einwöchigen Auswaschphase. Tetrabenazin wurde mit einer Dosis von 12,5 mg pro Tag begonnen und anschließend in wöchentlichen Abständen in Schritten von 12,5 mg erhöht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Chorea erreicht war, unerträgliche Nebenwirkungen auftraten oder bis eine maximale Dosis von 100 mg pro Tag erreicht war.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Total Chorea Score, ein Element der Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS). Auf dieser Skala wird Chorea für 7 verschiedene Körperteile mit einer Note von 0 bis 4 bewertet (wobei 0 für keine Chorea steht). Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 28.
Wie in Abbildung 1 dargestellt, sanken die Chorea-Gesamtscores für Patienten in der Medikamentengruppe während der Erhaltungstherapie um schätzungsweise 5,0 Einheiten (Durchschnitt der Scores in Woche 9 und Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert), verglichen mit geschätzten 1,5 Einheiten in der Placebogruppe. Der Behandlungseffekt von 3,5 Einheiten war statistisch signifikant. Bei der Nachuntersuchung in Woche 13 in Studie 1 (eine Woche nach Absetzen der Studienmedikation) kehrten die Gesamt-Chorea-Scores der Patienten, die Tetrabenazin erhielten, auf den Ausgangswert zurück.
Abbildung 2 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus der Tetrabenazin- und der Placebo-Behandlungsgruppe, die den auf der X-Achse dargestellten Grad der Reduzierung des Chorea-Gesamtscores erreichten. Die Verschiebung der Kurve nach links (in Richtung einer stärkeren Verbesserung) für die mit Tetrabenazin behandelten Patienten weist darauf hin, dass bei diesen Patienten die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des Chorea-Scores in einem bestimmten Grad höher war. Beispielsweise zeigten etwa 7 % der Placebo-Patienten eine Verbesserung um 6 Punkte oder mehr, verglichen mit 50 % der mit Tetrabenazin behandelten Patienten. Der Prozentsatz der Patienten, die vom Ausgangswert bis zur 12. Woche eine Reduzierung um mindestens 10, 6 und 3 Punkte erreichten, ist in der Nebentabelle aufgeführt.
Ein von Ärzten bewerteter Clinical Global Impression (CGI) begünstigte statistisch gesehen Tetrabenazin. Im Allgemeinen zeigten Messungen der Funktionsfähigkeit und der Kognition keinen Unterschied zwischen Tetrabenazin und Placebo. Eine funktionelle Messgröße (Teil 4 des UHDRS), eine 25-Punkte-Skala zur Beurteilung der Fähigkeit von Patienten, bestimmte Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, zeigte jedoch eine Abnahme bei mit Tetrabenazin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo, ein Unterschied, der nominell statistisch signifikant war . Eine 3-Punkte-kognitive Batterie, die speziell zur Beurteilung der kognitiven Funktion bei Patienten mit der Huntington-Krankheit entwickelt wurde (Teil 2 des UHDRS), zeigte ebenfalls eine Abnahme bei mit Tetrabenazin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.
Studie 2
Eine zweite kontrollierte Studie wurde an Patienten durchgeführt, die mindestens 2 Monate lang unverblindet mit Tetrabenazin behandelt wurden (die mittlere Behandlungsdauer betrug 2 Jahre). Sie wurden drei Tage lang randomisiert einer Fortsetzung der Tetrabenazin-Dosis (n=12) oder einem Placebo (n=6) zugeteilt, woraufhin ihre Chorea-Scores verglichen wurden. Obwohl der Vergleich keine statistische Signifikanz erreichte (p=0,1), war die Schätzung des Behandlungseffekts ähnlich wie in Studie 1 (ca. 3,5 Einheiten).
16. Wie werden Tetrabenazin-Tabletten geliefert?
16.1 Wie geliefert
Tetrabenazin-Tabletten sind in folgenden Stärken und Packungen erhältlich:
Die 12,5 mg Tetrabenazin-Tabletten sind gelblich-braun gefärbte, runde Tabletten mit der Prägung „T1“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.
Flaschen mit 112 Stück: NDC 69452-117-21.
Die 25-mg-Tetrabenazin-Tabletten sind gelblich-braun gefärbte, runde Tabletten mit der Prägung „T2“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe (Funktionskerbe) auf der anderen Seite.
Flaschen mit 112 Stück: NDC 69452-118-21.
16.2 Lagerung
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15º und 30º C (59º bis 86º F) [See USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenleitfaden).
Suizidgefahr
Informieren Sie Patienten und ihre Familien darüber, dass Tetrabenazin-Tabletten das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen können. Raten Sie den Patienten und ihren Familien, wachsam gegenüber dem Auftreten von Suizidgedanken zu bleiben und diese unverzüglich dem Arzt des Patienten zu melden
[seeContraindications (
4),
Warnings and Precautions (
5.1)
].
Risiko einer Depression
Informieren Sie Patienten und ihre Familien darüber, dass Tetrabenazin-Tabletten Depressionen verursachen oder eine bereits bestehende Depression verschlimmern können. Ermutigen Sie Patienten und ihre Familien, auf das Auftreten von Traurigkeit, eine Verschlimmerung einer Depression, Rückzug, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit (Aggressivität), Akathisie (psychomotorische Unruhe), Angstzustände, Unruhe oder Panikattacken zu achten und solche Symptome unverzüglich dem Krankenhaus zu melden Arzt des Patienten
[seeContraindications (
4),
Warnings and Precautions (
5.1)
].
Dosierung von Tetrabenazin-Tabletten
Informieren Sie Patienten und ihre Familien darüber, dass die Dosis der Tetrabenazin-Tabletten langsam auf die Dosis erhöht wird, die für jeden Patienten am besten ist. Es können Sedierung, Akathisie, Parkinsonismus, Depression und Schluckbeschwerden auftreten. Solche Symptome sollten umgehend dem Arzt gemeldet werden, und die Dosis der Tetrabenazin-Tabletten muss möglicherweise reduziert oder abgesetzt werden
[seeDosage and Administration (
2.2)
].
Risiko von Sedierung und Schläfrigkeit
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Tetrabenazin-Tabletten Sedierung und Schläfrigkeit hervorrufen und die Fähigkeit zur Ausführung von Aufgaben beeinträchtigen können, die komplexe motorische und geistige Fähigkeiten erfordern. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei Aktivitäten, die ihre Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen, vorsichtig sein sollten, bis sie erfahren, wie sie auf Tetrabenazin-Tabletten reagieren
[seeWarnings and Precautions (
5.7)
].
Interaktion mit Alkohol
Weisen Sie Patienten und ihre Familien darauf hin, dass Alkohol die durch Tetrabenazin-Tabletten hervorgerufene Sedierung verstärken kann
[see Drug Interactions (
7.4)]
.
Verwendung in der Schwangerschaft
Weisen Sie Patienten und ihre Familien an, den Arzt zu benachrichtigen, wenn die Patientin während der Therapie mit Tetrabenazin-Tabletten schwanger wird oder schwanger werden möchte oder während der Therapie stillt oder beabsichtigt, ein Kind zu stillen
[seeUse in Specific Populations (
8.1)
].
Vertrieben von:
Bionpharma Inc.
Princeton, NJ 08540
HERGESTELLT IN INDIEN
FDA-04
948026817
Leitfaden für Medikamente
Tetrabenazin (TET-ra-BEN-a-Zeen) Tabletten
Lesen Sie den Medikamentenleitfaden, der den Tetrabenazin-Tabletten beiliegt, bevor Sie mit der Einnahme beginnen und jedes Mal, wenn Sie das Rezept auffüllen. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. Sie sollten diese Informationen mit Ihren Familienmitgliedern und Betreuern teilen.
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich wissen sollte?Tetrabenazin-Tabletten?
•
Tetrabenazin-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
Ö
Depression
Ö
Selbstmordgedanken
Ö
suizidale Handlungen
- Sie sollten nicht mit der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten beginnen, wenn Sie depressiv sind (eine unbehandelte Depression oder eine Depression haben, die durch Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann).
oderSelbstmordgedanken haben. - Achten Sie besonders auf plötzliche Veränderungen der Stimmung, des Verhaltens, der Gedanken oder Gefühle. Dies ist besonders wichtig, wenn mit der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten begonnen wird und die Dosis geändert wird.
Rufen Sie sofort den Arzt an, wenn Sie depressiv werden oder eines der folgenden Symptome haben, insbesondere wenn diese neu sind, sich verschlimmern oder Sie beunruhigen:
- fühlen Sie sich traurig oder haben Sie Weinkrämpfe
- das Interesse daran verlieren, Ihre Freunde zu sehen oder Dinge zu tun, die Ihnen früher Spaß gemacht haben
- viel schlafen
mehroder viel
wenigerwie üblich - sich unwichtig fühlen
- schuldig fühlen
- sich hoffnungslos oder hilflos fühlen
- gereizter, wütender oder aggressiver als gewöhnlich
- mehr oder weniger hungrig als gewöhnlich sind oder eine starke Veränderung Ihres Körpergewichts bemerken
- Schwierigkeiten haben, aufmerksam zu sein
- sich ständig müde oder schläfrig fühlen
- Gedanken darüber haben, sich selbst zu verletzen oder Ihrem Leben ein Ende zu setzen
Was sind Tetrabenazin-Tabletten?
Tetrabenazin-Tabletten sind Arzneimittel zur Behandlung der unwillkürlichen Bewegungen (Chorea) bei der Huntington-Krankheit. Tetrabenazin-Tabletten heilen nicht die Ursache der unwillkürlichen Bewegungen und behandeln auch keine anderen Symptome der Huntington-Krankheit, wie etwa Denk- oder Gefühlsprobleme.
Es ist nicht bekannt, ob Tetrabenazin-Tabletten bei Kindern sicher und wirksam sind.
Wer sollte keine Tetrabenazin-Tabletten einnehmen?
Nehmen Sie keine Tetrabenazin-Tabletten ein, wenn Sie:
- depressiv sind oder Selbstmordgedanken haben. Sehen “
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tetrabenazin-Tabletten wissen sollte?” - Leberprobleme haben.
- ein Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind.
- nehmen Reserpin.
Nehmen Sie keine Arzneimittel ein, die Reserpin enthalten (z. B. Serpalan).
®und Renese
®-R) mit Tetrabenazin-Tabletten. Wenn Ihr Arzt plant, Sie von der Einnahme von Reserpin auf Tetrabenazin-Tabletten umzustellen, müssen Sie nach Ihrer letzten Reserpin-Dosis mindestens 20 Tage warten, bevor Sie mit der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten beginnen.
Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Tetrabenazin-Tabletten einnehme?
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
- emotionale oder mentale Probleme haben (z. B. Depression, Nervosität, Angst, Wut, Unruhe, Psychose, frühere Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche).
- eine Lebererkrankung haben.
- irgendwelche Allergien haben. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von Tetrabenazin-Tabletten finden Sie am Ende dieses Medikamentenleitfadens.
- wenn Sie Brustkrebs haben oder in der Vergangenheit Brustkrebs hatten.
- wenn Sie an einer instabilen Herzerkrankung leiden, an Herzversagen leiden oder kürzlich einen Herzinfarkt erlitten haben.
- einen unregelmäßigen Herzschlag (Herzrhythmusstörung) haben.
- schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob Tetrabenazin-Tabletten Ihrem ungeborenen Kind schaden können.
- stillen. Es ist nicht bekannt, ob Tetrabenazin in die Muttermilch übergeht.
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen.einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine und Kräuterprodukte. Die Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.
Fang nicht an
beliebigNehmen Sie während der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten keine neuen Arzneimittel ein, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.
Wie soll ich Tetrabenazin-Tabletten einnehmen?
- Tetrabenazin ist eine Tablette, die Sie oral einnehmen.
- Nehmen Sie Tetrabenazin-Tabletten genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.
- Sie können Tetrabenazin-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.
- Ihr Arzt wird Ihre Dosis an Tetrabenazin-Tabletten mehrere Wochen lang jede Woche erhöhen, bis Sie gemeinsam mit Ihrem Arzt die beste Dosis für Sie gefunden haben.
- Wenn Sie die Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten abbrechen oder eine Dosis vergessen, können Ihre unwillkürlichen Bewegungen innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der letzten Dosis wieder auftreten oder sich verschlimmern.
- Bevor Sie mit der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten beginnen, sollten Sie mit Ihrem Arzt darüber sprechen, was zu tun ist, wenn Sie eine Dosis vergessen haben. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben und es Zeit für die nächste Dosis ist, verdoppeln Sie nicht die Dosis.
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie die Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten länger als 10 Tage abbrechen
5Tage.
Nehmen Sie keine weitere Dosis ein, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben. - Wenn Ihr Arzt der Meinung ist, dass Sie täglich mehr als 50 mg Tetrabenazin-Tabletten einnehmen müssen, muss bei Ihnen eine Blutuntersuchung durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Einnahme für Sie unbedenklich ist.
Was sollte ich bei der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten vermeiden?
Schläfrigkeit (Sedierung) ist eine häufige Nebenwirkung von Tetrabenazin-Tabletten. Während der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten
Fahren Sie kein Auto und bedienen Sie keine gefährlichen Maschinen, bis Sie wissen, wie sich Tetrabenazin-Tabletten auf Sie auswirken.Wenn Sie während der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten Alkohol trinken und andere Arzneimittel einnehmen, die ebenfalls zu Schläfrigkeit führen können, kann die durch Tetrabenazin-Tabletten verursachte Schläfrigkeit verstärkt werden.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Tetrabenazin-Tabletten?
Tetrabenazin-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
-
Depression, Selbstmordgedanken oder -handlungen.Sehen
„Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tetrabenazin-Tabletten wissen sollte?“ - Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS).Rufen Sie sofort Ihren Arzt an und begeben Sie sich in die nächstgelegene Notaufnahme, wenn bei Ihnen die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten, die keine andere offensichtliche Ursache haben:
o hohes Fieber
o steife Muskeln
o Probleme beim Denken
o Sehr schneller oder ungleichmäßiger Herzschlag
o vermehrtes Schwitzen
- Parkinsonismus.Zu den Symptomen einer Parkinson-Krankheit gehören: leichtes Zittern, Körpersteifheit, Schwierigkeiten beim Bewegen oder beim Halten des Gleichgewichts.
- Unruhe.Möglicherweise bekommen Sie eine Erkrankung, bei der Sie einen starken Bewegungsdrang verspüren. Dies nennt man Akathisie.
- Herzrhythmusstörung.Tetrabenazin-Tabletten erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass bestimmte Veränderungen der elektrischen Aktivität in Ihrem Herzen auftreten, die in einem Elektrokardiogramm (EKG) sichtbar sind. Diese Veränderungen können zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen führen. Die Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten zusammen mit bestimmten Arzneimitteln kann dieses Risiko erhöhen.
- Schwindel aufgrund von Blutdruckveränderungen bei Lagewechsel (orthostatische Hypotonie).Wechseln Sie bei der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten langsam die Position vom Liegen zum Sitzen und vom Sitzen zum Stehen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Ihnen während der Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten schwindelig oder ohnmächtig wird. Ihr Arzt muss möglicherweise Ihren Blutdruck genau überwachen.
Zu den häufigen Nebenwirkungen von Tetrabenazin-Tabletten gehören:
- Schläfrigkeit (Sedierung)
- Schlafstörungen
- Depression
- Müdigkeit (Fatigue)
- Angst
- Unruhe
- Agitation
- Brechreiz
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken. Brechen Sie die Einnahme von Tetrabenazin-Tabletten nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der Food and Drug Administration (FDA) unter 1-800-FDA-1088 melden.
Allgemeine Informationen zu Tetrabenazin-Tabletten
Tetrabenazin-Tabletten enthalten den Wirkstoff Tetrabenazin. Es enthält außerdem diese inaktiven Inhaltsstoffe: Maisstärke, Eisenoxid (gelb), Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat und Talk.
Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Tetrabenazin-Tabletten nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Tetrabenazin-Tabletten nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Bewahren Sie Tetrabenazin-Tabletten außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Dieser Medikamentenratgeber fasst die wichtigsten Informationen zu Tetrabenazin-Tabletten zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Tetrabenazin-Tabletten bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Sie können auch anrufen
Bionpharma Inc.bei
1-888-235-BION oder 1-888-235-2466.
Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.
Alle Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.
Vertrieben von:
Bionpharma Inc.
Princeton, NJ 08540
HERGESTELLT IN INDIEN
FDA-04
NDC 69452-117-21
Tetrabenazin-Tabletten
12,5 mg
APOTHEKER: Geben Sie jedem Patienten den beigefügten Medikamentenleitfaden aus.
Nur Rx
112 Tabletten
BIONPHARMA
NDC 69452-118-21
Tetrabenazin-Tabletten
25 mg
APOTHEKER: Geben Sie jedem Patienten den beigefügten Medikamentenleitfaden aus.
Nur Rx
112 Tabletten
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| Etikettierer – Bionpharma Inc. (079637826) |
| Registrant – Bionpharma Inc. (079637826) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| NATCO PHARMA LIMITED | 918588174 | Herstellung (69452-117, 69452-118) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| HETERO DROGEN LIMITED | 650433076 | API-Herstellung (69452-117, 69452-118) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| OrBion Pharmaceuticals Private Limited | 854403569 | Herstellung (69452-117, 69452-118) | |
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