Azedra-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von AZEDRA erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für AZEDRA an.

AZEDRA® (Iobenguan I 131) Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2018

Indikationen und Verwendung für die Azedra-Injektion

AZEDRA ist ein radioaktives Therapeutikum zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab 12 Jahren mit Iobenguane-Scan-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Phäochromozytom oder Paragangliom, die eine systemische Krebstherapie benötigen. (1)

Dosierung und Verabreichung der Azedra-Injektion

• Überprüfen Sie vor der Verabreichung von AZEDRA den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. (2.1)
• Blockieren Sie die Schilddrüse vor der Verabreichung von AZEDRA. (2.2)
• Nicht verabreichen, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 80.000/mcL oder die absolute Neutrophilenzahl weniger als 1.200/mcL beträgt. (2.4)
• Verabreichen Sie AZEDRA intravenös als dosimetrische Dosis, gefolgt von zwei therapeutischen Dosen im Abstand von 90 Tagen. (2.2)
• Die empfohlene dosimetrische Dosis beträgt:
  • Patienten über 50 kg: 185 bis 222 MBq (5 bis 6 mCi)
  • Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder weniger: 3,7 MBq/kg (0,1 mCi/kg)
• Die empfohlene therapeutische Dosis für jede der beiden Dosen beträgt:
  • Patienten über 62,5 kg: 18.500 MBq (500 mCi)
  • Patienten mit einem Gewicht von 62,5 kg oder weniger: 296 MBq/kg (8 mCi/kg)
• Passen Sie die therapeutischen Dosen von AZEDRA bei Bedarf basierend auf den Ergebnissen der Strahlendosisschätzungen aus der Dosimetrie an. (2.2)

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 555 MBq/ml (15 mCi/ml) beim TOC als klare Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche. (3)

Kontraindikationen

Keiner. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Risiko durch Strahlenexposition: Minimieren Sie die Strahlenexposition im Einklang mit institutionellen Strahlenschutzpraktiken und Patientenmanagementverfahren. (2.1), (5.1)
• Myelosuppression: Überwachen Sie die Anzahl der Blutzellen. Unterbrechen Sie die Einnahme und reduzieren Sie die Dosis von AZEDRA entsprechend der Empfehlung je nach Schweregrad der Zytopenie. (5.2)
• Sekundäres myelodysplastisches Syndrom, Leukämie und andere bösartige Erkrankungen: Die Zeit bis zur Entwicklung eines MDS oder einer akuten Leukämie lag zwischen 12 Monaten und 7 Jahren. (5.3)
• Hypothyreose: Beginnen Sie vor der Verabreichung mit der Einnahme von Schilddrüsenblockern und setzen Sie diese nach jeder Dosis fort. Überwachen Sie vor Beginn der Behandlung mit AZEDRA und danach jährlich auf Hypothyreose und den Spiegel des schilddrüsenstimulierenden Hormons. (2.3, 5.4)
• Blutdruckanstieg: Überwachen Sie den Blutdruck häufig während der ersten 24 Stunden nach jeder therapeutischen Dosis. (5.5)
• Nierentoxizität: Überwachen Sie die Nierenfunktion während und nach der Behandlung. (5.6)
• Pneumonitis: Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwachen und entsprechend behandeln. (5.7)
• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen und Männer über das Fortpflanzungspotenzial, das potenzielle Risiko für einen Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. (5.8)
• Unfruchtbarkeitsrisiko: Kann Unfruchtbarkeit verursachen (5.9)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3–4 (≥ 10 %) waren Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Anämie, erhöhte International Normalized Ratio, Übelkeit, Schwindel, Bluthochdruck und Erbrechen. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Progenics Pharmaceuticals, Inc unter 1-800-362-2668 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Arzneimittel, die die Aufnahme von Katecholamin reduzieren oder die Speicher entleeren: Setzen Sie diese Arzneimittel vor und nach der Verabreichung von AZEDRA ab. (2.3), (7.1)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Frauen wird davon abgeraten zu stillen. (8.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 2/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung der Azedra-Injektion

AZEDRA ist für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab 12 Jahren mit Iobenguane-Scan-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Phäochromozytom oder Paragangliom indiziert, die eine systemische Krebstherapie benötigen.

2. Dosierung und Verabreichung der Azedra-Injektion

2.1 Wichtige Sicherheitsinformationen

AZEDRA ist ein Radiopharmazeutikum. Bei der Handhabung geeignete Sicherheitsmaßnahmen ergreifen, um die Strahlenbelastung zu minimieren [see Warnings and Precautions (5.1)]. Tragen Sie beim Umgang mit AZEDRA wasserdichte Handschuhe und einen wirksamen Strahlenschutz. Radiopharmazeutika, einschließlich AZEDRA, sollten von oder unter der Aufsicht von Ärzten verwendet werden, die über eine spezielle Ausbildung und Erfahrung in der sicheren Verwendung und Handhabung von Radiopharmazeutika verfügen und deren Erfahrung und Schulung von der zuständigen Regierungsbehörde genehmigt wurden, die zur Lizenzierung der Verwendung berechtigt ist von Radiopharmaka.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial, bevor Sie mit AZEDRA beginnen [see Use in Specific Populations (8.1), (8.3)].

2.2 Empfohlene Dosierung

Verabreichen Sie wie empfohlen eine Schilddrüsenblockade und andere Vor- und Begleitmedikamente [see Dosage and Administration (2.3)].

Dosimetrische Dosis

Die empfohlene dosimetrische Dosis von AZEDRA, verabreicht als intravenöse Injektion, beträgt:

• Patienten mit einem Gewicht über 50 kg: 185 bis 222 MBq (5 oder 6 mCi)
• Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder weniger: 3,7 MBq/kg (0,1 mCi/kg)

Dosimetrie und Bioverteilungsbewertung

Befolgen Sie die dosimetrische Dosis von AZEDRA:

• Erfassen Sie Bilder der vorderen/hinteren Ganzkörper-Gammakamera innerhalb einer Stunde nach der dosimetrischen Dosis von AZEDRA und vor der Entleerung des Patienten (Tag 0; Scan 1).
• Nehmen Sie zusätzliche Bilder am 1. oder 2. Tag nach der Entleerung des Patienten auf (Scan 2).
• Nehmen Sie zwischen dem 2. und 5. Tag nach der Entleerung des Patienten zusätzliche Bilder auf (Scan 3).

Berechnen Sie für jeden einzelnen Patienten die Strahlendosisschätzungen für normale Organe und Gewebe pro Aktivitätseinheit [D (organ)] der verabreichten Dosis anhand der aus diesen 3 Bildern extrahierten Daten. Berechnen Sie gemäß dem MIRD-Schema (Medical Internal Radiation Dose) oder einer verwandten Methodik. Wann immer möglich, sollten patientenspezifische Organmassen verwendet werden (z. B. durch Bildgebung geschätzt).

Therapeutische Dosierung

Die empfohlene therapeutische Dosis von AZEDRA richtet sich nach dem Körpergewicht und wird bei Bedarf auf Grundlage der Dosimetriedaten reduziert. Verabreichen Sie insgesamt 2 therapeutische Dosen intravenös im Abstand von mindestens 90 Tagen.

Gewichtsbasierte Dosis pro Therapiezyklus

• Patienten mit einem Gewicht über 62,5 kg: 18.500 MBq (500 mCi)
• Patienten mit einem Gewicht von 62,5 kg oder weniger: 296 MBq/kg (8 mCi/kg)

Bestimmen Sie anhand kritischer Organgrenzen, ob eine Dosisreduktion erforderlich ist

• Berechnen Sie die geschätzte kritische absorbierte Organdosis, indem Sie die aus der Dosimetrie abgeleitete absorbierte Strahlungsdosis pro Aktivitätseinheit multiplizieren [D (organ)] nach gewichtsbasierter therapeutischer Gesamtaktivität (Aw).
• Wenn die resultierende geschätzte kritische absorbierte Organdosis unter dem in Tabelle 1 gezeigten Schwellenwert der absorbierten Dosis (T) liegt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Wenn die resultierende geschätzte absorbierte kritische Organdosis die in Tabelle 1 angegebene absorbierte Schwellendosis (T) überschreitet, berechnen Sie die reduzierte therapeutische Gesamtaktivität (d. h. die kumulative Aktivität, die in zwei Therapiezyklen verabreicht würde) mithilfe der folgenden Gleichung:
  Reduzierte therapeutische Gesamtaktivität = Aw ×[T ÷ {Aw × D (organ)}]
• Beispiel: Ein 75 kg schwerer Patient kommt für eine therapeutische Gesamtaktivität von 1000 mCi (Aw) in Frage. Für die Nieren ergibt die Dosimetrie eine geschätzte kritische absorbierte Organdosis pro Aktivitätseinheit von 0,027 Gy/mCi [D (kidney)]. Somit beträgt die geschätzte kritische Organdosis, die von der Niere absorbiert wird, 27 Gy [Aw x D (organ)], was den Schwellenwert der absorbierten Dosis für die Nieren (T) von 18 Gy überschreitet (Tabelle 1). Unter Verwendung der obigen Gleichung beträgt die reduzierte therapeutische Gesamtaktivität, die diesem Patienten verabreicht werden muss, 666,7 mCi.
  1000 mCi × [18 Gy ÷ {1000 mCi × 0.027 Gy/mCi}]

Tabelle 1: Schwellenwerte der absorbierten Dosis für Strahlentoxizität in kritischen Organen

*Ein Schwellenwert von ~0,5 Gy sowohl für das Herz als auch für die Halsschlagader, abgeleitet aus Erfahrungen mit externer Strahlentherapie und im Zusammenhang mit fraktionierter Exposition, wurde ebenfalls vorgeschlagen, um eine Sterblichkeitsrate kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Todesfälle in >10–15 Jahren von ~1 % zu unterstützen; Allerdings ist der für Gefäßerkrankungen angegebene Wert von ~ 0,5 Gy mit Unsicherheit verbunden (ICRP-Publikation 118, S. 300, Tabelle 4.5). Berücksichtigen Sie Nutzen/Risiken für Patienten.
Organ	~1%-Rate: Mortalität oder Organ krankheitsbedingtes Versagen	Zeit bis zum Tod oder Organversagen	Schwelle* absorbierte Dosis für ~1 % Mortalität oder Organsterblichkeit Versagen (Gy)
Rotes Knochenmark	H-ARS-Mortalität	1-2 Monate	12
Lunge	Pneumonitis-Mortalität	1-7 Monate	16.5
Nieren	Nierenversagen	>1 Jahr	18
Leber	Hepatomegalie, Aszites: möglich Organversagen	0,5-3 Monate	31
Dünndarm	GI-ARS-Mortalität	6-9 Tage	40

2.3 Schilddrüsenblockade und andere Vor- und Begleitmedikamente

Schilddrüsenblockade

Verabreichen Sie anorganisches Jod mindestens 24 Stunden vor und 10 Tage nach jeder AZEDRA-Dosis [see Warnings and Precautions (5.4)].

Flüssigkeitszufuhr

Weisen Sie die Patienten an, die Flüssigkeitsaufnahme mindestens einen Tag vor und eine Woche nach jeder AZEDRA-Dosis auf mindestens zwei Liter pro Tag zu erhöhen, um die Bestrahlung der Blase zu minimieren [see Warnings and Precautions (5.1)].

Medikamente, die die Aufnahme von Katecholamin reduzieren oder die Speicher aufbrauchen

Setzen Sie Medikamente, die die Katecholaminaufnahme reduzieren oder die Katecholaminspeicher erschöpfen, für mindestens 5 Halbwertszeiten ab, bevor Sie entweder die Dosimetriedosis oder eine therapeutische Dosis von AZEDRA verabreichen. Verabreichen Sie diese Arzneimittel frühestens 7 Tage nach jeder AZEDRA-Dosis [see Drug Interactions (7.1)].

Antiemetikum

Verabreichen Sie Antiemetika 30 Minuten vor der Verabreichung jeder AZEDRA-Dosis.

2.4 Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von AZEDRA bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt, und die empfohlene Dosis oder Dosisreduktion für die zweite therapeutische Dosis von AZEDRA zur Myelosuppression ist in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von AZEDRA bei Nebenwirkungen

Nebenwirkungen	Dosisänderung
Myelosuppression [see Warnings and Precautions (5.2)]	Verabreichen Sie die erste therapeutische Dosis nicht bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 80.000/mcL oder einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.200/mcL. Verabreichen Sie die zweite therapeutische Dosis erst, wenn die Blutplättchen und Neutrophilen wieder den Ausgangswert oder den normalen Bereich erreicht haben. Reduzieren Sie die zweite therapeutische Dosis aus folgenden Gründen: Thrombozytenzahl unter 25.000/mcL, ANC unter 500/mcL oder lebensbedrohliche Anämie für mehr als 7 Tage fieberhafte Neutropenie Thrombozytenzahl unter 50.000/mcL mit aktiver Blutung
Lungenentzündung [see Warnings and Precautions (5.7)]	Verabreichen Sie nicht die zweite therapeutische Dosis, wenn nach der ersten therapeutischen Dosis eine Pneumonitis diagnostiziert wird.

Tabelle 3: Empfohlene Dosis oder Dosisreduktion für die zweite therapeutische Dosis von AZEDRA zur Myelosuppression

Patientenpopulation	Wenn die erste therapeutische Dosis auf dem Gewicht basiert,	Wenn die erste therapeutische Dosis aufgrund kritischer Organgrenzen reduziert wurde,
Patienten mit einem Gewicht von mehr als 62,5 kg	Reduzieren Sie die zweite therapeutische Dosis auf 425 mCi	Reduzieren Sie die zweite therapeutische Dosis auf 85 % der ersten Dosis
Patienten mit einem Gewicht von 62,5 kg oder weniger	Reduzieren Sie die zweite therapeutische Dosis auf 7 mCi/kg	Reduzieren Sie die zweite therapeutische Dosis auf 85 % der ersten Dosis

2.5 Vorbereitung und Verwaltung

• Beachten Sie die Anweisungen zur Handhabung der Verpackung, die der gefrorenen Durchstechflasche beiliegen. Entsorgen Sie es, wenn das Temperaturaufzeichnungsgerät ein Alarmsymbol anzeigt, das darauf hinweist, dass die Temperatur während des Versands -70 °C überschritten hat.
• Verwenden Sie bei der Verabreichung der AZEDRA-Lösung aseptische Techniken und Strahlenschutz. Verwenden Sie beim Umgang mit der Durchstechflasche eine Zange, um die Strahlenbelastung zu minimieren.
• Bestätigen Sie die Menge an Radioaktivität von AZEDRA in der radiopharmazeutischen Durchstechflasche mit einem geeigneten Dosiskalibrator vor und nach der Verabreichung von AZEDRA.
• Vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen prüfen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Die AZEDRA-Lösung sollte eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung ohne Partikel sein. Entsorgen Sie es, wenn Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden.

Dosimetrische Dosisvorbereitung

• Tauen Sie das Fläschchen im Bleitopf auf Raumtemperatur auf. Nicht erhitzen oder wieder einfrieren. Bestätigen Sie das vollständige Auftauen und schwenken Sie es vorsichtig, um die Homogenität sicherzustellen.
• Setzen Sie eine Entlüftungseinheit ein (bestehend aus einer Nadel, einem 0,2-Mikron-Sterilfilter und einem Aktivkohlefilter), um zu vermeiden, dass der Inhalt der Durchstechflasche während der Verdünnung unter Druck gesetzt wird. Vorsichtig schwenken, um Homogenität zu gewährleisten.
• Geben Sie ausreichend Volumen 0,9 % Natriumchloridlösung (USP) in das Fläschchen, um eine Konzentration von 1 mCi/ml (37 MBq/ml) zu erhalten. Vorsichtig schwenken, um Homogenität zu gewährleisten.
• Ziehen Sie die dosimetrische Dosis in eine abgeschirmte 10-ml-Spritze auf und geben Sie sie in den Dosiskalibrator, um sicherzustellen, dass die Aktivität innerhalb von ± 10 % der Dosis liegt. Entsorgen Sie unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial gemäß den örtlichen und bundesstaatlichen Gesetzen.
• Bei Raumtemperatur aufbewahren und innerhalb von 8 Stunden nach der Entnahme aus der Tiefkühllagerung verabreichen.

Dosimetrische Dosisverabreichung

• Verabreichen Sie die dosimetrische Dosis über 60 Sekunden.

Vorbereitung der therapeutischen Dosis

• Tauen Sie die entsprechende Anzahl von Fläschchen (2 oder 3) in Bleitöpfen auf Raumtemperatur auf. Nicht erhitzen oder wieder einfrieren.
• Schwenken Sie jedes AZEDRA-Fläschchen, um die Homogenität sicherzustellen.
• Setzen Sie in jede AZEDRA-Durchstechflasche eine Entlüftungseinheit ein, um zu vermeiden, dass der Inhalt der Durchstechflasche während der Verdünnung unter Druck gesetzt wird.
• Setzen Sie eine Entlüftungseinheit in ein steriles 50-ml-Glasfläschchen ein. Übertragen Sie den gesamten Inhalt der beiden therapeutischen Fläschchen in ein 50-ml-Glasfläschchen. Messen Sie die Radioaktivität.
  • Wenn die Radioaktivität in der 50-ml-Glasflasche die therapeutische Dosis überschreitet, entnehmen Sie die entsprechende Menge und verwerfen Sie sie mit einer abgeschirmten Spritze. Fügen Sie 0,9 % Natriumchloridlösung (USP) zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzu.
  • Wenn die Radioaktivität im 50-ml-Glasfläschchen geringer ist als die therapeutische Dosis, entnehmen Sie mit einer abgeschirmten Spritze das entsprechende Volumen aus einem dritten AZEDRA-Fläschchen und geben Sie es in das 50-ml-Glasfläschchen hinzu. Fügen Sie 0,9 % Natriumchloridlösung (USP) zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzu.
• Vorsichtig schwenken, um Homogenität zu gewährleisten.
• Entfernen Sie die Entlüftungseinheit und stellen Sie das 50-ml-Glasfläschchen in einen Dosiskalibrator, um sicherzustellen, dass die Aktivität innerhalb von ± 10 % der therapeutischen Dosis liegt.
• Bei Raumtemperatur aufbewahren und innerhalb von 8 Stunden nach der Entnahme aus der Tiefkühllagerung verabreichen.
• Entsorgen Sie unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial gemäß den örtlichen und bundesstaatlichen Gesetzen.

Therapeutische Dosisverabreichung

• Überprüfen Sie die Durchgängigkeit der Leitung, indem Sie 250 ml 0,9 %ige Natriumchloridlösung, USP (primäre intravenöse Leitung) mit der empfohlenen Rate von 200 ml/Stunde infundieren.
• Setzen Sie eine Entlüftungseinheit in das 50-ml-Glasfläschchen ein, das die therapeutische Dosis von AZEDRA enthält.
• Bauen Sie eine zweite intravenöse Leitung mit einer 19 Gauge x 5-Zoll-Ansaugnadel, einem 24-Zoll-MM-Arteriendruckschlauch und einem für das Primärset spezifischen Anschluss zusammen.
• Klemmen Sie den zweiten intravenösen Schlauch ab und verbinden Sie ihn mit dem primären, für das Set spezifischen Anschluss mit dem primären intravenösen Schlauch. Spülen Sie den zweiten intravenösen Schlauch durch, indem Sie die Klemme lösen und dann den zweiten intravenösen Schlauch wieder festklemmen.
• Führen Sie die Nadel des zweiten intravenösen Zugangs in das 50-ml-Glasfläschchen ein, das die therapeutische Dosis von AZEDRA enthält. Stellen Sie sicher, dass die Nadel den Boden des Glasfläschchens erreicht, ohne die Seiten des Fläschchens zu berühren.
• Klemmen Sie die primäre intravenöse Leitung direkt über der zweiten intravenösen Leitung ab und entfernen Sie die Klemme von der sekundären intravenösen Leitung.
• Verabreichen Sie die therapeutische Dosis von AZEDRA über 30 Minuten mit einer empfohlenen Rate von 100 ml/Stunde für Erwachsene; Bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren über einen Zeitraum von 60 Minuten mit einer empfohlenen Rate von 50 ml/h verabreichen. Klemmen Sie die sekundäre intravenöse Leitung ab, wenn sich die ersten Luftblasen bilden.
• Entfernen Sie die Klemme von der primären intravenösen Leitung, um die verbleibende therapeutische AZEDRA-Dosis in dieser intravenösen Leitung mit mindestens 50 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung (USP) auszuspülen.
• Entfernen Sie die Klemme von der sekundären intravenösen Leitung, um etwaige Arzneimittelreste in der sekundären intravenösen Leitung in das 50-ml-Glasfläschchen zu spülen.

2.6 Strahlungsdosimetrie

Der Mittelwert der geschätzten absorbierten Strahlungsdosen für AZEDRA ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Schätzungen der absorbierten Strahlendosis* durch Zielorgan nach intravenöser Verabreichung von ~5 mCi AZEDRA

* Tabelle 1 führt tendenziell zu Unterschätzungen der absorbierten Dosis für Patienten mit einem Gewicht unter 65 kg und tendenziell zu Überschätzungen für Patienten mit einem Gewicht über 65 kg. 1-LLI-Wand- Untere Dickdarmwand. 2ULI-Wand – Obere Dickdarmwand.
Zielorgan	Bedeuten (mGy/MBq)	Minimum (mGy/MBq)	Maximal (mGy/MBq)	Standardabweichung (mGy/MBq)
Speicheldrüsen	1.499	0,486	7.957	1.134
LLI-Wand1	1.184	0,093	2.770	0,356
Schilddrüse	0,779	0,071	11.000	1.409
Harnblasenwand	0,614	0,141	0,930	0,142
ULI-Wand2	0,514	0,091	1.120	0,138
Leber	0,509	0,180	7.830	0,862
Nieren	0,360	0,085	0,772	0,163
Milz	0,343	0,091	4.470	0,495
Lunge	0,323	0,123	3.170	0,344
Herzwand	0,272	0,073	1.550	0,215
Dünndarm	0,194	0,085	0,347	0,042
Osteogene Zellen	0,151	0,085	0,369	0,044
Gallenblasenwand	0,146	0,083	0,852	0,094
Eierstöcke	0,126	0,000	0,271	0,046
Pankreas	0,117	0,068	0,484	0,054
Nebennieren	0,116	0,067	0,535	0,059
Gebärmutter	0,112	0,000	0,247	0,041
Magenwand	0,100	0,059	0,279	0,033
Thymusdrüse	0,083	0,049	0,212	0,027
Muskel	0,082	0,049	0,188	0,024
Rotes Mark	0,079	0,048	0,175	0,022
Brüste	0,070	0,040	0,189	0,024
Haut	0,063	0,036	0,153	0,018
Hoden	0,061	0,000	0,183	0,036
Gehirn	0,057	0,022	0,213	0,028
Ganzkörper	0,107	0,064	0,414	0,045

3. Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 555 MBq/ml (15 mCi/ml) als klare, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

4. Kontraindikationen

Keiner.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Risiko durch Strahlenexposition

AZEDRA trägt zur gesamten langfristigen Strahlenexposition eines Patienten bei. Eine langfristige kumulative Strahlenexposition ist mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden. Diese mit der Anwendung von AZEDRA verbundenen Strahlenrisiken sind bei pädiatrischen Patienten größer als bei Erwachsenen [see Use in Specific Populations (8.4)].

Minimieren Sie die Strahlenexposition von Patienten, medizinischem Personal und Haushaltskontakten während und nach der Behandlung mit AZEDRA im Einklang mit den bewährten Strahlenschutzpraktiken der Einrichtung und Patientenmanagementverfahren [see Dosage and Administration (2.1)].

5.2 Myelosuppression

Während der Behandlung mit AZEDRA kam es zu einer schweren und anhaltenden Myelosuppression [see Adverse Reactions (6.1)]. Von den 88 Patienten, die eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten, erlitten 33 % eine Thrombozytopenie 4. Grades, 16 % eine Neutropenie 4. Grades und 7 % eine Anämie 4. Grades. Bei fünf Prozent der Patienten kam es zu einer fieberhaften Neutropenie. In der Studie IB12B erreichten Patienten, bei denen eine Neutropenie 4. Grades auftrat, nach der ersten therapeutischen Dosis den Neutrophilen-Nadir im Mittel nach 36 Tagen (27 – 55 Tage) und blieben im Mittel 12 Tage (8 – 22 Tage) auf dem Nadir, bis sie sich auf weniger reduzierten oder gleich Grad 3. Nach der zweiten Dosis erreichten Patienten, bei denen eine Neutropenie Grad 4 auftrat, den Nadir im Mittel nach 43 Tagen (38 – 47 Tage) und blieben im Mittel 18,5 Tage (8 – 31 Tage) auf dem Nadir, bis sie sich erholten auf weniger als oder gleich Note 3.

Überwachen Sie die Blutzellenzahl wöchentlich für bis zu 12 Wochen oder bis die Werte wieder den Ausgangswert oder den normalen Bereich erreichen. Unterbrechen Sie die Einnahme und reduzieren Sie die Dosis von AZEDRA wie empfohlen basierend auf der Schwere der Zytopenie [see Dosage and Administration (2.4)].

5.3 Sekundäres myelodysplastisches Syndrom, Leukämie und andere bösartige Erkrankungen

Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder akute Leukämien wurden bei 6,8 % der 88 Patienten berichtet, die eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten [see Adverse Reactions (6.1)]. Die Zeit bis zur Entwicklung eines MDS oder einer akuten Leukämie lag zwischen 12 Monaten und 7 Jahren.

Zwei der 88 Patienten entwickelten ein nicht hämatologisches Malignom. Ein Patient entwickelte 18 Monate nach der ersten therapeutischen Dosis Darmkrebs und ein Patient entwickelte 27 Monate nach der ersten therapeutischen Dosis ein Lungenadenokarzinom.

5.4 Hypothyreose

Hypothyreose wurde bei 3,4 % der 88 Patienten berichtet, die eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten [see Adverse Reactions (6.1)]. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Hypothyreose betrug bei einem Patienten 4 Monate, und die Zeit bis zur Entwicklung einer Hypothyreose betrug bei einem Patienten weniger als einen Monat und bei einem Patienten 18 Monate. Beginnen Sie mindestens 1 Tag vor jeder AZEDRA-Dosis mit der Einnahme von Schilddrüsenblockern und setzen Sie diese 10 Tage lang fort, um das Risiko einer Hypothyreose oder Schilddrüsenneoplasie zu verringern [see Dosage and Administration (2.3)]. Vor Beginn der Behandlung mit AZEDRA und danach jährlich auf klinische Anzeichen einer Hypothyreose untersuchen und den Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) messen.

5.5 Erhöhung des Blutdrucks

Elf Prozent der 88 Patienten, die eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten [see Adverse Reactions (6.1)] eine Verschlechterung der bereits bestehenden Hypertonie erlebte, definiert als Anstieg des systolischen Blutdrucks auf ≥ 160 mmHg mit einem Anstieg um 20 mmHg oder einen Anstieg des diastolischen Blutdrucks auf ≥ 100 mmHg mit einem Anstieg um 10 mmHg. Alle Blutdruckveränderungen traten innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion auf. Überwachen Sie den Blutdruck häufig während der ersten 24 Stunden nach jeder therapeutischen Dosis von AZEDRA.

5.6 Nierentoxizität

Von den 88 Patienten, die eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten [see Adverse Reactions (6.1)]7 % entwickelten Nierenversagen oder eine akute Nierenschädigung und 22 % zeigten eine klinisch signifikante Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR), gemessen nach 6 oder 12 Monaten. Überwachen Sie die Nierenfunktion während und nach der Behandlung mit AZEDRA. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion besteht möglicherweise ein höheres Toxizitätsrisiko. Führen Sie bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung häufiger Untersuchungen der Nierenfunktion durch. AZEDRA wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht untersucht.

5.7 Pneumonitis

Eine tödliche Pneumonitis trat 9 Wochen nach einer Einzeldosis bei einem Patienten im erweiterten Zugangsprogramm für Studie IB12B (n=11) auf. Bei den 88 in Studie IB12 oder IB12B eingeschlossenen Patienten wurde keine Pneumonitis diagnostiziert [see Adverse Reactions (6.1)]. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis und behandeln Sie sie angemessen.

5.8 Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann AZEDRA den Fötus schädigen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von AZEDRA bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine Tierstudien mit Iobenguan I 131 durchgeführt, um seine Wirkung auf die weibliche Fortpflanzung und die embryofetale Entwicklung zu bewerten; Allerdings können alle Radiopharmazeutika, einschließlich AZEDRA, den Fötus schädigen.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial, bevor Sie mit AZEDRA beginnen [see Dosage and Administration (2.1)].

Informieren Sie Frauen und Männer über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit AZEDRA und für 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1), (8.3)].

5.9 Risiko einer Unfruchtbarkeit

Die mit AZEDRA verbundene Strahlenexposition kann bei Männern und Frauen zu Unfruchtbarkeit führen. Die empfohlene kumulative Dosis von 37 GBq AZEDRA führt zu einer von den Hoden und Eierstöcken absorbierten Strahlungsdosis in dem Bereich, in dem nach einer externen Strahlentherapie mit vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit zu rechnen ist [see Dosage and Administration (2.6), Use in Specific Populations (8.3)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Myelosuppression [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Sekundäres myelodysplastisches Syndrom, Leukämie und andere bösartige Erkrankungen [see Warnings and Precautions (5.3)]
• Hypothyreose [see Warnings and Precautions (5.4)]
• Erhöhung des Blutdrucks [see Warnings and Precautions (5.5)]
• Nierentoxizität [see Warnings and Precautions (5.6)]
• Lungenentzündung [see Warnings and Precautions (5.7)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten in „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ spiegeln die Exposition gegenüber AZEDRA bei 88 Patienten mit Iobenguane-Scan-positivem rezidivierendem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Phäochromozytom oder Paragangliom (PPGL) wider, die in einer von zwei klinischen Studien (IB12 oder IB12B) eine therapeutische Dosis AZEDRA erhielten. . Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen umfassen auch Daten von 11 Patienten, die an einem erweiterten Zugangsprogramm für Studie IB12B teilnehmen [see Warnings and Precautions (5)].

Die folgenden Sicherheitsdaten wurden in zwei Studien an Patienten mit rezidivierendem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PPGL ausgewertet. Bei der Studie IB12 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit malignem oder rezidivierendem PPGL. Die Studie bestand aus einer 12-monatigen Wirksamkeitsphase mit einer einjährigen Nachbeobachtung. Einundzwanzig Patienten erhielten eine dosimetrische Dosis (~5 mCi), gefolgt von einer therapeutischen Dosis (~500 mCi) AZEDRA. Bei der Studie IB12B handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit 68 erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit rezidivierendem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PPGL [see Clinical Studies (14)].

Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase ≥ 2,5-fach der Obergrenze des Normalwerts oder Gesamtbilirubin > 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts), einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich Hepatitis und chronischem Alkoholmissbrauch) oder schwerer Nierenfunktionsstörung Beeinträchtigungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurden ausgeschlossen. Patienten, die eine externe Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks erhalten hatten, eine Ganzkörper-Strahlentherapie erhielten oder die innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt eine systemische Strahlentherapie erhalten hatten, die zu einer Myelosuppression führte, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Sicherheitsdaten aus den Studien IB12 und IB12B. Insgesamt erhielten 88 Patienten mindestens eine therapeutische Dosis AZEDRA und 50 Patienten erhielten zwei therapeutische Dosen (ein Patient erhielt in beiden Studien eine Behandlung).

Nebenwirkungen aus den Studien IB12 und IB12B sind in Tabelle 5 dargestellt. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3–4) waren Lymphopenie (78 %), Neutropenie (59 %), Thrombozytopenie (50 %), Müdigkeit (26 %). Anämie (24 %), erhöhte International Normalised Ratio (18 %), Übelkeit (16 %), Schwindel (13 %), Bluthochdruck (11 %) und Erbrechen (10 %). Zwölf Prozent der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Übelkeit und Erbrechen, multiple hämatologische Nebenwirkungen) ab.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der Patienten mit PPGL auftraten, die in den Studien IB12B und IB12 eine therapeutische Dosis von AZEDRA erhielten

ANCI CTCAE-Version 3.0. BBasierend auf Labordaten. CBeinhaltet Erbrechen und Würgen. DBeinhaltet Sialoadenitis, Speicheldrüsenschmerzen und Speicheldrüsenvergrößerung. eDazu gehören Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterleibsschmerzen. FDazu gehören Müdigkeit und Asthenie. GDazu gehören Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinorrhoe, Hustensyndrom der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. HNur in Studie IB12B bewertet (N=68). ichBeinhaltet Schwindel und Haltungsschwindel. JUmfasst Dysgeusie, Hypogeusie und Ageusie. kDazu gehören erhöhter Blutdruck und Bluthochdruck.
Nebenwirkungen	Alle KlassenA(%)	NotenA 3 – 4, (%)
HämatologischeB
Lymphopenie	96	78
Anämie	93	24
Thrombozytopenie	91	50
Neutropenie	84	59
Magen-Darm
Brechreiz	78	16
ErbrechenC	58	10
Trockener Mund	48	2
SialadenitisD	39	1
Durchfall	25	3
Bauchschmerzene	23	6
Verstopfung	19	7
Schmerzen im Oropharynx	14	0
Dyspepsie	10	0
Allgemein
ErmüdungF	71	26
Pyrexie	14	2
Schmerzen an der Injektionsstelle	10	0
Hyperhidrose	10	0
Alopezie	10	0
Infektionen
Infektionen der oberen AtemwegeG	16	2
Harnwegsinfekt	11	1
UntersuchungenB
Erhöhte internationale normalisierte QuoteH	85	18
Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut	53	5
Erhöhte Aspartataminotransferase	50	2
Erhöhte Alanin-Aminotransferase	43	2
Stoffwechsel und Ernährung
Verminderter Appetit	30	5
Dehydrierung	16	4
Verringertes Gewicht	16	1
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Rückenschmerzen	17	2
Schmerzen in den Extremitäten	15	0
Nervöses System
Schwindelich	34	13
Kopfschmerzen	32	6
DysgeusieJ	24	1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten	18	0
Dyspnoe	18	7
Gefäß
Hypotonie	24	4
Hypertoniek	20	11
Tachykardie	10	3

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden bei < 10 % der mit AZEDRA behandelten Patienten beobachtet:

Herz: Herzklopfen (9 %), Synkope und Präsynkope (8 %)

Endokrin: vermindertes TSH (5 %), Hypothyreose (3 %)

Magen-Darm: Dysphagie (7 %), Blähungen (6 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (6 %), Stomatitis (3 %)

Allgemein: Schlaflosigkeit (9 %), Schüttelfrost (8 %), Brustschmerzen (6 %)

Infektionen: Candida-Infektion (6%)

Untersuchungen: verlängerte Prothrombinzeit (9 %)

Bewegungsapparat und Bindegewebe: Arthralgie (8 %), Nackenschmerzen (8 %), Kieferschmerzen (7 %), Muskelkrämpfe (6 %)

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Proteinurie (9 %), Nierenversagen (7 %),

Atemwege: Epistaxis (9 %), verstopfte Nase (7 %), Lungenembolie (3 %)

Haut und Unterhautgewebe: trockene Haut (8 %), Hautausschlag (8 %), Petechien (7 %)

Gefäß: orthostatische Hypotonie (9 %)

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Arzneimittel, die die Aufnahme von Katecholamin reduzieren oder die Speicher abbauen

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Iobenguan können Arzneimittel, die die Katecholaminaufnahme reduzieren oder die Katecholaminspeicher erschöpfen, die Aufnahme von Iobenguan in Zellen beeinträchtigen und daher Dosimetrieberechnungen oder die Wirksamkeit von AZEDRA beeinträchtigen. Diese Medikamente waren in klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von AZEDRA nicht zugelassen. Setzen Sie Arzneimittel, die die Katecholaminaufnahme reduzieren oder die Katecholaminspeicher erschöpfen, wie die unten aufgeführten, für mindestens 5 Halbwertszeiten ab, bevor Sie entweder die Dosimetrie oder eine therapeutische Dosis von AZEDRA verabreichen. Verabreichen Sie diese Arzneimittel frühestens 7 Tage nach jeder AZEDRA-Dosis [see Dosage and Administration (2.3)].

• ZNS-Stimulanzien oder Amphetamine (z. B. Kokain, Methylphenidat, Dextroamphetamin)
• Noradrenalin und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Phentermin)
• Noradrenalin und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Tramadol)
• Monoaminoxidase-Hemmer (z. B. Phenelzin und Linezolid)
• Arzneimittel, die das zentrale Monoamin abbauen (z. B. Reserpin)
• Nicht ausgewählte Betablocker (z. B. Labetalol)
• Alpha-Agonisten oder Alpha/Beta-Agonisten (z. B. Pseudoephedrin, Phenylephrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Naphazolin)
• Trizyklische Antidepressiva oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Amitriptylin, Bupropion, Duloxetin, Mirtazapin, Venlafaxin)
• Pflanzenstoffe, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Serotonin oder Dopamin hemmen können (z. B. Ephedra, Ma Huang, Johanniskraut, Yohimbin)

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann AZEDRA den Fötus schädigen [see Clinical Pharmacology (12.1)]. Es liegen keine Daten zur Anwendung von AZEDRA bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine Tierstudien mit Iobenguan I 131 durchgeführt, um seine Wirkung auf die weibliche Fortpflanzung und die embryofetale Entwicklung zu bewerten. Allerdings können alle Radiopharmazeutika, einschließlich AZEDRA, den Fötus schädigen. Informieren Sie schwangere Frauen über das Risiko für einen Fötus.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Iobenguan I 131 in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Es wurden keine Laktationsstudien an Tieren durchgeführt. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen raten wir Frauen, während der Behandlung mit AZEDRA und 80 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie vor Beginn der Behandlung mit AZEDRA den Schwangerschaftsstatus bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial [see Use in Specific Populations (8.1)].

Empfängnisverhütung

AZEDRA kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Use in Specific Populations (8.1)].

Weibchen

Weisen Sie gebärfähige Frauen darauf hin, während der Behandlung mit AZEDRA und für 7 Monate nach der letzten Dosis von AZEDRA eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Aufgrund des Wirkmechanismus ist es Männern mit reproduktiven Partnerinnen zu empfehlen, während der Behandlung mit AZEDRA und für 4 Monate nach der letzten Dosis von AZEDRA eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Dosage and Administration (2.6)].

Unfruchtbarkeit

Die empfohlene kumulative Dosis von 37 GBq AZEDRA führt zu einer von den Hoden und Eierstöcken absorbierten Strahlungsdosis in dem Bereich, in dem nach einer externen Strahlentherapie mit vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit zu rechnen ist [see Dosage and Administration (2.6)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AZEDRA wurde bei Patienten ab 12 Jahren mit inoperablem und im Iobenguane-Scan positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Phäochromozytom und Paragangliom (PPGL) nachgewiesen, die eine systemische Krebstherapie erfordern. Die Verwendung von AZEDRA für diese Indikation wird durch Beweise aus einer adäquaten und gut kontrollierten Studie an Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren gestützt [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Studies (14)].

Das mit AZEDRA verbundene Strahlenrisiko ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der höheren absorbierten Strahlendosen und der längeren Lebenserwartung größer als bei erwachsenen Patienten. Stellen Sie vor der Anwendung bei pädiatrischen Patienten sicher, dass der therapeutische Nutzen von AZEDRA diese größeren Risiken überwiegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AZEDRA bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit inoperablem und Iobenguane-Scan-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PPGL, die eine systemische Krebstherapie benötigen, wurde nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den Patienten, die an allen klinischen Studien zu AZEDRA teilnahmen, waren 17 % 65 Jahre oder älter und 1 % 75 Jahre oder älter. Klinische Studien mit AZEDRA umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Strahlendosis aufgrund der verzögerten Ausscheidung des Arzneimittels erhöht sein [see Clinical Pharmacology (12)]. Passen Sie die therapeutische Dosis basierend auf den Schätzungen der Strahlenexposition aus der Dosimetriebewertung an [see Dosage and Administration (2.2), Clinical Pharmacology (12)]. Die Sicherheit von AZEDRA bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung wurde nicht untersucht.

11. Beschreibung der Azedra-Injektion

Die Injektion von AZEDRA (Iobenguan I 131) zur intravenösen Anwendung ist ein radioaktives Therapeutikum. Der Wirkstoff Iobenguan I 131 ist ein substituiertes Benzylguanidin mit I 131 in der Metaposition des Benzolrings.

Iobenguan I 131 wird als I 131 meta-Iodbenzylguanidin beschrieben. Das Molekulargewicht beträgt 279,1 Dalton und die Strukturformel lautet wie folgt:

AZEDRA (Iobenguan I 131) 555 MBq/ml (15 mCi/ml) Injektion ist eine sterile, klare, farblose bis hellgelbe Lösung. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält Iobenguan (0,006 mg/ml), Natriumascorbat (58 mg/ml) und Natriumgentisat (23 mg/ml) in Wasser für Injektionszwecke, USP. Der pH-Bereich der Lösung liegt zwischen 4,5 und 5,5, mit einer spezifischen Aktivität von ~2.500 mCi/mg (92.500 MBq/mg). Zur pH-Einstellung können Natriumhydroxid und Phosphorsäure verwendet werden.

11.1 Physikalische Eigenschaften

I 131 zerfällt mit Beta- und Gammaemissionen mit einer physikalischen Halbwertszeit von 8,021 Tagen. Die Haupt-Beta-Emission hat eine mittlere Energie von 191,6 keV und die Haupt-Gamma-Emission hat eine Energie von 364,5 keV.

11.2 Externe Strahlung

Die spezifische Gammastrahlenkonstante für I 131 beträgt 2,2 R/mCi Stunde bei 1 cm. Eine Pb-Dicke von 2,55 cm schwächt die emittierte Strahlung um den Faktor 1.000.

Tabelle 6 fasst die radioaktiven Zerfallseigenschaften von I 131 zusammen.

Tabelle 6: Diagramm des physischen Zerfalls: Jod I 131: Halbwertszeit = 8,021 Tage.

A Kalibrierungstag.
Tage	Verbleibender Bruchteil
0A	1
1	0,917
2	0,841
3	0,772
4	0,708
5	0,649
6	0,595
7	0,546
8	0,501
9	0,459
10	0,421
11	0,387
12	0,355
13	0,325
14	0,298

12. Azedra-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

AZEDRA ist ein mit I 131 gekennzeichnetes Iobenguan. Iobenguan ähnelt in seiner Struktur dem Neurotransmitter Noradrenalin (NE) und unterliegt den gleichen Aufnahme- und Akkumulationswegen wie NE. Iobenguan wird vom NE-Transporter in adrenergen Nervenendigungen aufgenommen und reichert sich in adrenergisch innervierten Geweben wie Herz, Lunge, Nebennierenmark, Speicheldrüsen, Leber und Milz sowie in Tumoren mit Ursprung in der Neuralleiste an. Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind Tumoren aus der Neuralleiste, die auf ihren Zelloberflächen hohe Mengen des NE-Transporters exprimieren. Nach intravenöser Verabreichung wird AZEDRA aufgenommen und reichert sich in Phäochromozytom- und Paragangliomzellen an, und die durch den radioaktiven Zerfall von I 131 verursachte Strahlung führt zum Zelltod und zur Tumornekrose.

12.2 Pharmakodynamik

Die Wirkung von AZEDRA auf das QTc-Intervall wurde bei 74 Patienten mit inoperablem Phäochromozytom oder Paragangliom untersucht. Bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung wurden keine großen mittleren Anstiege des QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert (d. h. > 20 ms) festgestellt.

12.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Iobenguan I 131 nach einer dosimetrischen Dosis wurde bei Patienten mit malignem PPGL und anderen bösartigen Erkrankungen charakterisiert. Die mittlere Blutfläche unter der Kurve (AUC) von Iobenguan I 131 bei der empfohlenen dosimetrischen Dosis beträgt 1 µCi*h/ml (CV 33 %). Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) für Iobenguan I 131 beträgt 0,06 µCi/ml (CV 36 %), die im Allgemeinen am Ende der AZEDRA-Infusion auftrat.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) von Iobenguan I 131 beträgt 2893 ± 592 ml/kg. Die Radioaktivitätswerte im Blut sanken mit einer Verteilungshalbwertszeit (Mittelwert ± Standardabweichung) von 0,37 ± 0,22 Stunden. Die nicht radioaktive Form von Iobenguan I 131 ist zu 61 % bis 63 % an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden.

Beseitigung

Die mittlere Clearance beträgt 62 ± 24 ml/h/kg für Iobenguan I 131 und die mittlere terminale Bluthalbwertszeit beträgt 35 ± 14 Stunden.

Stoffwechsel

Iobenguan I 131 wird nicht in der Leber verstoffwechselt.

Ausscheidung

Iobenguan I 131 wird hauptsächlich renal ausgeschieden, mit einer kumulativen Ausscheidung von 50 ± 10 % innerhalb von 24 Stunden und 80 ± 10 % innerhalb von 120 Stunden nach der Verabreichung von AZEDRA. Auf unverändertes I 131 entfielen durchschnittlich 94 % bzw. 93 % der Radioaktivität, die 0–6 bzw. 6–24 Stunden nach der Dosis im Urin ausgeschieden wurde. Zu den bei einigen Patienten nachgewiesenen Nebenmetaboliten gehörten freies I 131, das bei 55 % der 11 Patienten in Studie IB11 quantifizierbar war, sowie Meta-Iodhippursäure (MIHA) und Meta-Iodbenzylbisguanidin (MMIBG), die bei jeweils einem Patienten quantifizierbar waren.

Spezifische Populationen

Acht von 42 Patienten (19 %) mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr ≥ 30–89 ml/min nach Cockcroft-Gault) benötigten eine Reduzierung der therapeutischen Dosis auf der Grundlage von Strahlungsdosisschätzungen für kritische Organe, die die Emami-Grenzwerte überstiegen (absorbierte Nierendosis über 23 Gy). ). Die Pharmakokinetik von Iobenguan I 131 wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.6)].

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien

Die nicht radioaktive Form von Iobenguan hemmt CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A nicht. Es induziert weder CYP1A, 2B6, 2C9, 2C19 noch 3A. Es ist kein Substrat oder Inhibitor des P-Glykoproteins.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien mit Iobenguan I 131 wurden nicht durchgeführt; Strahlung ist jedoch krebserregend und mutagen. Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, um die Auswirkungen von Iobenguan I 131 auf die Fruchtbarkeit zu bestimmen.

14. Klinische Studien

Die Wirksamkeit von AZEDRA bei Patienten mit Iobenguane-Scan-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Phäochromozytom oder Paragangliom (PPGL), die eine systemische Krebstherapie erfordern, wurde in der Studie IB12B, einer offenen, einarmigen, multizentrischen klinischen Studie (NCT00874614) nachgewiesen. . Die Patienten waren mindestens 12 Jahre alt und für eine kurative Therapie nicht geeignet. Bei den Patienten kam es auch unter vorheriger PPGL-Therapie zu Fortschritten oder sie waren keine Kandidaten für eine Chemotherapie. Weitere Zulassungskriterien erforderten, dass die Tumoren der Patienten eine definitive Iobenguan-Avidität aufweisen; mindestens eine Tumorstelle, die durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Iobenguane I 131-Scan identifiziert wurde; Karnofsky-Leistungsstatus ≥60; Fehlen aktiver Läsionen des Zentralnervensystems und keine Änderungen ihres blutdrucksenkenden Regimes in den 30 Tagen vor der ersten therapeutischen Dosis.

Der wichtigste Wirksamkeitsindikator war der Anteil der Patienten, bei denen die Einnahme aller blutdrucksenkenden Medikamente mindestens sechs Monate lang (28 Tage pro Monat) um 50 % oder mehr reduziert wurde. Die gesamte Tumorreaktion, gemessen anhand von RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.0), wurde ebenfalls bewertet. Nach der abschließenden 12-monatigen Beurteilung begannen die Patienten mit einer Langzeitnachbeobachtung für bis zu 4 weitere Jahre.

Insgesamt 74 Patienten erhielten die dosimetrische Dosis von AZEDRA. Nach der Dosimetrie erhielten 68 Patienten mindestens eine therapeutische Dosis und 50 Patienten erhielten zwei therapeutische Dosen im Abstand von mindestens 90 Tagen. Die dosimetrische Dosis betrug 185 mBq bis 222 MBq (5 mCi bis 6 mCi) für Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg und 3,7 MBq/kg (0,1 mCi/kg) für Patienten mit einem Gewicht von ≤ 50 kg. Die therapeutische Dosis betrug 18.500 MBq (500 mCi) für Patienten mit einem Gewicht von > 62,5 kg und 296 MBq/kg (8 mCi/kg) für Patienten mit einem Gewicht von ≤ 62,5 kg. Unter den 68 Patienten lag das Durchschnittsalter bei 55 Jahren (16 bis 72 Jahre), 57 % waren männlich, 75 % waren Weiße, 21 % waren Schwarze und 4 % waren Asiaten. Bei der primären Tumordiagnose hatten 78 % ein Phäochromozytom, 21 % ein Paragangliom und 1 % beides. Fünfzig Prozent (50 %) der Patienten mit auswertbaren bildgebenden Untersuchungen hatten zu Studienbeginn Lungen- oder Lebermetastasen und 61 % hatten Knochenmetastasen. Achtundachtzig Prozent (88 %) wurden zuvor operiert, 50 % erhielten zuvor eine externe Bestrahlung, 31 % erhielten zuvor eine I 131 MIBG, 31 % erhielten zuvor eine Chemotherapie, 15 % erhielten zuvor Kinasehemmer und 4 % erhielten zuvor andere systemische Therapien. Der Median (Bereich) der Vortherapien pro Patient beträgt 2 (0, 7).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Alle bestätigten Reaktionen gemäß RECIST waren Teilreaktionen.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Phäochromozytom oder Paragangliom in Studie IB12B

A Berechnet nach der Agresti-Coull-Methode. B Genaues Konfidenzintervall.
	Zumindest die erste therapeutische Dosis N=68
Reduzierung aller blutdrucksenkenden Medikamente um mindestens 50 %, aufrechterhalten über mindestens 6 Monate, n (%)
Anzahl der Patienten	17
Anteil der Patienten (95 % KIA)	25 % (16 %, 37 %)
Beste bestätigte Gesamttumorreaktion gemäß RECIST
Anzahl der Patienten	15
Gesamtansprechrate (95 % KIB)	22 % (14 %, 33 %)
% der Responder mit einer Ansprechdauer von ≥ 6 Monaten	53 %

16. Wie wird Azedra-Injektion verabreicht?

Die AZEDRA-Injektion enthält 555 MBq/ml (15 mCi/ml) I-131 (als Iobenguan I 131) und 0,006 mg/ml Iobenguan und ist eine sterile, klare, farblose bis hellgelbe Lösung zur intravenösen Anwendung, die in farbloser Form geliefert wird 30-ml-Einzeldosisfläschchen aus Borosilikatglas Typ 1. AZEDRA wird in dosimetrischen (2 ml) und therapeutischen (22,5 ml) Darreichungsformen geliefert:

• Dosimetrisch: 1.110 MBq (30 mCi) Iobenguan I 131 zum Kalibrierungszeitpunkt (NDC 71258-015-02).
• Therapeutisch: 12.488 MBq (337,5 mCi) Iobenguan I 131 zum Kalibrierungszeitpunkt (NDC 71258-015-22).

Das Produktfläschchen befindet sich in einem bleigeschützten Behälter in einem wiederverschließbaren Plastikbeutel. Das Produkt wird auf Trockeneis in einer USA DOT Type A Radioactive-Verpackung versendet.

Bei -70 °C (-94 °F) lagern.

Die Haltbarkeit beträgt 6 Tage nach der Kalibrierung. Nach 144 Stunden ordnungsgemäß entsorgen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Flüssigkeitszufuhr

Empfehlen Sie den Patienten, täglich vor und eine Woche lang nach jeder AZEDRA-Dosis mindestens 2 Liter Flüssigkeit zu trinken, um die Bestrahlung der Blase zu minimieren [see Dosage and Administration (2.3)].

Strahlenrisiken

Weisen Sie die Patienten an, die Strahlenexposition von Haushaltskontakten im Einklang mit den bewährten Strahlenschutzpraktiken der Einrichtung und den Patientenmanagementverfahren zu minimieren [see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions(5.1)].

Myelosuppression

Weisen Sie Patienten an, sich bei Anzeichen oder Symptomen einer Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.2)].

Sekundäres myelodysplastisches Syndrom, Leukämie und andere bösartige Erkrankungen

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit sekundärer Krebserkrankungen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom, akuter Leukämie und anderen bösartigen Erkrankungen [see Warnings and Precautions (5.3)].

Hypothyreose

Raten Sie den Patienten, Schilddrüsenblocker wie verordnet einzunehmen. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer lebenslangen Überwachung auf Hypothyreose [see Warnings and Precautions (5.4)].

Erhöhung des Blutdrucks

Empfehlen Sie den Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die nach der Freisetzung von Tumorhormon-Katecholaminen auftreten können, sowie auf das mögliche Risiko eines erhöhten Blutdrucks während oder 24 Stunden nach jeder therapeutischen AZEDRA-Dosis [see Warnings and Precautions (5.5)].

Lungenentzündung

Raten Sie Patienten, sich bei Anzeichen oder Symptomen einer Pneumonitis an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.7)].

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Weisen Sie Patienten darauf hin, dass einige Arzneimittel mit AZEDRA interagieren, und dass sie sich an ihren Arzt wenden sollen, bevor sie mit der Einnahme von rezeptfreien Arzneimitteln oder Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmitteln beginnen.

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen sowie Männer und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Empfehlen Sie Frauen, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see Warnings and Precautions (5.8), Use in Specific Populations (8.1), (8.3)].

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit AZEDRA und für 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1), (8.3)].

Weisen Sie männliche Patienten mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit AZEDRA und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Warnings and Precautions (5.8), Use in Specific Populations (8.3)].

Stillzeit

Weisen Sie Frauen darauf hin, während der Behandlung mit AZEDRA und 80 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].

Unfruchtbarkeit

Weisen Sie weibliche und männliche Patienten darauf hin, dass AZEDRA die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [see Warnings and Precautions (5.9), Use in Specific Populations (8.3)].

Hergestellt für:

Progenics Pharmaceuticals, Inc., ein Lantheus-Unternehmen
331 Treble Cove Road
N. Billerica, Ma 01862

AZEDRA® ist eine eingetragene Marke von Progenics Pharmaceuticals Inc.

516104-0521

AZEDRA® Iobenguan I 131 Injektion für intravenöse Anwendung
Anweisungen zur Pakethandhabung
Gehen Sie stets vorsichtig mit Trockeneis um und tragen Sie persönliche Schutzausrüstung					Abbildung 1: TempTale® Ultra-Trockeneis-Sondenmonitor
	WICHTIG: Stellen Sie sicher, dass Sie die folgenden Artikel für die Abholung durch den Kurier aufbewahren (siehe Anweisungen unten): Artikel, die zum Zeitpunkt der Lieferung abgeholt werden:
	– Temperaturüberwachung	– Aluminiumrohre	– Versandkarton
	Bleitopf (dieser ist während der einzusammeln). nächste Geplantes Lieferdatum)
1. Ablesen des Temperaturmonitors a) Platzieren Sie den Temperaturmonitor oben auf dem Styropordeckel im Versandbehälter (Abbildungen 1 und 2). Hinweis: Vermeiden Sie es, den Monitor von der Sonde zu trennen. B) Lesen Sie sofort auf dem Bildschirm nach, ob in der oberen linken Ecke des Bildschirms das Laufsymbol zu sehen ist.
c) Wenn das Laufsymbol nicht vorhanden ist, verwende nicht das Produkt und rufen Sie sofort AZEDRA Service Connection™ unter 1-844-AZEDRA1 (1-844-293-3721) an, um weitere Anweisungen zu erhalten. D) Wenn das Laufsymbol vorhanden ist, drücken Sie sofort die Stopptaste und halten Sie sie 5 bis 10 Sekunden lang gedrückt, um den Monitor anzuhalten. In der oberen rechten Ecke des Bildschirms erscheint neben dem Symbol (Figur 3) oder das Symbol (Figur 4). Hinweis: Das Laufsymbol verschwindet, wenn der Monitor gestoppt wird.					Abbildung 2: Standort des Temperaturmonitors
e) Wenn auf dem Temperaturüberwachungsbildschirm ein „Symbol“ angezeigt wird (Figur 3), verwende nicht. Bewahren Sie das Arzneimittel im Bleibehälter in einem Gefrierschrank mit -70 °C auf und rufen Sie sofort AZEDRA Service Connection™ unter 1-844 AZEDRA1 (1-844-293-3721) an, um weitere Anweisungen zu erhalten. F) Wenn auf dem Temperaturüberwachungsbildschirm ein „Symbol“ angezeigt wird (Figur 4), lagern Sie das Arzneimittel im Bleibehälter in einem Gefrierschrank bei -70 °C oder tauen Sie es zur Verwendung auf. g) Der Kurier bleibt vor Ort oder kehrt am selben Tag wie der Liefertermin zurück, um das „angehaltene“ Temperaturmessgerät mit angebrachter Sonde zusammen mit den anderen Verpackungsgegenständen abzuholen. Der Bleitopf wird zum nächsten geplanten Liefertermin abgeholt.					Abbildung 3: Gestoppter Temperaturmonitor mit Symbol Abbildung 4: Gestoppter Temperaturmonitor mit Symbol
2. Auspackverfahren a) Entfernen Sie die Temperaturüberwachungssonde, indem Sie die Sonde vom Griff des Montagebehälters abwickeln. b) Entfernen Sie den Montagebehälter und das Halterohr mit dem Bleitopf aus dem quadratischen mittleren Aluminiumrohr (Abbildung 5). c) Entfernen Sie den Bleitopf, indem Sie den Montagebehälter abschrauben. d) Stellen Sie den Bleibehälter mit AZEDRA bei ≤ -70 °C auf Lager oder tauen Sie ihn zur Verwendung auf. e) Setzen Sie den Montagebehälter und das Halterohr wieder in das quadratische mittlere Aluminiumrohr ein und bewahren Sie es zur Abholung durch den Kurier auf.					Abbildung 5: Auspacken des Bleibehälters mit AZEDRA

AZEDRA® ist eine eingetragene Marke von
Progenics Pharmaceuticals, Inc., ein Lantheus-Unternehmen

516124-0422

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett für 2-ml-Fläschchenbehälter

Nur Rx
Siehe Verschreibungsinformationen

Ein ml enthält jeweils 555 MBq/ml (15 mCi/ml) I-131 (als Iobenguan I 131).
der Kalibrierung: 6 µg Iobenguan, Natriumascorbat (58 mg), Natriumgentisat
(22,5 mg), pH 4,5–5,5. Natriumhydroxid und Phosphorsäure können verwendet werden
pH-Einstellung.

Gefroren bei ≤ -70 °C lagern. Zum Schutz vor Ionisierung in der Originalverpackung aufbewahren
Strahlung (Bleiabschirmung). Alle unbenutzten Produkte oder Abfallmaterialien sollten entfernt werden
entsprechend den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Hergestellt für:
Progenics Pharmaceuticals, Inc., ein Lantheus-Unternehmen
331 Treble Cove Rode
N. Billerica, Ma 01862

NDC-Nr. 71258-015-02

AZEDRA®

(Iobenguan I 131) Injektion
Vor der intravenösen Injektion verdünnen
Einzeldosis-Fläschchen. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile

Volumen: 1,85 bis 2,15 ml

Gesamtaktivität zum Kalibrierungszeitpunkt XXXX,X bis XXXX,X mCi/Fläschchen (XXXX,X bis XXXXX,X MBq/Fläschchen)
Aktivitätskonzentration zum Zeitpunkt der Kalibrierung: XXX,X mCi/ml ( XXXXX,X MBq/ml)
Zeitpunkt der Kalibrierung:
Lot-Nr.:
EP:

VORSICHT
RADIOAKTIV
MATERIAL

SMB957
516114-0621

DOSIMETRISCH: Nur zur Verwendung als Teil des dosimetrischen Schritts im AZEDRA-Therapieschema.

AZEDRA Iobenguane i-131 Injektion, Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:71258-015 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke IOBENGUANE I-131 (UNII: Q461L7AK4R) (IOBENGUANE I-131 – UNII:Q461L7AK4R) IOBENGUANE I-131 15 mCi in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke NATRIUMASCORBAT (UNII: S033EH8359) 58 mg in 1 ml NATRIUMGENTISAT (UNII: DX2PUD5H82) 23 mg in 1 ml WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:71258-015-22 1 in 1 BOX, EINHEITSDOSIERUNG 30.07.2018 1 1 in 1 BEHÄLTER 1 22,5 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:71258-015-02 1 in 1 BOX, EINHEITSDOSIERUNG 30.07.2018 2 1 in 1 BEHÄLTER 2 2 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA209607 30.07.2018

Etikettierer – Progenics Pharmaceuticals, Inc. (195551247)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Progenics Pharmaceuticals, Inc.		116991706	HERSTELLER(71258-015), ETIKETT(71258-015)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Almac Sciences Limited		232665666	API-HERSTELLUNG (71258-015)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Catalent Pharma Solutions, LLC		014904112	ETIKETT(71258-015)

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