Busulfan-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Busulfan-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von BUSULFAN INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BUSULFAN-INJEKTION an.

BUSULFAN-Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1999

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Verursacht schwere und anhaltende Myelosuppression (5.1).

• Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern (5.1).

  .

Indikationen und Verwendung für die Busulfan-Injektion

Busulfan-Injektion ist ein Alkylierungsmittel, das angezeigt ist für:

• Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungsschema vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) (1)

Dosierung und Verabreichung der Busulfan-Injektion

• Prämedikation mit Antikonvulsiva (z. B. Benzodiazepine, Phenytoin, Valproinsäure oder Levetiracetam) und Antiemetikum (2.1, 5.2)
• Verdünnen und als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen (2.1, 2.3)
• Empfohlene Dosis für Erwachsene: 0,8 mg pro kg Idealgewicht oder tatsächliches Körpergewicht, je nachdem, welcher Wert niedriger ist, intravenös über einen zentralen Venenkatheter als zweistündige Infusion alle sechs Stunden an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, insgesamt 16 Dosen (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

• Injektion: 60 mg/10 ml (6 mg/ml) Einzeldosis-Durchstechflasche (3)

Kontraindikationen

• Die Busulfan-Injektion ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert (4).

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Anfälle: Beginnen Sie vor der Behandlung mit Busulfan-Injektion mit einer antikonvulsiven prophylaktischen Therapie. Überwachen Sie Patienten mit Anfallsleiden, Kopftrauma in der Vorgeschichte oder Patienten, die epileptogene Medikamente einnehmen (5.2).
• Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD): Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer HVOD bei einer AUC von mehr als 1.500 µM·min. Überwachen Sie täglich Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin (5.3)
• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung (5.4, 8.1, 8.3).
• Bei pädiatrischen Patienten mit Thalassämie, die hohe Dosen von oralem Busulfan und Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine Herztamponade berichtet. Bei den meisten Patienten gingen Bauchschmerzen und Erbrechen der Tamponade voraus (5,5).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 60 %) waren: Myelosuppression, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Anorexie, Durchfall, Schlaflosigkeit, Fieber, Hypomagnesiämie, Bauchschmerzen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Hyperglykämie und Hypokaliämie (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Accord Healthcare Inc. unter 1-866-941-7875 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Arzneimittel, die die Clearance von Busulfan-Injektionen verringern: Metronidazol, Itraconazol, Eisenchelatbildner, Paracetamol. ( 7.1)
• Medikamente, die die Clearance von Busulfan-Injektionen erhöhen: Phenytoin. ( 7.2)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Frauen wird davon abgeraten zu stillen. ( 8.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 10/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

Die Busulfan-Injektion führt bei der empfohlenen Dosierung zu einer schweren und anhaltenden Myelosuppression. Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern.

[seeWarnings and Precautions (5.1)].

1. Indikationen und Verwendung für die Busulfan-Injektion

Die Busulfan-Injektion ist zur Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungsschema vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie indiziert.

2. Dosierung und Verabreichung der Busulfan-Injektion

2.1 Informationen zur Erstdosierung

• Verabreichen Sie die Busulfan-Injektion in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungskur vor dem Austausch von Knochenmark oder peripheren Blutvorläuferzellen. Für Patienten mit einem Körpergewicht über 12 kg betragen die empfohlenen Dosierungen:
  • Busulfan 0,8 mg pro kg (ideales Körpergewicht oder tatsächliches Körpergewicht, je nachdem, welcher Wert niedriger ist) intravenös über einen zentralen Venenkatheter als zweistündige Infusion alle sechs Stunden an vier aufeinanderfolgenden Tagen für insgesamt 16 Dosen (Tage -7, -6). , -5 und -4).
  • Cyclophosphamid 60 mg pro kg intravenös als einstündige Infusion an jedem von zwei Tagen, beginnend frühestens sechs Stunden nach dem 16

    ThDosis Busulfan (Tage -3 und -2).

  • Verabreichen Sie hämatopoetische Vorläuferzellen am Tag 0.
• Prämedizieren Sie Patienten mit Antikonvulsiva (z. B. Benzodiazepine, Phenytoin, Valproinsäure oder Levetiracetam), um Anfällen vorzubeugen, die bei der Anwendung einer hochdosierten Busulfan-Injektion auftreten. Verabreichen Sie Antikonvulsiva 12 Stunden vor der Busulfan-Injektion bis 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Injektion

  [seeWarnings and Precautions (5.2)].

• Verabreichen Sie Antiemetika vor der ersten Dosis der Busulfan-Injektion und fahren Sie mit der Verabreichung der Busulfan-Injektion nach einem festen Zeitplan fort.
• Die Busulfan-Injektions-Clearance lässt sich am besten vorhersagen, wenn die Busulfan-Injektionsdosis auf der Grundlage des angepassten idealen Körpergewichts verabreicht wird. Die Dosierung der Busulfan-Injektion basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht, dem idealen Körpergewicht oder anderen Faktoren kann bei schlanken, normalen und fettleibigen Patienten zu erheblichen Unterschieden in der Busulfan-Injektions-Clearance führen.
  • Berechnen Sie das ideale Körpergewicht (IBW) wie folgt (Größe in cm und Gewicht in kg):
    
    Männer: IBW (kg)=50+0,91x (Größe in cm -152)
    
    Frauen: IBW (kg)=45+0,91x (Größe in cm -152)
  • Bei adipösen oder stark adipösen Patienten basiert die Busulfan-Injektionsdosierung auf dem angepassten Idealkörpergewicht (AIBW):
    
    AIBW= IBW +0,25x (tatsächliches Gewicht -IBW).

2.2 Vorsichtsmaßnahmen bei der Vorbereitung und Verabreichung

Busulfan-Injektion ist mit Polycarbonat nicht kompatibel. Verwenden Sie bei der Busulfan-Injektion keine Infusionskomponenten (Spritzen, Filternadeln, intravenöse Schläuche usw.), die Polycarbonat enthalten.

Verwenden Sie für die Produktverabreichung ein Verabreichungsset mit minimalem Restvolumen (2–5 cm³).

Busulfan-Injektion ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren. Bei versehentlicher Exposition können Hautreaktionen auftreten. Tragen Sie bei der Zubereitung der Busulfan-Injektion Handschuhe. Wenn Busulfan-Injektion oder verdünnte Busulfan-Injektionslösung mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder Schleimhaut gründlich mit Wasser.

Untersuchen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, sofern die Lösung und der Behälter dies zulassen. Nicht verwenden, wenn in der Busulfan-Injektionsflasche Partikel zu sehen sind.

2.3 Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Die Busulfan-Injektion muss vor der intravenösen Infusion entweder mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP (normale Kochsalzlösung) oder 5 % Dextrose-Injektion, USP (D5W) verdünnt werden. Die Menge des Verdünnungsmittels sollte das Zehnfache des Volumens der Busulfan-Injektion betragen, sodass die Endkonzentration von Busulfan etwa 0,5 mg pro ml beträgt. Die Berechnung der Dosis für einen 70 kg schweren Patienten würde wie folgt erfolgen:

• (70 kg Patient) x (0,8 mg pro kg) ÷ (6 mg pro ml) = 9,3 ml Busulfan-Injektion (56 mg Gesamtdosis).

Um die endgültige Infusionslösung vorzubereiten, fügen Sie 9,3 ml Busulfan-Injektion zu 93 ml Verdünnungsmittel (normale Kochsalzlösung oder D5W) hinzu, wie unten berechnet:

(9,3 ml Busulfan-Injektion) x (10) = 93 ml eines der Verdünnungsmittel plus 9,3 ml Busulfan-Injektion, um eine Endkonzentration von Busulfan von 0,54 mg pro ml zu ergeben (9,3 ml x 6 mg pro ml ÷ 102,3 ml = 0,54 mg pro ml). ml).

Bei allen Transferverfahren ist die strikte Einhaltung aseptischer Techniken erforderlich, vorzugsweise der Einsatz einer vertikalen Laminar-Flow-Sicherheitshaube sowie das Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung.

Geben Sie immer die Busulfan-Injektion zum Verdünnungsmittel hinzu, nicht das Verdünnungsmittel zur Busulfan-Injektion. Durch mehrmaliges Umdrehen gründlich mischen. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

Zur Verabreichung der verdünnten Busulfan-Injektionslösung sollten Infusionspumpen verwendet werden. Stellen Sie die Durchflussrate der Pumpe so ein, dass die gesamte verschriebene Busulfan-Injektionsdosis über zwei Stunden abgegeben wird. Spülen Sie vor und nach jeder Infusion den Verweilkatheterschlauch mit etwa 5 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5 %iger Dextrose-Injektion (USP). NICHT gleichzeitig mit einer anderen intravenösen Lösung unbekannter Kompatibilität infundieren. WARNUNG: DIE SCHNELLE INFUSION DER BUSULFAN-INJEKTION WURDE NICHT GETESTET UND WIRD NICHT EMPFOHLEN

.

3. Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 60 mg/10 ml (6 mg/ml) als klare, farblose, sterile Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche für

Nur intravenöse Anwendung.

4. Kontraindikationen

Die Busulfan-Injektion ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Myelosuppression

Die häufigste schwerwiegende Folge der Behandlung mit Busulfan-Injektion in der empfohlenen Dosis und im empfohlenen Zeitplan ist eine verlängerte Myelosuppression, die bei allen Patienten (100 %) auftritt. Es kann zu schwerer Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder einer Kombination davon kommen. Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern. Überwachen Sie täglich während der Behandlung und bis zum Nachweis der Transplantation das komplette Blutbild, einschließlich der Differenzierung der weißen Blutkörperchen, und die quantitative Thrombozytenzahl. Die absolute Neutrophilenzahl sank unter 0,5 x 10

9/L im Median 4 Tage nach der Transplantation bei 100 % der im Rahmen der klinischen Studie zur Busulfan-Injektion behandelten Patienten. Die absolute Neutrophilenzahl erholte sich im Median 13 Tage nach der allogenen Transplantation, wenn bei der Mehrzahl der Patienten prophylaktisches Filgrastim angewendet wurde. Thrombozytopenie (weniger als 25.000/mm

3oder eine Blutplättchentransfusion erforderlich war) trat bei 98 % der Patienten nach durchschnittlich 5–6 Tagen auf. Bei 69 % der Patienten trat eine Anämie (Hämoglobin unter 8,0 g/dl) auf. Verwenden Sie bei medizinischer Indikation eine Antibiotikatherapie sowie eine Unterstützung der Blutplättchen und roten Blutkörperchen.

5.2 Anfälle

Es wurde über Krampfanfälle bei Patienten berichtet, die hochdosiertes orales Busulfan in Dosen erhielten, die zu Plasmaspiegeln führten, die denen nach der empfohlenen Dosierung von Busulfan-Injektionen ähnelten. Trotz einer prophylaktischen Therapie mit Phenytoin wurde während einer klinischen Studie zur autologen Transplantation mit Busulfan-Injektion ein Anfall (1/42 Patienten) gemeldet. Diese Episode trat während des Cyclophosphamid-Teils der Konditionierungskur auf, 36 Stunden nach der letzten Busulfan-Injektionsdosis. Beginnen Sie vor der Behandlung mit Busulfan-Injektion mit einer Phenytoin-Therapie oder einer anderen alternativen krampflösenden prophylaktischen Therapie (z. B. Benzodiazepine, Valproinsäure oder Levetiracetam).

[see

Dosage and Administration (2.1)]. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie die empfohlene Dosis der Busulfan-Injektion an Patienten verabreichen, bei denen in der Vergangenheit ein Anfallsleiden oder ein Kopftrauma aufgetreten ist oder die andere potenziell epileptogene Arzneimittel erhalten.

5.3 Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD)

Die aktuelle Literatur legt nahe, dass hohe Werte der Busulfan-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) (größer als 1.500 µM·min) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HVOD verbunden sein können. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, mindestens drei Chemotherapiezyklen oder eine vorherige Vorläuferzelltransplantation erhalten haben, besteht bei der empfohlenen Busulfan-Injektionsdosis und dem empfohlenen Busulfan-Injektionsschema möglicherweise ein erhöhtes Risiko, eine HVOD zu entwickeln. Basierend auf klinischen Untersuchungen und Laborbefunden wurde HVOD bei 8 % (5/61) der mit Busulfan-Injektion im Rahmen einer allogenen Transplantation behandelten Patienten diagnostiziert, verlief in 2/5 Fällen (40 %) tödlich und führte zu einer Gesamtmortalität von HVOD in der gesamten Studienpopulation von 2/61 (3 %). Drei der fünf mit HVOD diagnostizierten Patienten erfüllten retrospektiv die Jones-Kriterien. Die in der Literatur aus den randomisierten, kontrollierten Studien berichtete Inzidenz von HVOD betrug 7,7 %–12 %.

[see

Clinical Studies (14)].Überwachen Sie täglich bis zum BMT-Tag +28 die Serumtransaminasen, die alkalische Phosphatase und das Bilirubin, um eine Hepatotoxizität festzustellen, die den Beginn einer HVOD ankündigen kann.

5.4 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Tierversuchen kann Busulfan-Injektion bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Busulfan wirkte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Tierversuchen zufolge kann das Lösungsmittel DMA auch den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen und Männer auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während und nach der Behandlung mit Busulfan eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[see

Use in Specific Populations (8.1,

8.3)

5.5 Cardiac Tamponade

Cardiac tamponade has been reported in pediatric patients with thalassemia (8/400 or 2% in one series) who received high doses of oral busulfan and cyclophosphamide as the preparatory regimen for hematopoietic progenitor cell transplantation. Six of the eight children died and two were saved by rapid pericardiocentesis. Abdominal pain and vomiting preceded the tamponade in most patients. Monitor for signs and symptoms, promptly evaluate and treat if cardiac tamponade is suspected.

5.6 Bronchopulmonary Dysplasia

Bronchopulmonary dysplasia with pulmonary fibrosis is a rare but serious complication following chronic busulfan therapy. The average onset of symptoms is 4 years after therapy (range 4 months to 10 years)

.

5.7 Cellular Dysplasia

Busulfan may cause cellular dysplasia in many organs. Cytologic abnormalities characterized by giant, hyperchromatic nuclei have been reported in lymph nodes, pancreas, thyroid, adrenal glands, liver, lungs and bone marrow. This cytologic dysplasia may be severe enough to cause difficulty in the interpretation of exfoliative cytologic examinations of the lungs, bladder, breast and the uterine cervix

.

6. Adverse Reactions/Side Effects

The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling:

• Myelosuppression

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)]

• Anfälle

  [see

  Warnings and Precautions (5.2)]

• Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD)

  [see

  Warnings and Precautions (5.3)

  ]

• Embryo-fetale Toxizität

  [see

  Warnings and Precautions (5.4)]

• Herztamponade

  [see

  Warnings and Precautions (5.5)]

• Bronchopulmonale Dysplasie

  [see

  Warnings and Precautions (5.6)]

• Zelluläre Dysplasie

  [see

  Warnings and Precautions (5.7)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Informationen zu Nebenwirkungen stammen hauptsächlich aus der klinischen Studie (N=61) zur Busulfan-Injektion und den Daten, die für die hochdosierte orale Busulfan-Konditionierung im Rahmen randomisierter, kontrollierter Studien erhalten wurden, die durch eine Literaturrecherche identifiziert wurden.

In der klinischen Studie zur allogenen Stammzelltransplantation mit Busulfan-Injektion wurden alle Patienten mit 0,8 mg Busulfan pro kg als zweistündige Infusion alle sechs Stunden über 16 Dosen über vier Tage hinweg in Kombination mit 60 mg Cyclophosphamid pro kg an zwei Tagen behandelt. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der auswertbaren Patienten, die diese Busulfan-Dosis erhielten, behielten für Dosis 9 eine AUC von weniger als 1.500 µM·min bei, was allgemein als der Wert gilt, der das HVOD-Risiko minimiert.

Tabelle 1 listet die nicht-hämatologischen Nebenwirkungen bis zum Tag +28 der Knochenmarktransplantation (BMT) mit einer Rate von mindestens 20 % bei Patienten auf, die vor der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation mit Busulfan-Injektion behandelt wurden.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Inzidenz (größer oder gleich 20 %) nicht-hämatologischer Nebenwirkungen bis zum BMT-Tag +28 bei Patienten, die vor der allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation eine Busulfan-Injektion erhielten

1. Beinhaltet alle gemeldeten Nebenwirkungen unabhängig vom Schweregrad (Toxizitätsgrade 1–4).
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen 1	Prozentuale Inzidenz
KÖRPER ALS GANZES
Fieber	80
Kopfschmerzen	69
Asthenie	51
Schüttelfrost	46
Schmerz	44
Ödem Allgemein	28
Allergische Reaktion	26
Brustschmerzen	26
Entzündung an der Injektionsstelle	25
Rückenschmerzen	23
HERZ-KREISLAUF-SYSTEM
Tachykardie	44
Hypertonie	36
Thrombose	33
Vasodilatation	25
VERDAUUNGSSYSTEM
Brechreiz	98
Stomatitis (Mukositis)	97
Erbrechen	95
Anorexie	85
Durchfall	84
Bauchschmerzen	72
Dyspepsie	44
Verstopfung	38
Trockener Mund	26
Rektale Störung	25
Bauchvergrößerung	23
STOFFWECHSEL- UND ERNÄHRUNGSSYSTEM
Hypomagnesiämie	77
Hyperglykämie	66
Hypokaliämie	64
Hypokalzämie	49
Hyperbilirubinämie	49
Ödem	36
SGPT-Höhe	31
Kreatinin erhöht	21
NERVÖSES SYSTEM
Schlaflosigkeit	84
Angst	72
Schwindel	30
Depression	23
ATMUNGSSYSTEM
Rhinitis	44
Lungenerkrankung	34
Husten	28
Epistaxis	25
Dyspnoe	25
HAUT UND ANHÄNGE
Ausschlag	57
Pruritus	28

Zusätzliche Nebenwirkungen des Körpersystems

Hämatologische:Verlängerte Prothrombinzeit

Magen-Darm:

Ösophagitis, Ileus, Hämatemesis, Pankreatitis, rektale Beschwerden

Leber:

Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Gelbsucht, Hepatomegalie

Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit:Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Es gab 3 Todesfälle (5 %), die auf GVHD zurückzuführen waren.

Ödem:Hypervolämie oder dokumentierte Gewichtszunahme

Infektion:Infektion, Lungenentzündung (tödlich bei einem Patienten und lebensbedrohlich bei 3 % der Patienten)

Herz-Kreislauf:Arrhythmie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Herzblock dritten Grades, Thrombose (alle Episoden standen im Zusammenhang mit dem zentralen Venenkatheter), Hypotonie, Hitzewallungen und Hitzewallungen, Kardiomegalie, EKG-Anomalie, linksseitige Herzinsuffizienz und Perikarderguss

Pulmonal:Hyperventilation, Alveolarblutung (tödlich in 3 %), Pharyngitis, Schluckauf, Asthma, Atelektase, Pleuraerguss, Hypoxie, Hämoptyse, Sinusitis und interstitielle Fibrose (tödlich in einem Einzelfall)

Neurologisch:Hirnblutung, Koma, Delirium, Unruhe, Enzephalopathie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Lethargie, Schläfrigkeit

Nieren:Erhöhter Harnstoff, Dysurie, Oligurie, Hämaturie, hämorrhagische Zystitis

Haut:Alopezie, vesikulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, vesikulobullöser Ausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema nodosum, Akne, Hautverfärbung

Stoffwechsel:Hypophosphatämie, Hyponatriämie

Andere Ereignisse:Schmerzen an der Injektionsstelle, Myalgie, Arthralgie, Ohrenerkrankung

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Busulfan-Injektion nach der Zulassung festgestellt:

Störungen des Blut- und Lymphsystems: fieberhafte Neutropenie

Gastrointestinale Störungen: Zahnhypoplasie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumorlysesyndrom

Gefäßerkrankungen: Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: schwere bakterielle, virale (z. B. Cytomegalovirus-Virämie) und Pilzinfektionen; und Sepsis.

6.3 Orale Busulfan-Literaturübersicht

Eine Literaturrecherche identifizierte vier randomisierte, kontrollierte Studien, die ein hochdosiertes orales Busulfan-haltiges Konditionierungsschema für die allogene Knochenmarktransplantation bei CML evaluierten

[see

Clinical Studies (14)]

. Die in diesen Studien gemeldeten Sicherheitsergebnisse sind in Tabelle 2 unten für eine gemischte Population hämatologischer Malignome (AML, CML und ALL) zusammengefasst.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Sicherheitsanalysen aus den randomisierten, kontrollierten Studien mit einem hochdosierten oralen Busulfan-haltigen Konditionierungsschema, die in einer Literaturrecherche identifiziert wurden.

1. TRM = transplantationsbedingte Mortalität 2. VOD = Veno-Occlusive Disease der Leber 3. GVHD = Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
Clift
Chronische Phase der CML
TRM 1	VOD 2	GVHD 3		Pulmonal	Hämorrhagisch	Beschlagnahme
					Zystitis
Tod	Kein Bericht	Akut≥Grad 2		1 Todesfall von	Kein Bericht	Kein Bericht
≤100d		=35%		Idiopathisch
=4,1 %		Chronisch=41 %		Interstitial
(3/73)		(30/73)		Lungenentzündung
				Und
				1 Todesfall von
				Pulmonal
				Fibrose
Devergie
Chronische Phase der CML
TRM	VOD		GVHD	Pulmonal	Hämorrhagisch	Beschlagnahme
					Zystitis
38 %	7,7 % (5/65)		Akut≥Grad 2	Interstitial	10,8 % (7/65)	Kein Bericht
	Todesfälle = 4,6 %		=41%	Pneumonitis=
	(3/65)		(24/59 gefährdet)	16,9 % (11/65)
Ringden
CML, AML, ALLE
TRM	VOD		GVHD	Pulmonal	Hämorrhagisch	Beschlagnahme
					Zystitis
28 %	12 %		Akut≥Grad 2	Interstitial	24 %	6 %
			GVHD=26 %	Lungenentzündung
			Chronische GVHD	=14%
			=45%
Blume
CML, AML, ALLE
TRM	VOD		GVHD	Pulmonal	Hämorrhagisch	Beschlagnahme
					Zystitis
Kein Bericht	Todesfälle		Akut≥Grad 2	Kein Bericht	Kein Bericht	Kein Bericht
	=4,9 %		GVHD=22 %
			(13/58 gefährdet)
			Chronische GVHD
			=31%
			(14/45 gefährdet)

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Arzneimittel, die die Clearance von Busulfan-Injektionen verringern

Itraconazol verringert die Busulfan-Clearance um bis zu 25 %. Metronidazol verringert die Clearance von Busulfan stärker als Itraconazol; Die gleichzeitige Anwendung von Metronidazol wurde mit einer erhöhten Busulfan-Toxizität in Verbindung gebracht. Fluconazol (200 mg) wurde zusammen mit Busulfan-Injektion angewendet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Deferasirox wurde eine verminderte Busulfan-Clearance beobachtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Setzen Sie Eisenchelatbildner rechtzeitig vor der Verabreichung der Busulfan-Injektion ab, um eine erhöhte Busulfan-Exposition zu vermeiden.

Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion aus dem Körper ausgeschieden wird, kann die Anwendung von Paracetamol vor (weniger als 72 Stunden) oder gleichzeitig mit der Busulfan-Injektion zu einer verminderten Busulfan-Clearance führen, basierend auf der bekannten Eigenschaft von Paracetamol, den Glutathionspiegel im Blut und im Gewebe zu senken .

7.2 Medikamente, die die Clearance von Busulfan-Injektionen erhöhen

Phenytoin erhöht die Clearance von Busulfan um 15 % oder mehr, möglicherweise aufgrund der Induktion der Glutathion-S-Transferase. Da die Pharmakokinetik der Busulfan-Injektion bei mit Phenytoin behandelten Patienten untersucht wurde, kann die Clearance von Busulfan-Injektion bei der empfohlenen Dosis bei Patienten, die nicht mit Phenytoin behandelt wurden, niedriger und die Exposition (AUC) höher sein.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Tierversuchen kann Busulfan-Injektion bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Busulfan wirkte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nach Verabreichung während der Organogenese teratogen. Das Lösungsmittel DMA kann auch den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei Ratten beträgt die DMA-Dosierung etwa 40 % der täglichen DMA-Dosis in der Busulfan-Dosis pro mg/m

2Grundlage während der Organogenese verursachte erhebliche Entwicklungsanomalien (

siehe Daten). Es liegen keine Humandaten vor, die Aufschluss über das drogenbedingte Risiko geben. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Allerdings liegt in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2–4 % und für eine Fehlgeburt bei 15–20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Tierdaten

Nach der Verabreichung während der Organogenese bei Tieren verursachte Busulfan Missbildungen und Anomalien, einschließlich erheblicher Veränderungen des Bewegungsapparates, der Körpergewichtszunahme und der Körpergröße. Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nachkommen zu Sterilität, da in den Hoden und Eierstöcken keine Keimzellen vorhanden waren. Das Lösungsmittel DMA wird Ratten in Dosen von 400 mg/kg/Tag verabreicht (etwa 40 % der Tagesdosis von N,N-Dimethylacetamid (DMA) in der Busulfan-Injektionsdosis von 1 mg/m²).

2Basis) während der Organogenese verursachte erhebliche Entwicklungsanomalien. Zu den auffälligsten Anomalien gehörten Anasarca, Gaumenspalte, Wirbelanomalien, Rippenanomalien und schwerwiegende Anomalien der Herzgefäße.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Busulfan in Studien an Menschen und Tieren möglicherweise tumorerzeugend wirkt, sollte während der Behandlung mit Busulfan-Injektion das Stillen unterbrochen werden.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Empfängnisverhütung

Weibchen

Busulfan-Injektion kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen

[see

Use in Specific Populations (8.1)]

. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Busulfan-Injektion und für 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Die Injektion von Busulfan kann Spermien und Hodengewebe schädigen, was möglicherweise zu genetischen Anomalien des Fötus führen kann. Männer mit gebärfähigen weiblichen Sexualpartnern sollten während der Behandlung mit Busulfan-Injektion und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden

[see

Nonclinical Toxicology (13.1)].

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Eierstocksuppression und Amenorrhoe treten häufig bei prämenopausalen Frauen auf, die sich einer chronischen, niedrig dosierten Busulfantherapie wegen chronischer myeloischer Leukämie unterziehen. Die Busulfan-Injektion kann bei präpubertären Mädchen oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die vor der allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation mit einer hochdosierten Busulfan-Injektion im Konditionierungsschema behandelt werden, zu vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit führen.

Männer

Bei männlichen Patienten wurde über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit der Busulfan-Injektion bei der Behandlung von CML wurde bei pädiatrischen Patienten nicht speziell untersucht. In einer offenen, unkontrollierten Studie wurde die Pharmakokinetik der Busulfan-Injektion bei 24 pädiatrischen Patienten untersucht, die Busulfan-Injektion als Teil eines Konditionierungsschemas erhielten, das vor der Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen für eine Vielzahl von bösartigen hämatologischen (N=15) oder nicht-bösartigen Erkrankungen verabreicht wurde ( N=9). Das Alter der Patienten lag zwischen 5 Monaten und 16 Jahren (Median 3 Jahre). Die Dosierung der Busulfan-Injektion war darauf ausgerichtet, eine Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von 900–1350 µM·min mit einer Anfangsdosis von 0,8 mg pro kg oder 1,0 mg pro kg (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht (ABW)) zu erreichen Der Patient war älter als 4 bzw. kleiner oder gleich 4 Jahre. Die Dosis wurde basierend auf der Plasmakonzentration nach Abschluss von Dosis 1 angepasst.

Die Patienten erhielten alle sechs Stunden Busulfan-Injektionsdosen als zweistündige Infusion über vier Tage hinweg, also insgesamt 16 Dosen, gefolgt von 50 mg Cyclophosphamid pro kg einmal täglich über vier Tage. Nach einem Ruhetag wurden hämatopoetische Vorläuferzellen infundiert. Alle Patienten erhielten Phenytoin zur Anfallsprophylaxe. Die Ziel-AUC (900–1350 ± 5 % µM·min) für die Busulfan-Injektion wurde bei Dosis 1 bei 71 % (17/24) der Patienten erreicht. Steady-State-Pharmakokinetiktests wurden bei Dosis 9 und 13 durchgeführt. Die Busulfan-Injektionsspiegel lagen bei 21 von 23 auswertbaren Patienten im Zielbereich.

Bei allen 24 Patienten kam es zu einer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 0,5 x 10).

9/L) und Thrombozytopenie (Thrombozytentransfusionen oder Thrombozytenzahl unter 20.000/mm).

3). Bei 79 Prozent (19/24) der Patienten kam es zu einer Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl unter 0,1 x 10).

9). Bei 23 Patienten erholte sich der ANC auf mehr als 0,5 x 10

9/L (mittlere Zeit bis zur Erholung = BMT-Tag +13; Bereich = BMT-Tag +9 bis +22). Ein Patient, der am Tag +20 starb, hatte sich nicht auf einen ANC > 0,5 x 10 erholt

9/L.

Vier (17 %) Patienten starben während der Studie. Zwei Patienten starben innerhalb von 28 Tagen nach der Transplantation; einer mit Lungenentzündung und Kapillarlecksyndrom, der andere mit Lungenentzündung und Venenverschlusskrankheit. Zwei Patienten starben vor dem 100. Tag; eine aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung und eine aufgrund eines Multiorganversagens.

Nebenwirkungen wurden bei allen 24 Patienten während des Studienzeitraums (BMT-Tag -10 bis BMT-Tag +28) oder im Überwachungszeitraum nach der Studie (Tag +29 bis +100) berichtet. Dazu gehörten Erbrechen (100 %), Übelkeit (83 %), Stomatitis (79 %), HVOD (21 %), Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) (25 %) und Lungenentzündung (21 %).

Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie mit 24 Patienten ist im folgenden Dosierungsnomogramm ein empfohlenes Dosierungsschema für die Busulfan-Injektion bei pädiatrischen Patienten dargestellt:

Nomogramm der Busulfan-Injektionsdosierung
Tatsächliches Körpergewicht des Patienten (ABW)	Dosierung der Busulfan-Injektion
weniger als oder gleich 12 kg	1,1 (mg pro kg)
mehr als 12 kg	0,8 (mg pro kg)

Simulationen, die auf einem pharmakokinetischen Modell der pädiatrischen Population basieren, zeigen, dass etwa 60 % der pädiatrischen Patienten mit der ersten Dosis der Busulfan-Injektion unter Verwendung dieses Dosierungsnomogramms eine angestrebte Busulfan-Injektionsexposition (AUC) zwischen 900 und 1350 µM·min erreichen. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und Dosisanpassung nach der ersten Dosis der Busulfan-Injektion wird empfohlen.

Dosisanpassung basierend auf therapeutischer Arzneimittelüberwachung

Anweisungen zur Messung der AUC von Busulfan bei Dosis 1 (siehe

Blutprobenentnahme zur AUC-Bestimmung) und die Formel zur Anpassung der nachfolgenden Dosen, um die gewünschte Ziel-AUC (1125 µM·min) zu erreichen, sind unten aufgeführt.

Angepasste Dosis (mg) = Tatsächliche Dosis (mg) x Ziel-AUC (µM·min)/Tatsächliche AUC (µM·min)

Wenn ein Patient beispielsweise eine Dosis von 11 mg Busulfan erhielt und die entsprechende gemessene AUC 800 µM·min betrug, wäre die Ziel-mg-Dosis für eine Ziel-AUC von 1125 µM·min:

Mg-Dosis =11 mg x 1125 µM·min /800 µM·min =15,5 mg

Eine Anpassung der Busulfan-Injektionsdosis kann mithilfe dieser Formel und den nachstehenden Anweisungen vorgenommen werden.

Blutprobenentnahme zur AUC-Bestimmung

Berechnen Sie die AUC (µM•min) basierend auf Blutproben, die zu folgenden Zeitpunkten entnommen wurden:

Für die Dosis 1:2 Stunden (Ende der Infusion), 4 Stunden und 6 Stunden (unmittelbar vor der nächsten geplanten Busulfan-Injektionsverabreichung).

Die tatsächlichen Probenahmezeiten sollten aufgezeichnet werden.

Für andere Dosen als Dosis 1: Vor der Infusion (Grundlinie), 2 Stunden (Ende der Infusion), 4 Stunden und 6 Stunden (unmittelbar vor der nächsten geplanten Busulfan-Injektionsverabreichung).

AUC-Berechnungen, die auf weniger als den drei angegebenen Proben basieren, können zu ungenauen AUC-Bestimmungen führen.

Sammeln Sie für jede geplante Blutprobe ein bis drei ml Blut in heparinisierten (Na- oder Li-Heparin) Vacutainer®-Röhrchen. Die Blutproben sollten unmittelbar nach der Entnahme auf feuchtes Eis gelegt und innerhalb einer Stunde (bei 4 °C) zentrifugiert werden. Das in geeigneten Kryo-Lagerröhrchen gesammelte Plasma muss sofort bei -20 °C eingefroren werden. Alle Plasmaproben sind in gefrorenem Zustand (dh auf Trockeneis) zur Bestimmung der Busulfankonzentration im Plasma an das Untersuchungslabor zu senden.

Berechnung der AUC

Die AUC-Berechnungen für die Busulfan-Injektion können anhand der folgenden Anweisungen und der entsprechenden pharmakokinetischen Standardformel durchgeführt werden:

• Dosis 1 AUC

  UnendlichkeitBerechnung: AUC

  Unendlichkeit= AUC

  0–6 Std+AUC

  extrapoliertwo AUC

  0–6 Stdist unter Verwendung der linearen Trapezregel zu schätzen und die extrapolierte AUC kann berechnet werden, indem das Verhältnis der Busulfankonzentration in Stunde 6 und die Konstante der terminalen Eliminationsrate, λ, herangezogen werden

  z. Das λ

  zmuss aus der terminalen Eliminationsphase der Busulfan-Konzentration-Zeit-Kurve berechnet werden. Bei der Berechnung der AUC sollte von einer Busulfankonzentration vor der Einnahme von „0“ ausgegangen und diese verwendet werden.

Wenn die AUC nach Dosis 1 beurteilt wird, die AUC im Steady-State

ss(AUC

0–6 Std) ist anhand der Tiefstkonzentration, der 2-Stunden-, 4-Stunden- und 6-Stunden-Konzentration unter Verwendung der linearen Trapezregel zu schätzen

Anleitung zur Arzneimittelverabreichung und Blutprobenentnahme zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung

Verwenden Sie für die Medikamenteninfusion ein Verabreichungsset mit minimalem Restvolumen (Vorfüllvolumen) (1 bis 3 ml), um eine genaue Abgabe der gesamten verschriebenen Dosis und eine genaue Entnahme von Blutproben zur Überwachung des therapeutischen Medikaments und zur Dosisanpassung sicherzustellen.

Füllen Sie den Schlauch des Verabreichungssets mit Arzneimittellösung, um eine genaue Dokumentation des Startzeitpunkts der Busulfan-Injektionsinfusion zu ermöglichen. Entnehmen Sie die Blutprobe aus einer peripheren Infusionsleitung, um eine Kontamination mit dem infundierten Medikament zu vermeiden. Wenn die Blutprobe direkt aus dem vorhandenen zentralen Venenkatheter (ZVK) entnommen wird,

Nehmen Sie keine Blutprobe, während das Arzneimittel infundiert wirdum sicherzustellen, dass die Probe am Ende der Infusion nicht mit Arzneimittelresten kontaminiert ist. Trennen Sie am Ende der Infusion (2 Stunden) den Verabreichungsschlauch und spülen Sie die ZVK-Leitung mit 5 ml normaler Kochsalzlösung, bevor Sie die Probe am Ende der Infusion vom ZVK-Anschluss entnehmen. Entnehmen Sie die Blutproben an einem anderen Anschluss als dem, der für die Busulfan-Injektionsinfusion verwendet wird. Berücksichtigen Sie bei der Aufzeichnung der Infusionsstoppzeit der Busulfan-Injektion nicht die Zeit, die zum Spülen der Verweilkatheterleitung erforderlich ist. Entsorgen Sie den Verabreichungsschlauch am Ende der zweistündigen Infusion

[see

Dosage and Administration (2.3)].

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zur Busulfan-Injektion umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden.

10. Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel zur Busulfan-Injektion außer der Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen. Ohne eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen würde die empfohlene Dosierung für die Busulfan-Injektion eine Überdosis Busulfan darstellen. Die hauptsächliche toxische Wirkung besteht in einer ausgeprägten Knochenmarkshypoplasie/-aplasie und Panzytopenie, es können jedoch auch Auswirkungen auf das Zentralnervensystem, die Leber, die Lunge und den Magen-Darm-Trakt auftreten. Überwachen Sie den hämatologischen Status genau und ergreifen Sie bei medizinischer Indikation energische unterstützende Maßnahmen. Es wurde über das Überleben nach einer Einzeldosis von 140 mg Myleran®-Tabletten bei einem 18 kg schweren, 4-jährigen Kind berichtet. Bei einem 2-jährigen Kind kam es vor einer geplanten Knochenmarkstransplantation zu einer versehentlichen Verabreichung einer höheren als der normalen Dosis oralen Busulfans (2,1 mg pro kg; Gesamtdosis von 23,3 mg pro kg) ohne Folgen. Eine akute Dosis von 2,4 g endete bei einem 10-jährigen Jungen tödlich. Es gibt einen Bericht, dass Busulfan dialysierbar ist, weshalb im Falle einer Überdosierung eine Dialyse in Betracht gezogen werden sollte.

11. Beschreibung der Busulfan-Injektion

Busulfan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel, chemisch bekannt als 1,4-Butandiol-Dimethansulfonat. Die Summenformel von Busulfan lautet CH

3ALSO

2O(CH

2)

4OSO

2CH

3mit einem Molekulargewicht von 246 g/mol. Busulfan hat die folgende chemische Struktur:

Die Busulfan-Injektion wird als klare, farblose, sterile Lösung in 10-ml-Einzeldosisfläschchen zur intravenösen Verabreichung nach Verdünnung geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Busulfan in N,N-Dimethylacetamid (DMA), 3,3 ml, und Polyethylenglykol 400, NF, 6,7 ml. Die Löslichkeit von Busulfan in Wasser beträgt 0,1 g pro Liter und der pH-Wert der Busulfan-Injektion, verdünnt auf etwa 0,5 mg pro ml Busulfan in 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5 % Dextrose-Injektion, USP, wie für die Infusion empfohlen, spiegelt den pH-Wert des Verdünnungsmittels wider verwendet und liegt zwischen 3,5 und 5,5.

12. Busulfan-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Busulfan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel, bei dem zwei labile Methansulfonatgruppen an gegenüberliegenden Enden einer Alkylkette mit vier Kohlenstoffatomen gebunden sind. In wässrigen Medien hydrolysiert Busulfan unter Freisetzung der Methansulfonatgruppen. Dadurch entstehen reaktive Carboniumionen, die DNA alkylieren können. Es wird angenommen, dass DNA-Schäden für einen Großteil der Zytotoxizität von Busulfan verantwortlich sind.

12.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der Busulfan-Injektion wurde an 59 Patienten untersucht, die an einer prospektiven Studie mit einem Vorbereitungsschema für die Busulfan-Injektion und Cyclophosphamid vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferstammzelltransplantation teilnahmen. Die Patienten erhielten alle sechs Stunden eine Busulfan-Injektion von 0,8 mg/kg, also insgesamt 16 Dosen über vier Tage. Fünfundfünfzig von neunundfünfzig Patienten (93 %), denen eine Busulfan-Injektion verabreicht wurde, hielten die AUC-Werte unter dem Zielwert (weniger als 1500 μM·min).

Tabelle 3: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter nach Busulfan-Injektionsinfusion (0,8 mg pro kg; N = 59)

1. Die Clearance wurde für alle Patienten auf das tatsächliche Körpergewicht normalisiert.
	Bedeuten	LEBENSLAUF (%)	Reichweite
C max(ng pro ml)	1222	18	496-1684
AUC (µM•min)	1167	20	556-1673
CL (ml pro Minute pro kg) 1	2,52	25	1,49-4,31

Die Pharmakokinetik der Busulfan-Injektion zeigte eine Konsistenz zwischen Dosis 9 und Dosis 13, was durch die Reproduzierbarkeit des Steady-State-Cmax nachgewiesen wurde

maxund ein niedriger Variationskoeffizient für diesen Parameter.

Verteilung:Busulfan erreicht Konzentrationen in der Liquor cerebrospinalis, die etwa denen im Plasma entsprechen. Busulfan bindet hauptsächlich an Albumin (Mittelwert ± Standardabweichung = 32,4 ± 2,2 %).

Stoffwechsel:Busulfan wird überwiegend durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert, sowohl spontan als auch durch Glutathion-S-Transferase (GST)-Katalyse. Dieses Konjugat unterliegt einem umfassenden oxidativen Stoffwechsel in der Leber.

Ausscheidung:Nach Verabreichung von

14Beim Menschen wurden etwa 30 % der Radioaktivität von C-markiertem Busulfan innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; Im Kot wurden vernachlässigbare Mengen nachgewiesen.

Spezifische Populationen

Pädiatrische Patienten:In einer pharmakokinetischen Studie zur Busulfan-Injektion bei 24 pädiatrischen Patienten wurden die populationspharmakokinetischen (PPK) Schätzungen der Busulfan-Injektion hinsichtlich Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (V) ermittelt. Für das tatsächliche Körpergewicht betrugen die PPK-Schätzungen von CL und V 4,04 l/h pro 20 kg (3,37 ml pro Minute und kg; interpatiente Variabilität 23 %); und 12,8 l pro 20 kg (0,64 l pro kg; interpatiente Variabilität 11 %).

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Busulfan ist ein Mutagen und ein Klastogen. In

in vitroTests, bei denen es Mutationen verursachte

Salmonella typhimuriumUnd

Drosophila melanogaster. Es wurde über durch Busulfan induzierte Chromosomenaberrationen berichtet

in vivo(Ratten, Mäuse, Hamster und Menschen) und

in vitro(Nagetier- und menschliche Zellen). Die intravenöse Verabreichung von Busulfan (48 mg/kg, verabreicht in zweiwöchentlichen Dosen von 12 mg/kg oder 30 % der gesamten Busulfan-Injektionsdosis pro mg/m).

2nachweislich die Inzidenz von Thymus- und Eierstocktumoren bei Mäusen erhöht.

Busulfan dezimierte die Eizellen weiblicher Ratten und führte bei männlichen Ratten und Hamstern zu Sterilität. Auch das Lösungsmittel DMA kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Eine tägliche DMA-Dosis von 0,45 g/kg/Tag wird Ratten neun Tage lang verabreicht (entspricht 44 % der täglichen DMA-Dosis, die in der empfohlenen Dosis einer Busulfan-Injektion pro mg/m² enthalten ist).

2Basis) verringerte die Spermatogenese bei Ratten signifikant. Eine einzelne subkutane Dosis von 2,2 g/kg (27 % der gesamten DMA-Dosis, die in der Busulfan-Injektion enthalten ist, pro mg/m²).

2Basis) vier Tage nach der Befruchtung beendete die Trächtigkeit bei 100 % der getesteten Hamster

[see

Use in Specific Populations (8.3)]

.

14. Klinische Studien

Die Dokumentation der Sicherheit und Wirksamkeit von Busulfan als Bestandteil eines Konditionierungsschemas vor der Rekonstitution allogener hämatopoetischer Vorläuferzellen basiert auf zwei Quellen:

i) Analyse einer prospektiven klinischen Studie zur Busulfan-Injektion, an der 61 Patienten mit der Diagnose verschiedener hämatologischer Malignomen teilnahmen, und

ii) die veröffentlichten Berichte über randomisierte, kontrollierte Studien, in denen hochdosiertes orales Busulfan als Bestandteil eines Konditionierungsschemas für Transplantationen eingesetzt wurde, die in einer Literaturrecherche von fünf etablierten kommerziellen Datenbanken identifiziert wurden.

Prospektive klinische Studie zur Busulfan-Injektion:Bei der prospektiven Studie handelte es sich um eine einarmige, offene Studie mit 61 Patienten, die eine Busulfan-Injektion als Teil eines Konditionierungsschemas für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten. Die Studie umfasste Patienten mit akuter Leukämie nach der ersten Remission (erster oder nachfolgender Rückfall), mit einer Hochrisiko-ersten Remission oder mit Induktionsversagen; chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder der Explosionskrise; primär refraktäres oder resistentes rezidiviertes Morbus Hodgkin oder Non-Hodgkin-Lymphom; und myelodysplastisches Syndrom. Achtundvierzig Prozent der Patienten (29/61) waren stark vorbehandelt, d. h. sie hatten mindestens eine der folgenden Bedingungen: vorherige Bestrahlung, mehr als oder gleich drei vorherige Chemotherapien oder vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation. 75 Prozent der Patienten (46/61) wurden mit einer aktiven Erkrankung transplantiert.

Die Patienten erhielten 16 Busulfan-Injektionsdosen von 0,8 mg pro kg alle 6 Stunden als zweistündige Infusion über 4 Tage, gefolgt von Cyclophosphamid 60 mg pro kg einmal täglich über zwei Tage (BuCy2-Schema). Alle Patienten erhielten 100 % ihres geplanten Busulfan-Injektionsschemas. Es wurden keine Dosisanpassungen vorgenommen. Nach einem Ruhetag wurden allogene hämatopoetische Vorläuferzellen infundiert. Die Wirksamkeitsparameter in dieser Studie waren Myeloablation (definiert als einer oder mehrere der folgenden Parameter: absolute Neutrophilenzahl). [ANC] weniger als 0,5×10

9/L, absolute Lymphozytenzahl [ALC] weniger als 0,1×10

9/L, Thrombozytopenie, definiert als eine Thrombozytenzahl von weniger als 20.000/mm

3oder eine Blutplättchentransfusion erforderlich) und Transplantation (ANC größer oder gleich 0,5×10

9/L).

Bei allen Patienten (61/61) kam es zu einer Myeloablation. Die mittlere Zeit bis zur Neutropenie betrug 4 Tage. Bei allen auswertbaren Patienten (60/60) erfolgte die Transplantation im Mittel 13 Tage nach der Transplantation (Bereich 9 bis 29 Tage); Ein Patient galt als nicht auswertbar, da er 20 Tage nach der BMT und vor der Transplantation an einer Pilzpneumonie starb. Alle bis auf 13 Patienten wurden mit prophylaktischem G-CSF behandelt. Bei allen Patienten, die einen chromosomalen Geschlechtsmarker oder Leukämiemarker aufwiesen (43/43), wurden Hinweise auf Spenderzelltransplantation und Chimärismus dokumentiert, und kein Patient mit chimären Anzeichen einer allogenen Transplantation erlitt später einen Verlust des allogenen Transplantats. In der gesamten Studienpopulation gab es keine Berichte über Transplantatversagen. Die mittlere Anzahl der Blutplättchentransfusionen pro Patient betrug 6 und die mittlere Anzahl der Erythrozytentransfusionen pro Patient betrug 4.

Dreiundzwanzig Patienten (38 %) erlitten im Median 183 Tage nach der Transplantation einen Rückfall (Bereich: 36 bis 406 Tage). 62 Prozent der Patienten (38/61) waren krankheitsfrei, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 269 Tagen nach der Transplantation (Bereich 20 bis 583 Tage). Dreiundvierzig Patienten (70 %) waren am Leben, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 288 Tage nach der Transplantation (Bereich 51 bis 583 Tage). Es gab zwei Todesfälle vor BMT-Tag +28 und sechs weitere Patienten starben bis BMT-Tag +100. Zehn Patienten (16 %) starben nach BMT Day +100, im Mittel 199 Tage nach der Transplantation (Bereich 113 bis 275 Tage).

Literaturübersicht zu oralem Busulfan:Es wurden vier Veröffentlichungen randomisierter, kontrollierter Studien identifiziert, in denen ein hochdosiertes orales Busulfan-haltiges Konditionierungsschema (Busulfan 4 mg/kg/Tag x 4 Tage + Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag x 2 Tage) für allogene Transplantationen bei CML untersucht wurde . Zwei der Studien (Clift und Devergie) umfassten Populationen, die auf CML in der chronischen Phase beschränkt waren und randomisiert einer Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid (BU/CY) und einer Cyclophosphamid/Ganzkörperbestrahlung (CY/TBI) zugeteilt wurden. Insgesamt wurden in diesen Studien 138 Patienten mit BU/CY behandelt. Die Populationen der beiden verbleibenden Studien (Ringden und Blume) umfassten Patienten mit CML, akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und akuter myeloischer Leukämie (AML). In der von Ringden et al. veröffentlichten Studie der Nordic BMT Group litten 57 Patienten an CML, und von diesen wurden 30 mit BU/CY behandelt. Für diese Studie kamen Patienten mit CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase und der Blastenkrise in Frage. Die Teilnehmer mit CML (34/122 Patienten) in einer von Blume et al. veröffentlichten SWOG-Studie hatten eine Erkrankung, die über die erste chronische Phase hinausging. Zwanzig dieser CML-Patienten wurden mit BU/CY behandelt, und im TBI-Vergleichsarm wurde Etoposid anstelle von Cyclophosphamid verwendet.

Tabelle 4 fasst die Wirksamkeitsanalysen dieser vier Studien zusammen.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen aus den randomisierten, kontrollierten Studien, bei denen ein hochdosiertes orales Busulfan-haltiges Konditionierungsschema verwendet wurde, das in einer Literaturübersicht identifiziert wurde.

1. Eto = Etoposid. TBI wurde im Vergleichsarm dieser Studie mit Etoposid kombiniert.
Clift, 1994
Chronische Phase der CML;
Insgesamt 3 Jahre		3 Jahre DFS		Rückfall		Zeit für die Transplantation
Überleben		(p=0,43)				(ANC größer oder gleich 500)
BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI
80 %	80 %	71 %	68 %	13 %	13 %	22,6 Tage	22,3 Tage
Devergie, 1995
Chronische Phase der CML;
5-Jahres-Gesamtüberleben		5-Jahres-DFS (p=0,75)		Rückfall (Analyse des relativen Risikos		Zeit bis zur Transplantation (ANC größer oder gleich 500)
(p=0,5)				BU/CY:CY/TBI)
				(p=0,04)
BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI
60,6 %	65,8 %	59,1 %	51,0 %	4.10		Keiner	Keiner
±11,7 %	±12,5 %	±11,8 %	±14 %	(95 % KI = 1,00–20,28)		Gegeben	Gegeben
Ringden, 1994
CML, AML, ALLE;
Insgesamt 3 Jahre		3 Jahre rückfallfrei		Rückfall		Zeit für die Transplantation
Überleben		Überleben		(p=0,9)		(ANC größer als 500)
(p<0,03)		(p=0,065)
BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI	BU/CY	CY/TBI
62 %	76 %	56 %	67 %	22 %	26 %	20 Tage	20 Tage
Blume, 19931
CML, AML, ALLE; Relative Risikoanalyse BU/CY: Etoposid/TBI
RR der Sterblichkeit		DFS		RR des Rückfalls		Zeit für die Transplantation
				(Relative Risikoanalyse
				BU/CY:Eto/TBI)
BU/CY	Eto/TBI	BU/CY	Eto/TBI	BU/CY	Eto/TBI	BU/CY	Eto/TBI
0,97		Nicht angegeben		1.02		Nicht angegeben
(95 %-KI = 0,64–1,48)				(95 %-KI = 0,56–1,86)

BU = Busulfan

CY = Cyclophosphamid

TBI = Ganzkörperbestrahlung

DFS = krankheitsfreies Überleben

ANC = Absolute Neutrophilenzahl

15. Referenzen

1. Gefährliche Arzneimittel der OSHA. OSHA. [Accessed on June 18, 2014 from

16. How is Busulfan Injection supplied

16.1 How Supplied

Busulfan Injection is packaged as a sterile solution in 10 mL single-dose clear glass vials, NDC 16729-351-03.

Busulfan Injection is distributed as a unit carton of eight vials NDC 16729-351-92.

16.2 Storage and Handling

Unopened vials of Busulfan Injection must be stored under refrigerated conditions between 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Discard unused portion.

Busulfan Injection diluted in 0.9% Sodium Chloride Injection, USP or 5% Dextrose Injection, USP is stable at room temperature (25°C) for up to 8 hours but the infusion must be completed within that time.

Busulfan Injection diluted in 0.9% Sodium Chloride Injection, USP is stable at refrigerated conditions (2°C to 8°C) for up to 12 hours but the infusion must be completed within that time.

Busulfan Injection is a cytotoxic drug. Follow applicable special handling and disposal procedures

1.

17. Patient Counseling Information

Myelosuppression

Advise patients of the possibility of developing low blood cell counts and the need for hematopoietic progenitor cell infusion. Instruct patients to immediately report to their healthcare provider if fever develops

[seeWarnings and Precautions (5.1)].

Anfälle

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit von Anfällen und dass ihnen Medikamente zur Vorbeugung verabreicht werden. Patienten sollten gebeten werden, Anfälle oder Kopfverletzungen in der Vorgeschichte zu melden

[seeWarnings and Precautions (5.2)].

Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD)

Informieren Sie die Patienten über die Risiken, die mit der Anwendung von Busulfan-Injektionen verbunden sind, und über den Plan für eine regelmäßige Blutkontrolle während der Therapie. Informieren Sie die Patienten insbesondere über Folgendes: Das Risiko einer venösen Lebererkrankung

[seeWarnings and Precautions (5.3)].

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial über das potenzielle Risiko für einen Fötus und informieren Sie ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft

[seeWarnings and Precautions (5.4)and

Use in Specific Populations (8.1)].

Weibchen mit reproduktivem Potenzial

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Busulfan-Injektion und für 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[seeUse in Specific Populations (8.3)].

Männer mit reproduktivem Potenzial

Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen weiblichen Sexualpartnern darauf hin, während der Behandlung mit Busulfan-Injektion und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[seeUse in Specific Populations (8.3)]

Stillzeit

Empfehlen Sie Frauen, während der Behandlung mit Busulfan-Injektion das Stillen zu unterbrechen

[seeUse in Specific Populations (8.2)].

Unfruchtbarkeit

Weisen Sie Frauen und Männer auf das Fortpflanzungspotenzial hin, dass die Injektion von Busulfan zu vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit führen kann

[seeUse in Specific Populations (8.3)].

Herztamponade

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Herztamponade. Weisen Sie die Patienten an, ihrem Arzt Symptome von Bauchschmerzen und Erbrechen zu melden

[seeWarnings and Precautions (5.5)].

Bronchopulmonale Dysplasie

Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit einer bronchopulmonalen Dysplasie mit Lungenfibrose bei chronischer Busulfan-Injektionstherapie. Weisen Sie Patienten an, Symptome von Kurzatmigkeit und Husten ihrem Arzt zu melden. Diese Symptome können mehrere Monate oder Jahre nach der Therapie mit Busulfan-Injektion auftreten

[seeWarnings and Precautions (5.6)].

Hergestellt für:

Accord Healthcare, Inc.,

8041 Arco Corporate Drive,

Suite 200,

Raleigh, NC 27617,

USA.

Hergestellt von:

Intas Pharmaceuticals Limited,

Grundstücksnr.: 457, 458,

Dorf – Matoda,

Bavla Road, Ta.-Sanand,

Dist.- Ahmedabad – 382 210,

INDIEN.

Ausgestellt im Oktober 2023

10 0114 2 6026246

HAUPTANZEIGEFELD – 60-mg/10-ml-Fläschchenetikett

HAUPTANZEIGEFELD – 60-mg/10-ml-Fläschchenkarton

HAUPTANZEIGEFELD – 60 mg/10 ml Kartonetikett für acht Fläschchen

BUSULFAN Busulfan-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:16729-351 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke BUSULFAN (UNII: G1LN9045DK) (BUSULFAN – UNII:G1LN9045DK) BUSULFAN 6 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke N,N-DIMETHYLACETAMID (UNII: JCV5VDB3HY) POLYETHYLENGLYKOL 400 (UNII: B697894SGQ)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:16729-351-92 8 in 1 KARTON 22.07.2019 1 NDC:16729-351-03 10 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA210148 22.07.2019

Etikettierer – Accord Healthcare, Inc (604222237)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Intas Pharmaceuticals Limited		725927649	Herstellung (16729-351), Analyse (16729-351)

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