Beleodaq-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Beleodaq-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
BELEODAQ® (Belinostat) zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für eine sichere und effektive Nutzung von BELEODAQ erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BELEODAQ an.
Erste US-Zulassung: 2014
Indikationen und Verwendung für die Beleodaq-Injektion
Beleodaq ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL). Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Eine Verbesserung des Überlebens oder der krankheitsbedingten Symptome wurde nicht nachgewiesen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in der Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.( 1)
Dosierung und Verabreichung der Beleodaq-Injektion
-
Die empfohlene Dosierung von Beleodaq beträgt 1.000 mg/m2, verabreicht über 30 Minuten als intravenöse Infusion einmal täglich an den Tagen 1–5 eines 21-Tage-Zyklus. Die Zyklen können wiederholt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. ( 2.1)
-
Zur Behandlung von Nebenwirkungen kann ein Abbruch oder eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion um 25 % erforderlich sein (2.2).
Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 500 mg, lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen zur Rekonstitution (
3)
Kontraindikationen
Keiner. (
4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
-
Hämatologische Toxizität: Thrombozytopenie, Leukopenie (Neutropenie und Lymphopenie) und Anämie: Überwachen Sie das Blutbild und passen Sie die Dosierung bei hämatologischen Toxizitäten an. ( 2.2, 5.1)
-
Infektion: Schwere und tödliche Infektionen (z. B. Lungenentzündung und Sepsis) (5.2)
-
Hepatotoxizität: Beleodaq kann Lebertoxizität und Anomalien bei Leberfunktionstests verursachen. Überwachen Sie die Leberfunktionstests und lassen Sie die Dosierung bei Lebertoxizitäten weg oder ändern Sie sie. (2.2, 5.3)
-
Tumorlysesyndrom: Überwachen Sie Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium und/oder hoher Tumorlast und treffen Sie entsprechende Vorsichtsmaßnahmen (5.4).
-
Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. ( 5.6)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (>25 %) sind Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Anämie und Erbrechen. (
6)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Acrotech Biopharma LLC unter 1-888-292-9617 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Verwendung in bestimmten Populationen
Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. (
8.2)
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 1/2020
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung der Beleodaq-Injektion
Beleodaq ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL) indiziert.
Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen [
see Clinical Studies (
14)]. Eine Verbesserung des Überlebens oder der krankheitsbedingten Symptome wurde nicht nachgewiesen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in der Bestätigungsstudie abhängig sein.
2. Dosierung und Verabreichung der Beleodaq-Injektion
2.1 Dosierungsinformationen
Die empfohlene Dosierung von Beleodaq beträgt 1.000 mg/m
2 einmal täglich an den Tagen 1–5 eines 21-tägigen Zyklus über 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Die Zyklen können alle 21 Tage wiederholt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
2.2 Dosisanpassung bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Beleodaq-Dosierungsänderungen für hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten. Anpassungen der Grunddosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie anhand der Thrombozytenzahl und der absoluten Neutrophilen-Nadirzahl (niedrigster Wert) im vorangegangenen Therapiezyklus.
- Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte größer oder gleich 1,0 x 10 sein
9/L und die Thrombozytenzahl sollte größer oder gleich 50 x 10 sein
9/L vor Beginn jedes Zyklus und vor Wiederaufnahme der Behandlung nach Toxizität. Nehmen Sie die anschließende Behandlung mit Beleodaq gemäß den in Tabelle 1 unten beschriebenen Richtlinien wieder auf. Bei Patienten mit wiederkehrenden ANC-Nadirwerten von weniger als 0,5 x 10 ist Beleodaq abzusetzen
9/L und/oder wiederkehrende Thrombozytenzahl-Tiefpunkte unter 25 x 10
9/L nach zwei Dosisreduktionen.
- Andere Toxizitäten müssen vor einer erneuten Behandlung NCI-CTCAE-Grad 2 oder niedriger sein.
Überwachen Sie das komplette Blutbild zu Beginn und wöchentlich. Führen Sie vor Beginn der ersten Dosis jedes Zyklus Tests der Serumchemie, einschließlich der Nieren- und Leberfunktionen, durch.
|
* Bei Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sollte die Dosis bei unterstützender Behandlung nur dann angepasst werden, wenn die Dauer länger als 7 Tage anhält |
|
| Dosierungsänderung |
|
| Dosierungsänderungen aufgrund hämatologischer Toxizitäten |
|
| Thrombozytenzahl ≥ 25 x 10
9/L und Nadir ANC ≥ 0,5 x 10 9/L
|
Keine Änderung
|
| Nadir ANC < 0,5 x 10
9/L (beliebige Thrombozytenzahl)
|
Reduzieren Sie die Dosierung um 25 % (750 mg/m²).
2)
|
| Thrombozytenzahl < 25 x 10
9/L (jeder Nadir-ANC)
|
|
| Dosierungsänderungen aufgrund nicht-hämatologischer Toxizitäten |
|
| Jede CTCAE-Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 * |
Reduzieren Sie die Dosierung um 25 % (750 mg/m²).
2)
|
| Wiederauftreten einer CTCAE-Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 nach zwei Dosisreduktionen
|
Beenden Sie Beleodaq
|
2.3 Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität
Reduzieren Sie die Anfangsdosis von Beleodaq auf 750 mg/m
2 bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind
[see Clinical Pharmacology (
12.5)]
.
2.4 Vorsichtsmaßnahmen bei der Vorbereitung und Verabreichung
Wie bei anderen potenziell zytotoxischen Antikrebsmitteln ist bei der Handhabung und Zubereitung von mit Beleodaq hergestellten Lösungen Vorsicht geboten.
2.5 Anweisungen zur Rekonstitution und Infusion
a) Rekonstituieren Sie jede Beleodaq-Durchstechflasche aseptisch, indem Sie mit einer geeigneten Spritze 9 ml steriles Wasser für Injektionszwecke (USP) in die Beleodaq-Durchstechflasche geben, um eine Konzentration von 50 mg Belinostat pro ml zu erreichen. Schwenken Sie den Inhalt des Fläschchens, bis in der resultierenden Lösung keine sichtbaren Partikel mehr vorhanden sind. Das rekonstituierte Produkt kann bis zu 12 Stunden bei Umgebungstemperatur (15–25 °C; 59–77 °F) gelagert werden.
b) Entnehmen Sie aseptisch das für die erforderliche Dosierung erforderliche Volumen (basierend auf der Konzentration von 50 mg/ml und der BSA des Patienten). [m2]) und in einen Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung umfüllen. Der Infusionsbeutel mit der Arzneimittellösung kann einschließlich der Infusionszeit bis zu 36 Stunden lang bei Raumtemperatur (15–25 °C; 59–77 °F) gelagert werden.
c) Untersuchen Sie die Lösung visuell auf Partikel. Nicht verwenden, wenn Trübungen oder Partikel beobachtet werden.
d) Schließen Sie den Infusionsbeutel mit der Arzneimittellösung zur Verabreichung an ein Infusionsset mit einem 0,22-µm-Inline-Filter an.
e) Infusion über 30 Minuten intravenös. Wenn Schmerzen an der Infusionsstelle oder andere Symptome auftreten, die möglicherweise auf die Infusion zurückzuführen sind, kann die Infusionszeit auf 45 Minuten verlängert werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 500 mg, lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen zur Rekonstitution
4. Kontraindikationen
Keiner
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hämatologische Toxizität
Beleodaq kann Thrombozytopenie, Leukopenie (Neutropenie und Lymphopenie) und/oder Anämie verursachen; Überwachen Sie während der Behandlung wöchentlich das Blutbild und passen Sie die Dosierung bei Bedarf an
[see Dosage and Administration (
2.2) and
Adverse Reactions(
6.1)]
.
5.2 Infektionen
Unter Beleodaq sind schwere und manchmal tödliche Infektionen, einschließlich Lungenentzündung und Sepsis, aufgetreten. Verabreichen Sie Beleodaq nicht an Patienten mit einer aktiven Infektion. Bei Patienten mit einer umfassenden oder intensiven Chemotherapie in der Vorgeschichte besteht möglicherweise ein höheres Risiko für lebensbedrohliche Infektionen
[see Adverse Reactions (
6.1)].
5.3 Hepatotoxizität
Beleodaq kann tödliche Hepatotoxizität und Anomalien bei Leberfunktionstests verursachen
[see Adverse Reactions (
6.1)]
[see Dosage and Administration (
2.2)].
5.4 Tumorlyse-Syndrom
In der klinischen Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL trat bei mit Beleodaq behandelten Patienten ein Tumorlysesyndrom auf
[see
Clinical Studies (
14)
]. Überwachen Sie Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und/oder hoher Tumorlast und treffen Sie entsprechende Vorsichtsmaßnahmen
[see
Adverse Reactions (
6.1)
].
5.5 Gastrointestinale Toxizität
Bei Beleodaq treten Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf
[see Adverse Reactions (
6.1)]
und kann die Verwendung von antiemetischen und antidiarrhoischen Medikamenten erfordern.
5.6 Embryo-fetale Toxizität
Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Erkenntnisse zur Genotoxizität kann Beleodaq bei der Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen
[see Clinical Pharmacology (
12.1)
and
Nonclinical Toxicology (
13.1)]
. Informieren Sie schwangere Frauen über das Risiko für einen Fötus. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Beleodaq und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
[see Use in Specific Populations (
8.1,
8.3)
. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Beleodaq and for 3 months after the last dose.
6. Adverse Reactions/Side Effects
The following clinically significant adverse reactions are described in more detail in other sections of the prescribing information.
- Hematologic Toxicity
[see Warnings and Precautions (
5.1)]
- Infektion
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
- Hepatotoxizität
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
- Tumorlyse-Syndrom
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
- Gastrointestinale Toxizität
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die in den klinischen Studien mit Beleodaq beobachteten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Nebenwirkungen bei Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom
Die Sicherheit von Beleodaq wurde bei 129 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL in der einarmigen klinischen Studie untersucht, in der den Patienten Beleodaq in einer Dosierung von 1.000 mg/m verabreicht wurde
2 einmal täglich an den Tagen 1–5 eines 21-tägigen Zyklus über 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht
[see Clinical Studies (
14)
]. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2 Zyklen (Bereich 1 – 33 Zyklen).
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Studie an mit Beleodaq behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL beobachtet wurden, waren Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Anämie und Erbrechen
[see Clinical Studies (
14)
]. Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität aus der Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL zusammen.
| Nebenwirkungen |
Prozentsatz der Patienten (%) (N=129) |
|
| Alle Klassen |
Klasse 3 oder 4 |
|
| Alle Nebenwirkungen |
97 |
61 |
| Brechreiz
|
42
|
1
|
| Ermüdung
|
37
|
5
|
| Pyrexie
|
35
|
2
|
| Anämie
|
32
|
11
|
| Erbrechen
|
29
|
1
|
| Verstopfung
|
23
|
1
|
| Durchfall
|
23
|
2
|
| Dyspnoe
|
22
|
6
|
| Ausschlag
|
20
|
1
|
| Periphere Ödeme
|
20
|
0
|
| Husten
|
19
|
0
|
| Thrombozytopenie
|
16
|
7
|
| Pruritus
|
16
|
3
|
| Schüttelfrost
|
16
|
1
|
| Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut
|
16
|
2
|
| Verminderter Appetit
|
15
|
2
|
| Kopfschmerzen
|
15
|
0
|
| Schmerzen an der Infusionsstelle
|
14
|
0
|
| Hypokaliämie
|
12
|
4
|
| Verlängertes QT
|
11
|
4
|
| Bauchschmerzen
|
11
|
1
|
| Hypotonie
|
10
|
3
|
| Phlebitis
|
10
|
1
|
| Schwindel
|
10
|
0
|
Hinweis: Nebenwirkungen werden zuerst in der Reihenfolge ihrer Inzidenz in der Kategorie „Alle Grade“ und dann in der Kategorie „Grad 3 oder 4“ nach Inzidenz aufgelistet. Gemessen anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 3.0 des National Cancer Institute
Schwerwiegende Nebenwirkungen
Bei 61 Patienten (47,3 %) kam es während der Einnahme von Beleodaq oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Beleodaq-Dosis zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (> 2 %) waren Lungenentzündung, Fieber, Infektionen, Anämie, erhöhtes Kreatinin, Thrombozytopenie und Multiorganversagen. In der Studie wurde über einen behandlungsbedingten Todesfall im Zusammenhang mit Leberversagen berichtet.
Bei einem Patienten mit Hyperurikämie und Bulky Disease zu Studienbeginn kam es während des ersten Behandlungszyklus zu einem Tumorlysesyndrom 4. Grades und er starb an Multiorganversagen. In einer anderen klinischen Studie zur Monotherapie mit Beleodaq wurde über einen behandlungsbedingten Tod durch Kammerflimmern berichtet. Die EKG-Analyse ergab keine QTc-Verlängerung.
Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen
25 Patienten (19,4 %) brachen die Behandlung mit Beleodaq aufgrund von Nebenwirkungen ab. Zu den am häufigsten als Grund für den Abbruch der Behandlung gemeldeten Nebenwirkungen gehörten Anämie, fieberhafte Neutropenie, Müdigkeit und Multiorganversagen.
Dosierungsänderungen aufgrund von Nebenwirkungen
In der Studie kam es bei 12 % der mit Beleodaq behandelten Patienten zu Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 UGT1A1-Inhibitoren
Belinostat wird hauptsächlich durch UGT1A1 metabolisiert. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Beleodaq mit starken UGT1A1-Inhibitoren
[see Clinical Pharmacology (
12.3)
].
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Beleodaq Teratogenität und/oder embryofetale Letalität hervorrufen, da es genotoxisch ist und auf sich aktiv teilende Zellen abzielt
[see Clinical Pharmacology (
12.1)
and
Nonclinical Toxicology (
13.1)]
. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Beleodaq bei schwangeren Frauen vor, um das arzneimittelbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus zu ermitteln. Mit Beleodaq wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene(n) Bevölkerung(en) ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Belinostat in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind
, weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Beleodaq und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht empfohlen wird
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Schwangerschaftstest
Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit Beleodaq ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Empfängnisverhütung
Weibchen
Beleodaq kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Embryo und Fötus führen [see Use in Specific Populations (
8.1)]. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Beleodaq und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Männer
Basierend auf den Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten Männer mit reproduktiven Partnerinnen während der Behandlung mit Beleodaq und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [see Nonclinical Toxicology (
13.1)].
Unfruchtbarkeit
Männer
Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Beleodaq die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Die Reversibilität der Wirkung auf die Fruchtbarkeit ist nicht bekannt [see Nonclinical Toxicology (
13.1)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beleodaq bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
In der einarmigen Studie waren 48 % der Patienten (n = 62) ≥ 65 Jahre alt und 10 % der Patienten (n = 13) waren ≥ 75 Jahre alt
[see Clinical Studies (
14)]
. Das Durchschnittsalter der Versuchspopulation betrug 63 Jahre. Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren zeigten eine höhere Ansprechrate auf die Beleodaq-Behandlung als Patienten unter 65 Jahren (36 % gegenüber 16 %), während keine signifikanten Unterschiede in der Ansprechrate zwischen Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und solchen unter 75 Jahren beobachtet wurden Alter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf schwerwiegende Nebenwirkungen bei Patienten basierend auf dem Alter beobachtet (< 65 Jahre im Vergleich zu ≥ 65 Jahren oder < 75 Jahre im Vergleich zu ≥ 75 Jahren).
8.6 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Belinostat wird in der Leber metabolisiert und es ist zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Belinostat-Exposition erhöht. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)) wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierung von Beleodaq bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu empfehlen
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
.
8.7 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Belinostat-Exposition wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) > 39 ml/min nicht verändert. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosis von Beleodaq bei Patienten mit CLcr ≤ 39 ml/min zu empfehlen.
[see Clinical Pharmacology (
12.3)].
10. Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung von Beleodaq liegen keine spezifischen Informationen vor. Es gibt kein Gegenmittel für Beleodaq und es ist nicht bekannt, ob Beleodaq dialysierbar ist. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, die der behandelnde Arzt für notwendig erachtet. Die Eliminationshalbwertszeit von Belinostat beträgt 1,1 Stunden
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
11. Beschreibung der Beleodaq-Injektion
Beleodaq ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor mit einer Sulfonamid-Hydroxamid-Struktur. Der chemische Name von Belinostat ist (2E)-
N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]Prop-2-enamid. Die Strukturformel lautet wie folgt:
Die Summenformel lautet C
15H
14N
2Ö
4S und das Molekulargewicht beträgt 318,35 g/mol.
Belinostat ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver. Es ist in destilliertem Wasser (0,14 mg/ml) und Polyethylenglykol 400 (ca. 1,5 mg/ml) leicht löslich und in Ethanol frei löslich (> 200 mg/ml). Die pKa-Werte betragen 7,87 und 8,71 bei Potentiometrie und 7,86 und 8,59 bei UV.
Beleodaq (Belinostat) zur Injektion wird als steriles lyophilisiertes gelbes Pulver geliefert, das 500 mg Belinostat als Wirkstoff enthält. Jede Durchstechflasche enthält außerdem 1000 mg L-Arginin, USP als inaktiven Inhaltsstoff. Das Arzneimittel wird in einer Einzeldosis-Durchstechflasche aus 30-ml-Klarglas mit beschichtetem Stopfen und Aluminium-Bördelverschluss mit „Flip-Off“-Verschluss geliefert. Beleodaq ist zur intravenösen Verabreichung nach Rekonstitution mit 9 ml sterilem Wasser zur Injektion bestimmt. Die rekonstituierte Lösung wird vor der Infusion mit 250 ml steriler 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion weiter verdünnt
[see Dosage and Administration (
2)]
.
12. Beleodaq-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Beleodaq ist ein Histondeacetylase (HDAC)-Hemmer. HDACs katalysieren die Entfernung von Acetylgruppen aus den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen.
In vitroBelinostat verursachte die Akkumulation von acetylierten Histonen und anderen Proteinen, was zum Stillstand des Zellzyklus und/oder zur Apoptose einiger transformierter Zellen führte. Belinostat zeigt im Vergleich zu normalen Zellen eine bevorzugte Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen. Belinostat hemmte die enzymatische Aktivität von Histondeacetylasen bei nanomolaren Konzentrationen (<250 nM).
12.2 Pharmakodynamik
Herzelektrophysiologie
Mit Beleodaq wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, bei denen viele EKG-Daten von einem Zentrallabor gesammelt und analysiert wurden. Die Analyse der klinischen EKG- und Belinostat-Plasmakonzentrationsdaten zeigte keine bedeutsame Wirkung von Beleodaq auf die kardiale Repolarisation. Keine der Studien zeigte klinisch relevante Veränderungen, die durch Beleodaq auf die Herzfrequenz, PR-Dauer oder QRS-Dauer als Maß für den autonomen Zustand, die atrioventrikuläre Überleitung oder Depolarisation verursacht wurden; Es gab keine Fälle von Torsades de Pointes.
12.3 Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belinostat wurden anhand gepoolter Daten aus klinischen Phase-1/2-Studien analysiert, in denen Belinostat-Dosen im Bereich von 150 bis 1200 mg/m verwendet wurden
2. Die gesamte mittlere Plasmaclearance und die Eliminationshalbwertszeit betrugen 1240 ml/min bzw. 1,1 Stunden. Die Gesamtclearance entspricht in etwa dem durchschnittlichen Leberblutfluss (1500 ml/min), was auf eine hohe Leberextraktion hindeutet (die Clearance ist flussabhängig).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Belinostat nähert sich dem gesamten Körperwasser an, was darauf hindeutet, dass Belinostat nur eine begrenzte Verteilung im Körpergewebe aufweist.
In vitro Plasmastudien haben gezeigt, dass in einem Gleichgewichtsdialysetest zwischen 92,9 % und 95,8 % von Belinostat an Protein gebunden sind, und zwar unabhängig von Belinostat-Plasmakonzentrationen von 500 bis 25.000 ng/ml.
Beseitigung
Stoffwechsel
Belinostat wird hauptsächlich durch hepatisches UGT1A1 metabolisiert. Es wird erwartet, dass starke UGT1A1-Inhibitoren die Belinostat-Exposition erhöhen. Belinostat wird auch in der Leber durch die Enzyme CYP2A6, CYP2C9 und CYP3A4 verstoffwechselt, um Belinostatamid und Belinostatsäure zu bilden. Die Enzyme, die für die Bildung von Methylbelinostat und 3-(Anilinosulfonyl)-benzolcarbonsäure (3-ASBA) verantwortlich sind, sind nicht bekannt.
Ausscheidung
Nach einer Einzeldosis von [
14C]-markiertes Belinostat (100 μCi, 1500 mg), verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem Malignom (N=6), machte die fäkale Ausscheidung einen Mittelwert (± SD) von 9,7 % (± 6,5 %) aus die verabreichte radioaktive Belinostat-Dosis über 168 Stunden. Der Mittelwert (± SD) der verabreichten radioaktiven Belinostat-Dosis, die über 168 Stunden im Urin ausgeschieden wurde, betrug 84,8 % (± 9,8 %), wovon unverändertes Belinostat nur 1,7 % ausmachte.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
In-vitro-Studien zeigten, dass Belinostat und seine Metaboliten (einschließlich Belinostatglucuronid, Belinostatamid, Methylbelinostat) die Stoffwechselaktivitäten von CYP2C8 und CYP2C9 hemmten. Andere Metaboliten (3-ASBA und Belinostatsäure) hemmten CYP2C8.
Bei Krebspatienten ist die gleichzeitige Verabreichung von Beleodaq (1.000 mg/m²) sinnvoll
2) und Warfarin (5 mg), ein bekanntes CYP2C9-Substrat, erhöhten die AUC oder C nicht
max von entweder R- oder S-Warfarin.
Belinostat ist wahrscheinlich ein Glykoprotein (P-gp)-Substrat, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass es P-gp hemmt.
12.5 Pharmakogenomik
Die UGT1A1-Aktivität ist bei Personen mit genetischen Polymorphismen reduziert, die zu einer verringerten Enzymaktivität führen, wie z. B. dem UGT1A1*28-Polymorphismus. Ungefähr 20 % der schwarzen Bevölkerung, 10 % der weißen Bevölkerung und 2 % der asiatischen Bevölkerung sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel. Zusätzliche Allele mit eingeschränkter Funktion können in bestimmten Populationen häufiger vorkommen.
Da Belinostat hauptsächlich (80–90 %) durch UGT1A1 metabolisiert wird, könnte die Clearance von Belinostat bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität (z. B. Patienten mit UGT1A1*28-Allel) verringert sein. Reduzieren Sie die Anfangsdosis von Beleodaq auf 750 mg/m
2 bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, um dosislimitierende Toxizitäten zu minimieren.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit Belinostat wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Belinostat war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay), einem In-vitro-Mutagenese-Assay an Maus-Lymphomzellen und einem In-vivo-Mikronukleus-Assay an Ratten genotoxisch.
Beleodaq kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Belinostat durchgeführt. Zu den Auswirkungen von Belinostat auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die während der 24-wöchigen toxikologischen Studie mit wiederholter Gabe an Hunden beobachtet wurden, gehörte jedoch ein verringertes Organgewicht der Hoden/Nebenhoden, das mit einer Verzögerung der Hodenreifung korrelierte.
14. Klinische Studien
Rezidiviertes oder refraktäres peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)
In einer offenen, einarmigen, nicht randomisierten internationalen Studie, die an 62 Zentren durchgeführt wurde, wurden 129 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL mit Beleodaq 1.000 mg/m behandelt
2 einmal täglich an den Tagen 1–5 eines 21-tägigen Zyklus über 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Es gab 120 Patienten, deren PTCL durch eine zentrale Untersuchung histologisch bestätigt worden war und deren Wirksamkeit auswertbar war. Die Patienten wurden alle drei Wochen mit Wiederholungszyklen behandelt, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Rücklaufquote (vollständiges Ansprechen und teilweises Ansprechen) bewertet, die von einem unabhängigen Prüfausschuss (IRC) anhand der International Workshop Criteria (IWC) bewertet wurde (Cheson 2007). Die Beurteilung des Ansprechens wurde in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen und dann alle 12 Wochen bis 2 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung ausgewertet. Die Dauer der Reaktion wurde vom ersten Tag der dokumentierten Reaktion bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod gemessen. Das Ansprechen und Fortschreiten der Krankheit wurden vom IRC mithilfe des IWC bewertet.
Tabelle 3 fasst die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zusammen, deren Wirksamkeit auswertbar war.
| Eigenschaften |
Auswertbare Patienten (N=120) |
| Alter Jahre)
Median (Bereich)
|
64 (29-81) |
| Geschlecht, %
Männlich Weiblich
|
52
48 |
| Wettrennen, %
Weiß Schwarz asiatisch Latein Andere
|
88
6 3 3 2 |
| PTCL-Subtyp basierend auf zentraler Diagnose, %
PTCL nicht spezifiziert (NOS) Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) ALK-1-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL) Andere
|
64
18 11 7 |
| Ausgangswert der Thrombozytenzahl, %
≥100.000/μL <100.000/μL |
83
17 |
| ECOG-Leistungsstatus, %
0 1 2 3
|
34
43 22 1 |
| Mittlere Zeit (Monate) ab der ersten PTCL-Diagnose (Bereich)
|
12 (2,6 – 266,4)
|
| Mediane Anzahl früherer systemischer Therapien (Bereich)
|
2 (1-8)
|
Bei allen auswertbaren Patienten (N = 120), die mit Beleodaq behandelt wurden, betrug die Gesamtansprechrate laut zentraler Überprüfung unter Verwendung von IWC 25,8 % (n = 31) (Tabelle 4), mit Raten von 23,4 % für PTCL, NOS und 45,5 % für AITL zwei größte Untertypen registriert.
| Auswertbare Patienten (N=120) |
||
| Rücklaufquote | N (%) |
(95 %-KI) |
|
31 (25,8)
|
18,3-34,6
|
|
13 (10,8)
|
5.9-17.8
|
|
18 (15,0)
|
9.1 – 22.7
|
CI=Konfidenzintervall, CR=vollständige Antwort, PR=teilweise Antwort
Die mittlere Ansprechdauer, basierend auf dem ersten Zeitpunkt des Ansprechens auf Krankheitsprogression oder Tod, betrug 8,4 Monate (95 %-KI: 4,5 – 29,4). Bei den Respondern betrug die mittlere Zeit bis zum Ansprechen 5,6 Wochen (Bereich 4,3–50,4 Wochen). Neun Patienten (7,5 %) konnten nach der Behandlung mit Beleodaq eine Stammzelltransplantation durchführen.
15. Referenzen
1 Gefährliche Medikamente der OSHA. OSHA.
16. Wie wird Beleodaq-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Beleodaq (Belinostat) zur Injektion wird in Einzelfläschchenkartons geliefert; Jede durchsichtige 30-ml-Durchstechflasche enthält steriles, lyophilisiertes Pulver entsprechend 500 mg Belinostat.
NDC 72893-002-01
: Einzelkarton mit einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche von Beleodaq mit 500 mg Belinostat.
16.2 Lagerung und Handhabung
Lagern Sie Beleodaq (Belinostat) zur Injektion bei Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F). Ausflüge sind zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F) erlaubt. Bis zur Verwendung in der Originalverpackung aufbewahren. [see USP Controlled Room Temperature].
Beleodaq ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren
[see References (
15)
1].
17. Informationen zur Patientenberatung
Ärzte sollten vor der Behandlung mit Beleodaq mit den Patienten die von der FDA genehmigte Patienteninformationsbroschüre besprechen. Weisen Sie die Patienten an, die Patienteninformationsbroschüre sorgfältig zu lesen.
Weisen Sie den Patienten oder das Pflegepersonal darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.
Weisen Sie Patienten oder ihre Betreuer darauf hin:
-
Meldung von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, damit geeignete antiemetische und antidiarrhoische Medikamente verabreicht werden können [see
Warnings and Precautions (5.5)
].
-
Alle Symptome einer Thrombozytopenie, Leukopenie (Neutropenie und Lymphopenie) und Anämie melden [see
Warnings and Precautions (5.1)
].
-
Symptome einer Infektion (z. B. Fieber) sofort melden [see
Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (
6.1)
].
- Das potenzielle Risiko für den Fötus und für Frauen, während der Behandlung mit Beleodaq und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden und eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Warnings and Precautions (5.6)]. Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Beleodaq und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
-
Um das Stillen während der Behandlung mit Beleodaq und für 2 Wochen nach der letzten Dosis zu vermeiden [see
Use in Specific Populations (8.2)
].
-
Verstehen, wie wichtig es ist, Anomalien bei Leberfunktionstests zu überwachen und potenzielle Symptome einer Leberschädigung sofort zu melden [see
Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (
5.3)
].
Hergestellt für:
Acrotech Biopharma LLC
East Windsor, NJ 08520
Beleodaq ist eine eingetragene Marke von Acrotech Biopharma LLC. Alle Rechte vorbehalten.
US-Patent: 6.888.027
SPL-PATIENTENVERPACKUNGSEINSATZTEIL
| INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN BELEODAQ ® (Bē-lēo-dak)
|
| Lesen Sie diese Patienteninformation, bevor Sie eine Behandlung mit Beleodaq erhalten und jedes Mal, wenn Sie Beleodaq erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Packungsbeilage ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.
|
| Was ist Beleodaq? Beleodaq ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Menschen mit einer Krebsart namens peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), die wieder auftritt oder auf eine Krebsbehandlung nicht anspricht. Es ist nicht bekannt, ob Beleodaq bei Kindern sicher und wirksam ist. |
| Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Beleodaq erhalte? Bevor Sie Beleodaq erhalten, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. |
Wie erhalte ich Beleodaq?
|
| Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Beleodaq?
Beleodaq kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
• Niedrige Anzahl an Blutzellen. Ihr Arzt wird während Ihrer Behandlung mit Beleodaq Blutuntersuchungen durchführen, um Ihr Blutbild zu überprüfen. Ö Niedrige Thrombozytenzahl kann zu ungewöhnlichen Blutungen oder Blutergüssen unter der Haut führen. Ö Niedrige Anzahl roter Blutkörperchen kann dazu führen, dass Sie sich schwach oder müde fühlen oder leicht müde werden, blass aussehen oder sich kurzatmig fühlen. Ö Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen kann zu Infektionen führen, die schwerwiegend sein können. • Schwere Infektionen. Menschen, die Beleodaq erhalten, können schwere Infektionen entwickeln, die manchmal zum Tod führen können. Wenn Sie in der Vergangenheit eine Chemotherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für lebensbedrohliche Infektionen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen oder Symptome einer Infektion haben: Fieber, grippeähnliche Symptome, Husten, Kurzatmigkeit, Brennen beim Wasserlassen, Muskelschmerzen oder sich verschlimmernde Hautprobleme. • Leberprobleme. Beleodaq kann Leberprobleme verursachen, die zum Tod führen können. Ihr Arzt wird während Ihrer Behandlung mit Beleodaq Blutuntersuchungen durchführen, um festzustellen, ob Leberprobleme vorliegen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen oder Symptome von Leberproblemen bemerken: Gelbfärbung der Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen (Gelbsucht), dunkler Urin, Juckreiz oder Schmerzen im rechten Oberbauchbereich. • Tumorlyse-Syndrom (TLS). TLS wird durch einen schnellen Abbau von Krebszellen verursacht. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Beleodaq auf TLS untersuchen. • Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen bei Beleodaq häufig vor und können manchmal schwerwiegend sein. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall auftreten. Ihr Arzt kann Ihnen Medikamente verschreiben, um diese Nebenwirkungen zu verhindern oder zu behandeln. Zu den häufigen Nebenwirkungen von Beleodaq gehören: Müdigkeit, Fieber und niedrige Anzahl roter Blutkörperchen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder die nicht verschwinden. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Beleodaq. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können der FDA Nebenwirkungen unter 1-800-FDA-1088 melden.
|
| Allgemeine Informationen über Beleodaq Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Packungsbeilage aufgeführten Zwecken verschrieben. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen zu Beleodaq bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. |
| Welche Inhaltsstoffe enthält Beleodaq? Wirkstoff: Belinostat Inaktive Zutaten: L-Arginin Hergestellt für: Acrotech Biopharma LLC, East Windsor, NJ 08520 Beleodaq ist eine eingetragene Marke von Acrotech Biopharma LLC. Alle Rechte vorbehalten. Weitere Informationen finden Sie unter www.Beleodaq.com oder telefonisch unter 1-888-292-9617. |
Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Ausgestellt: Januar 2020
Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett
Kartonetikett
NDC 72893-002-01
Beleodaq® (Belinostat) zur Injektion
500 mg/Fläschchen
Nur zur intravenösen Infusion
Einzeldosis-Fläschchen
Fläschchenetikett
NDC 72893-002-01
Beleodaq® (Belinostat) zur Injektion
500 mg/Fläschchen
Nur zur intravenösen Infusion
Einzeldosis-Fläschchen
| BELEODAQ Belinostat-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – CENEXI – BLA (370088959) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Cenexi Laboratories Thissen SA | 370088959 | Herstellung(69605-002) | |