Carmustin-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Carmustin-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von CARMUSTINE ZUR INJEKTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für CARMUSTINE ZUR INJEKTION an.
CARMUSTINE zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1977
WARNUNG: MYELOSUPPRESSION und LUNGENTOXIZITÄT
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen
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Die Unterdrückung der Knochenmarksfunktion, insbesondere Thrombozytopenie und Leukopenie, ist die häufigste und schwerwiegendste toxische Wirkung von Carmustin zur Injektion. Überwachen Sie das Blutbild. (5, 6).
•
Die Lungentoxizität von Carmustin zur Injektion scheint dosisabhängig zu sein. Patienten, die mehr als 1400 mg/m erhalten
2 kumulative Dosis haben ein deutlich höheres Risiko als diejenigen, die eine geringere Dosis erhalten (5, 6).
Indikationen und Verwendung für die Carmustin-Injektion
Carmustin zur Injektion ist ein Nitrosoharnstoff, der als palliative Therapie als Einzelwirkstoff oder in einer etablierten Kombinationstherapie mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika in den folgenden Fällen indiziert ist: (1)
- Hirntumoren Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom, Ependymom und metastasierende Hirntumoren (1)
- Multiples Myelom – in Kombination mit Prednison (1)
- Rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln (1)
- Rezidivierende oder refraktäre Non-Hodgkin-Lymphome in Kombination mit anderen zugelassenen Medikamenten (1)
Dosierung und Verabreichung der Carmustin-Injektion
Empfohlene Dosierung: Als Einzelwirkstoff 150 bis 200 mg/m
2 Carmustin zur Injektion intravenös alle 6 Wochen als Einzeldosis oder aufgeteilt in tägliche Injektionen, z. B. 75 bis 100 mg/m²
2an 2 aufeinanderfolgenden Tagen. Passen Sie die Dosis für eine Kombinationstherapie oder bei Patienten mit reduzierter Knochenmarksreserve an (2.1). Rekonstituierte Lösung nur als langsame intravenöse Infusion über mindestens 2 Stunden verabreichen. (2.2) (2)
Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 100 mg lyophilisiertes Carmustin-Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution und eine Durchstechflasche mit 3 ml sterilem Verdünnungsmittel (Dehydrated Alcohol Injection, USP) (3) (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Reaktionen bei der Verabreichung: Es kann zu Extravasaten kommen; Überwachen Sie die Infusionsstelle während der Verabreichung genau (5.3).
- Karzinogenität: Potenziell krebserregend für den Menschen. Überwachen Sie den Patienten regelmäßig auf solche Anzeichen und informieren Sie ihn über die Symptome, bei denen er medizinische Hilfe in Anspruch nehmen muss. (5.4)
- Augentoxizität: Tritt bei Verabreichung über einen nicht zugelassenen intraarteriellen Weg in die Karotis auf. (5.5)
- Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial über das potenzielle Risiko für einen Fötus und über die Vermeidung einer Schwangerschaft. (5.6)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (>1 %) sind Übelkeit, Erbrechen, Nierentoxizität, Pneumonitis, Lungentoxizität, Myelosuppression (6)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an KVK-Tech, Inc. unter 1-800-862-3895 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Cimetidin: Erhöhte Myelosuppression bei gleichzeitiger Anwendung. (7.1)
- Phenobarbital: Induziert den Carmustin-Stoffwechsel und verringert so die Exposition. Kann zu einer verminderten Wirksamkeit führen. (7.1)
- Phenytoin: Carmustin zur Injektion kann die Wirksamkeit von Phenytoin verringern. (7.2)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Stillenden Frauen wird empfohlen, nicht zu stillen (8.2)
(8)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17. (8)
Überarbeitet: 02/2024 (8)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 3/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: MYELOSUPPRESSION und LUNGENTOXIZITÄT
Myelosuppression
Carmustin zur Injektion führt zu einer Unterdrückung der Knochenmarksfunktion (einschließlich Thrombozytopenie und Leukopenie), was zu Blutungen und überwältigenden Infektionen führen kann.
[see Warnings and Precautions
(5.1)and Adverse Reactions
(6)]
. Überwachen Sie das Blutbild mindestens 6 Wochen lang wöchentlich nach jeder Dosis. Passen Sie die Dosierung basierend auf dem Nadir-Blutbild der vorherigen Dosis an
[see Dosage and Administration
(2.1)]
. Führen Sie keine wiederholte Anwendung von Carmustin zur Injektion durch, bis sich das Blutbild erholt hat.
Lungentoxizität
Carmustin zur Injektion verursacht dosisabhängige Lungentoxizität. Patienten, die mehr als 1400 mg/m erhalten
2 kumulative Dosis haben ein deutlich höheres Risiko als diejenigen, die eine geringere Dosis erhalten. Eine verzögerte Lungentoxizität kann Jahre nach der Behandlung auftreten und insbesondere bei Patienten, die im Kindesalter behandelt werden, zum Tod führen
[see Adverse Reactions
(6)and Use in Specific Populations
(8.4)]
.
1. Indikationen und Anwendung für die Carmustin-Injektion
Carmustin zur Injektion ist als palliative Therapie als Einzelwirkstoff oder in etablierter Kombinationstherapie in den folgenden Fällen indiziert:
- Hirntumoren Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom, Ependymom und metastasierende Hirntumoren.
- Multiples Myelom in Kombination mit Prednison.
- Rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln.
- Rezidiviertes oder refraktäres Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln.
2. Dosierung und Verabreichung der Carmustin-Injektion
2.1 Dosierung
Die empfohlene Dosis von Carmustin zur Injektion als Einzelwirkstoff bei zuvor unbehandelten Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m
2intravenös alle 6 Wochen. Als Einzeldosis oder aufgeteilt in tägliche Injektionen, z. B. 75 bis 100 mg/m, verabreichen
2an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Verringern Sie die Dosis, wenn Carmustin zur Injektion zusammen mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln angewendet wird oder bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve erschöpft ist. Verabreichen Sie Carmustin zur Injektion für die Dauer gemäß dem festgelegten Schema. Prämedizieren Sie jede Dosis mit Antiemetika.
Passen Sie die auf die Anfangsdosis folgenden Dosen entsprechend der hämatologischen Reaktion des Patienten auf die vorhergehende Dosis an. Als Leitfaden zur Dosisanpassung wird der folgende Zeitplan empfohlen:
| Nadir nach vorheriger Dosis | Prozentsatz der vorherigen Dosis an Gegeben sein |
|
| Leukozyten/mm 3 |
Blutplättchen/mm 3 |
|
| >4000 | >100.000 | 100% |
| 3000-3999 | 75.000-99.999 | 100% |
| 2000-2999 | 25.000-74.999 | 70 % |
| <2000 | <25.000 | 50 % |
Die hämatologische Toxizität kann verzögert und kumulativ auftreten. Überwachen Sie das Blutbild wöchentlich. Führen Sie keine wiederholte Anwendung von Carmustin zur Injektion durch, bis die zirkulierenden Blutbestandteile wieder ein akzeptables Niveau erreicht haben (Blutplättchen über 100 Gi/L, Leukozyten über 4 Gi/L und absolute Neutrophilenzahl über 1 Gi/L). Der übliche Abstand zwischen den Kursen beträgt 6 Wochen.
Bewerten Sie die Nierenfunktion vor der Verabreichung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Sie die Toxizität häufiger überwachen. Beenden Sie die Behandlung mit Carmustin zur Injektion, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml/min beträgt. Verabreichen Sie Carmustin zur Injektion nicht an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Überwachen Sie Transaminasen und Bilirubin während der Behandlung regelmäßig.
[see Adverse Reactions
(6)].
2.2 Vorbereitung und Verabreichung einer intravenösen Lösung
- Lösen Sie Carmustin zur Injektion mit 3 ml des mitgelieferten sterilen Verdünnungsmittels (Dehydrated Alcohol Injection, USP) auf.
- Fügen Sie aseptisch 27 ml steriles Wasser für Injektionszwecke (USP) hinzu.
- Jeder ml der resultierenden Lösung enthält 3,3 mg Carmustin in 10 % Ethanol. Solche Lösungen sollten vor Licht geschützt werden.
- Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis gelbliche Lösung.
- Nach der Rekonstitution muss die Lösung mit Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5 % Dextrose-Injektion (USP) weiter verdünnt werden.
- Überprüfen Sie die rekonstituierten Fläschchen vor der Verwendung auf Kristallbildung. Wenn Kristalle beobachtet werden, können diese durch Erwärmen der Durchstechflasche auf Raumtemperatur unter Rühren wieder aufgelöst werden.
- Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
- Nach der empfohlenen Rekonstitution ist Carmustin zur Injektion 24 Stunden lang im Kühlschrank (2–8 °C, 36–46 °F) in einem Glasbehälter stabil. Überprüfen Sie die rekonstituierten Fläschchen vor der Verwendung auf Kristallbildung. Wenn Kristalle beobachtet werden, können diese durch Erwärmen der Durchstechflasche auf Raumtemperatur unter Rühren wieder aufgelöst werden.
- Fläschchen, die wie angegeben rekonstituiert und mit 500 ml Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5 % Dextrose-Injektion (USP) in Glas- oder Polypropylenbehältern auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt wurden, sollten bei Raumtemperatur gelagert, vor Licht geschützt und in Innenräumen verwendet werden 8 Stunden. Diese Lösungen sind auch 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C, 36–46 °F) und weitere 6 Stunden bei lichtgeschützter Raumtemperatur stabil.
- Die rekonstituierte Lösung durch langsame intravenöse Infusion über mindestens zwei Stunden verabreichen. Die Verabreichung von Carmustin zur Injektion über einen Zeitraum von weniger als zwei Stunden kann zu Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle führen. Überwachen Sie den injizierten Bereich während der Verabreichung. Die Verabreichungsrate der intravenösen Infusion sollte nicht mehr als 1,66 mg/m betragen
2/Mindest. - Wichtige Hinweise zur Lagerung und Handhabung der Injektion finden Sie in Abschnitt 16.2. Carmustin zur Injektion ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
1 - Die lyophilisierte Dosierungsformulierung enthält keine Konservierungsstoffe und ist nicht für die Verwendung als Mehrfachdosis-Durchstechflasche vorgesehen.
Ein versehentlicher Kontakt von rekonstituiertem Carmustin zur Injektion mit der Haut hat zu einer vorübergehenden Hyperpigmentierung der betroffenen Bereiche geführt. Tragen Sie beim Umgang mit Fläschchen, die Carmustin zur Injektion enthalten, undurchlässige Handschuhe, um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren. Waschen Sie die Haut oder Schleimhaut sofort gründlich mit Wasser und Seife, wenn lyophilisiertes Material oder Lösung von Carmustin zur Injektion mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt
1.
3. Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 100 mg Carmustin als lyophilisiertes Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution und einer Durchstechflasche mit 3 ml sterilem Verdünnungsmittel (Dehydrated Alcohol Injection, USP).
4. Kontraindikationen
Carmustin zur Injektion ist bei Patienten mit früherer Überempfindlichkeit gegen Carmustin oder seine Bestandteile kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Myelosuppression
Knochenmarktoxizität ist eine dosislimitierende, häufige und schwerwiegende toxische Wirkung von Carmustin zur Injektion, die 4–6 Wochen nach der Arzneimittelverabreichung auftritt (Thrombozytopenie tritt etwa 4 Wochen nach der Verabreichung auf und hält 1–2 Wochen an; Leukopenie tritt 5–6 Wochen auf). nach einer Dosis Carmustin zur Injektion bleibt die Thrombozytopenie im Allgemeinen schwerwiegender als die Leukopenie; sie ist seltener und weniger schwerwiegend im Vergleich zur Thrombozytopenie und/oder Leukopenie. Das vollständige Blutbild sollte daher mindestens sechs Wochen lang wöchentlich kontrolliert werden nach einer Dosis. Wiederholte Dosen von Carmustin zur Injektion sollten nicht häufiger als alle sechs Wochen verabreicht werden. Die Knochenmarktoxizität von Carmustin zur Injektion ist kumulativ und daher muss die Dosisanpassung auf der Grundlage des Nadir-Blutbildes aus der vorherigen Dosis in Betracht gezogen werden [see
Adverse Reactions(
6)] . Bei der Kombination von Carmustin mit Cimetidin wurde über eine stärkere Myelotoxizität (z. B. Leukopenie und Neutropenie) berichtet [see
Drug Interactions(
7)] .
5.2 Lungentoxizität
Es wurden Fälle von tödlicher Lungentoxizität bei der Anwendung von Carmustin zur Injektion berichtet. Es wurde berichtet, dass 9 Tage bis 43 Monate nach der Behandlung mit Carmustin zur Injektion und verwandten Nitrosoharnstoffen eine Lungentoxizität auftritt, die durch Lungeninfiltrate und/oder Fibrose gekennzeichnet ist. Die Lungentoxizität von Carmustin zur Injektion ist dosisabhängig. Patienten, die mehr als 1400 mg/m erhalten
2kumulative Dosis haben ein deutlich höheres Risiko als diejenigen, die eine geringere Dosis erhalten. Es gab jedoch Berichte über Lungenfibrose bei Patienten, die niedrigere Gesamtdosen erhielten. Interstitielle Fibrose (bei niedrigeren Dosen) kam selten vor. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die Carmustin zur Injektion erhielten (in kumulativen Dosen von 770 bis 1800 mg/m), über verzögert einsetzende Lungenfibrose berichtet, die bis zu 17 Jahre nach der Behandlung auftrat
2kombiniert mit einer kranialen Strahlentherapie bei intrakraniellen Tumoren) im Kindes- und frühen Jugendalter. Weitere Risikofaktoren sind Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte und die Dauer der Behandlung. Während der Behandlung sollten grundlegende Lungenfunktionsstudien und häufige Lungenfunktionstests durchgeführt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Ausgangswert unter 70 % der vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder der Kohlenmonoxiddiffusionskapazität (DLCO).
5.3 Reaktionen bei der Verabreichung
Während der Verabreichung von Carmustin zur Injektion können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Eine schnelle intravenöse Infusion von Carmustin zur Injektion kann innerhalb von 2 Stunden zu einer intensiven Hautrötung und einer Überschwemmung der Bindehaut führen, die etwa 4 Stunden anhält. Es geht auch mit einem Brennen an der Injektionsstelle einher, obwohl eine echte Thrombose selten ist. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird eine genaue Überwachung der Infusionsstelle auf eine mögliche Infiltration während der Arzneimittelverabreichung empfohlen. Eine spezifische Behandlung von Paravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt.
5.4 Karzinogenität
Es wurde berichtet, dass die Langzeitanwendung von Nitrosoharnstoffen wie Carmustin zur Injektion mit der Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen verbunden ist. Carmustin war bei Verabreichung an Labortiere krebserregend
[see Nonclinical Toxicity
(13.1)]
. Eine Nitrosoharnstoff-Therapie, wie zum Beispiel Carmustin zur Injektion, hat beim Menschen ein krebserzeugendes Potenzial. Patienten, die mit Carmustin zur Injektion behandelt werden, sollten langfristig auf die Entwicklung von Zweitmalignitäten überwacht werden.
5.5 Augentoxizität
Carmustin zur Injektion wurde über einen intraarteriellen Weg in die Karotis verabreicht; Dieses Verfahren ist ein Prüfverfahren und wurde mit Augentoxizität in Verbindung gebracht. Sicherheit und Wirksamkeit der intraarteriellen Verabreichung wurden nicht nachgewiesen.
5.6 Embryo-fetale Toxizität
Carmustin war bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen, wenn es in Dosen verabreicht wurde, die unter der maximalen kumulativen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche lagen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus [
see Use in Specific Populations (
8.1,
8.3)
]. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während und nach der Behandlung mit Carmustin zur Injektion für mindestens 6 Monate nach der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während und nach der Behandlung mit Carmustin zur Injektion für mindestens 3 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
[see Use in Specific Populations (
8.1,
8.3)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Myelosuppression
[see Warnings and Precautions
(5.1)] - Lungentoxizität
[see Warnings and Precautions
(5.2)] - Reaktionen auf die Verabreichung
[see Warnings and Precautions
(5.3)] - Karzinogenität
[see Warnings and Precautions
(5.4)] - Augentoxizität
[see Warnings and Precautions
(5.5)]
Die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carmustin zur Injektion wurden in klinischen Studien oder Berichten nach der Markteinführung festgestellt. Da einige dieser Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Herzerkrankungen
Tachykardie und Brustschmerzen.
Augenerkrankungen
Bindehautödem, Bindehautblutung, verschwommenes Sehen und Verlust der Tiefenwahrnehmung
Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Durchfall
Hepatotoxizität
Erhöhte Transaminasen, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Bilirubinwerte
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Opportunistische Infektion (auch mit tödlichem Ausgang).
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Akute Leukämie, Knochenmarksdysplasien.
Nephrotoxizität
Progressive Azotämie, Abnahme der Nierengröße, Nierenversagen
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Enzephalopathie und Krampfanfälle
Lungentoxizität
Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Gynäkomastie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Brennendes Gefühl, Hyperpigmentierung, Schwellung, Schmerzen, Erythem, Hautnekrose, Alopezie, allergische Reaktion
Gefäßerkrankungen
Venenverschlusskrankheit.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Carmustin zur Injektion
Cimetidin:Bei gleichzeitiger oraler Gabe von Cimetidin und Carmustin wurde über eine stärkere Myelosuppression (z. B. Leukopenie und Neutropenie) berichtet. Erwägen Sie alternative Medikamente zu Cimetidin.
Phenobarbital:Phenobarbital induziert den Metabolismus von Carmustin und kann die Antitumoraktivität von Carmustin beeinträchtigen. Erwägen Sie alternative Medikamente zu Phenobarbital.
7.2 Auswirkungen von Carmustin zur Injektion auf andere Arzneimittel
Phenytoin:Carmustin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenytoin die Phenytoin-Serumkonzentration verringern. Erwägen Sie alternative Medikamente zu Phenytoin.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Carmustin zur Injektion kann aufgrund des Wirkmechanismus bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen [
see Clinical Pharmacology
(12.1)] und Erkenntnisse bei Tieren
[see Data]. Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von Carmustin zur Injektion bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um auf ein arzneimittelbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten hinzuweisen. Carmustin war bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen (thorakoabdomineller Verschluss, Neuralrohr sowie Augendefekte und Fehlbildungen des Skelettsystems des Fötus), wenn es in Dosen verabreicht wurde, die unter der maximalen kumulativen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche lagen. Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von Carmustin zur Injektion für die Mutter und mögliche Risiken für den Fötus, wenn Sie einer schwangeren Frau Carmustin zur Injektion verschreiben.
Unerwünschte Folgen in der Schwangerschaft treten unabhängig vom Gesundheitszustand der Mutter oder der Einnahme von Medikamenten auf. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
Daten
Tierdaten
Intraperitoneale (IP) Verabreichung von Carmustin an trächtige Ratten 14 Tage vor der Paarung und während der Organogenese in kumulativen Dosen ≥ 26 mg/kg (158 mg/m²).
2), ungefähr das 0,1-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis von 1400 mg/m
2führte zu Präimplantationsverlusten, erhöhten Resorptionen (einschließlich vollständig resorbierter Würfe) und reduzierte die Zahl der Lebendgeburten bei maternaler Toxizität.
Carmustin verabreichte trächtigen Ratten während der Organogenese IP in kumulativen Dosen ≥ 4 mg/kg (24 mg/m²).
2), ungefähr das 0,02-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis, basierend auf einem mg/m
2Basis, führte zu einem verringerten fetalen Gewicht und verschiedenen Missbildungen, zu denen thorakoabdominelle Verschlussdefekte, Neuralrohrdefekte und Augendefekte, einschließlich Mikrophthalmie/Anophthalmie, sowie Skelettanomalien im Schädel, Sternebra, Wirbeln und Rippen sowie eine verringerte Skelettverknöcherung gehörten Vorliegen einer maternalen Toxizität. Bei kumulativen Dosen ≥ 8 mg/kg (48 mg/m) wurde ein embryofetaler Tod beobachtet
2), ungefähr das 0,03-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis pro mg/m
2Basis. Intravenöse (IV) Verabreichung von Carmustin an Ratten in einer kumulativen Dosis von 50 mg/kg (300 mg/m²).
2), ungefähr das 0,2-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis pro mg/m
2Basis, während des letzten Viertels der Schwangerschaft führte zum Tod des Nachwuchses innerhalb von 4 Monaten. Die intravenöse Verabreichung von Carmustin an Kaninchen während der Organogenese führte zu Spontanaborten bei den Müttern und Wachstumsstörungen beim Fötus, hauptsächlich bei kumulativen Dosen ≥ 13 mg/kg (156 mg/m).
2), ungefähr das 0,1-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis pro mg/m
2Basis.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Carmustin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Karzinogenität und Myelosuppression) auftreten können, sollte das Stillen während der Einnahme von Carmustin zur Injektion unterbrochen werden.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Empfängnisverhütung
Raten Sie Patientinnen, während der Behandlung mit Carmustin zur Injektion eine Schwangerschaft zu vermeiden, da das Risiko einer Schädigung des Fötus besteht
[see Use in Specific Populations
(8.1)]
.
Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während und bis zu sechs Monate nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen weiblichen Sexualpartnern darauf hin, während der Behandlung mit Carmustin zur Injektion und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis von Carmustin zur Injektion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [
see Nonclinical Toxicology
(13.1)].
Unfruchtbarkeit
Basierend auf nichtklinischen Erkenntnissen kann die männliche Fruchtbarkeit durch die Behandlung mit Carmustin zur Injektion beeinträchtigt werden
[see Nonclinical Toxicology
(13.1)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen. In einer Langzeitstudie mit Patienten, die im Kindes- und frühen Jugendalter (1–16 Jahre) Carmustin zur Injektion erhielten, wurde über einen verzögerten Beginn einer Lungenfibrose berichtet, die bis zu 17 Jahre nach der Behandlung auftrat. Acht der 17 Patienten (47 %), die Hirntumoren im Kindesalter überlebten, darunter alle fünf Patienten, die ursprünglich im Alter von weniger als fünf Jahren behandelt wurden, starben an Lungenfibrose.
[see Adverse Reactions
(6.1)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Carmustin zur Injektion umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Es ist bekannt, dass Carmustin zur Injektion und seine Metaboliten größtenteils über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und die Nierenfunktion sollte überwacht werden.
10. Überdosierung
Die Hauptfolge einer Überdosierung ist die Myeloablation. Für eine Überdosierung mit Carmustin zur Injektion sind keine bewährten Gegenmittel bekannt.
11. Beschreibung der Carmustin-Injektion
Der Wirkstoff in Carmustin zur Injektion, USP, ist ein Nitrosoharnstoff mit der chemischen Bezeichnung 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff und einem Molekulargewicht von 214,06. Das Arzneimittel wird als sterile lyophilisierte hellgelbe Flocken oder als erstarrte Masse geliefert und ist in Alkohol und Lipiden gut löslich, in Wasser jedoch schlecht löslich. Carmustin zur Injektion, USP, wird nach der Rekonstitution wie empfohlen als intravenöse Infusion verabreicht.
Die Strukturformel von Carmustin lautet:
Carmustin zur Injektion, USP, ist in 100-mg-Einzeldosisfläschchen mit lyophilisiertem Material erhältlich. Steriles Verdünnungsmittel zur Herstellung von Carmustin zur Injektion, USP, ist zusammen mit dem Wirkstoff zur Verwendung bei der Herstellung des Lyophils verpackt. Das Verdünnungsmittel wird in einer Durchstechflasche mit 3 ml dehydriertem Alkohol zur Injektion (USP) geliefert.
12. Carmustin-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Carmustin ist nicht vollständig geklärt. Während Carmustin DNA und RNA alkyliert, ist es nicht kreuzresistent mit anderen Alkylatoren. Wie andere Nitrosoharnstoffe kann es auch mehrere wichtige enzymatische Prozesse durch Carbamoylierung von Aminosäuren in Proteinen hemmen. Die Metaboliten können zur Antitumoraktivität und Toxizität von Carmustin beitragen.
12.2 Pharmakodynamik
Die Expositions-Wirkungs-Beziehung hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit ist nicht bekannt.
12.3 Pharmakokinetik
Verteilung
Carmustin passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivitätswerte im Liquor betragen mindestens 50 % der gleichzeitig im Plasma gemessenen Werte.
Beseitigung
Nach einer kurzen intravenösen Infusion liegt die berichtete Eliminationshalbwertszeit zwischen 15 und 75 Minuten.
Stoffwechsel
Carmustin kann durch Denitrosierungsreaktionen inaktiviert werden, die sowohl durch zytosolische als auch mikrosomale Enzyme, einschließlich NADPH und Glutathion-S-Transferase, katalysiert werden.
Ausscheidung
Ungefähr 60 % bis 70 % einer Gesamtdosis werden innerhalb von 96 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Ungefähr 10 % werden als respiratorisches CO ausgeschieden
2.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Carmustin ist bei Ratten und Mäusen krebserregend und führt zu einem deutlichen Anstieg der Tumorinzidenz bei Dosen, die denen in der Klinik nahekommen. Die Nitrosoharnstoff-Therapie hat beim Menschen tatsächlich ein krebserzeugendes Potenzial
[see Adverse Reactions
(6.1)]
.
Carmustin erwies sich in mehreren In-vitro- und In-vivo-Gentoxikologiestudien als mutagen und klastogen.
Männliche Ratten, die mit Carmustin in kumulativen Dosen ≥ 36 mg/kg (216 mg/m²) behandelt wurden
2), ungefähr das 0,15-fache der maximalen kumulativen menschlichen Dosis pro mg/m
2Basis zeigte sich eine Abnahme des Fortpflanzungspotenzials bei der Paarung mit unbehandelten weiblichen Ratten (z. B. verringerte Implantationen, erhöhte Resorptionsrate und eine Verringerung lebensfähiger Föten).
15. Referenzen
1. „Gefährliche Drogen der OSHA.“
OSHA.
16. Wie wird Carmustin-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Carmustin zur Injektion, USP. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Carmustin und eine Durchstechflasche mit 3 ml sterilem Verdünnungsmittel.
NDC 10702-361-99
16.2 Lagerung und Handhabung
Lagern Sie Produkt und Verdünnungsmittel im Kühlschrank (2–8 °C, 36–46 °F).
Stabilität
Bewahren Sie die ungeöffnete Durchstechflasche mit dem Trockenarzneimittel im Kühlschrank auf (2–8 °C, 36–46 °F). Bewahren Sie die Verdünnungsfläschchen im Kühlschrank auf (2–8 °C, 36–46 °F). Die empfohlene Lagerung ungeöffneter USP-Fläschchen mit Carmustin zur Injektion bietet ein stabiles Produkt für bis zu 2 Jahre.
Kompatibilität/Inkompatibilität mit Containern
Die intravenöse Lösung ist im Polyvinylchloridbehälter instabil.
VERWENDEN SIE KEINE PVC-Behälter.
Verabreichen Sie Carmustin zur Injektion, USP-Lösung aus dem
Nur Glasflaschen oder Polypropylenbehälter. Stellen Sie sicher, dass die verwendeten Polypropylenbehälter PVC- und DEHP-frei sind.
Wichtiger Hinweis
Carmustin zur Injektion, USP, hat einen niedrigen Schmelzpunkt (30,5–32,0 °C oder 86,9–89,6 °F). Wenn das Arzneimittel dieser oder einer höheren Temperatur ausgesetzt wird, verflüssigt sich das Arzneimittel und bildet einen Ölfilm auf den Fläschchen. Dies ist ein Zeichen von Zersetzung und die Fläschchen sollten entsorgt werden. Wenn bei Erhalt dieses Produkts Zweifel an der ausreichenden Kühlung bestehen, überprüfen Sie sofort die Durchstechflasche in jedem einzelnen Karton. Halten Sie das Fläschchen zur Inspektion an ein helles Licht. Das Carmustin zur Injektion, USP, erscheint als sehr kleine Menge trockener Flocken oder trockener, erstarrter Masse. Wenn dies offensichtlich ist, ist Carmustin zur Injektion, USP, zur Verwendung geeignet und sollte sofort gekühlt werden.
17. Informationen zur Patientenberatung
Myelosuppression[see Warnings and Precautions
(5.1)].
Eine schwerwiegende und häufige Toxizität von Carmustin zur Injektion ist die verzögerte Myelosuppression und tritt normalerweise 4 bis 6 Wochen nach der Verabreichung des Arzneimittels auf. Daher sollte den Patienten empfohlen werden, ihr Blutbild mindestens sechs Wochen lang wöchentlich kontrollieren zu lassen. Die Knochenmarktoxizität von Carmustin zur Injektion ist kumulativ.
Lungentoxizität[see Warnings and Precautions
(5.2)].
Raten Sie den Patienten, sich bei folgenden Symptomen sofort an einen Arzt zu wenden: Kurzatmigkeit, insbesondere bei sportlicher Betätigung, trockener, stichelnder Husten, schnelles, flaches Atmen, allmählicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, Müdigkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen, Keulenbildung (Breiterung und Rundung). ) der Finger- oder Zehenspitzen.
Anfälle[see Adverse Reactions
(6)]
Informieren Sie den Patienten darüber, dass er unter Krampfanfällen leiden kann, und raten Sie ihm, in solchen Fällen sofort einen Arzt aufzusuchen.
Schwangerschaft[see Warnings and Precautions
(5.6)and Use in Specific Populations (
8.1and
8.3)]
Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial, dass die Exposition gegenüber Carmustin zur Injektion während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus führen kann. Empfehlen Sie Patientinnen, sich bei bekannter oder vermuteter Schwangerschaft an ihren Arzt zu wenden. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Stillzeit[see Use in Specific Populations
(8.2)]
Raten Sie der Patientin, während der Einnahme von Carmustin zur Injektion mit dem Stillen aufzuhören.
Hergestellt in Deutschland für:
KVK-Tech, Inc.
Newtown, PA 18940,
1.215.579.1842
Rev: 24.02
70016476-01
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD – KARTON
NDC 10702-361-99
Nur Rx
Carmustin zur Injektion, USP
100 mg pro Durchstechflasche
Jeder Karton enthält:1 Durchstechflasche Carmustin zur Injektion 100 mg, 1 Durchstechflasche steriles Verdünnungsmittel für Carmustin zur Injektion 3 ml
Zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution
SOFORT KÜHLEN
Einzeldosisfläschchen – Nicht verwendete Teile entsorgen
VERPACKUNGSETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – VERDÜNNUNGSMITTEL
NDC 10702-365-03
Nur Rx
Injektion von dehydriertem Alkohol, USP
3 ml
Steriles Verdünnungsmittel für Carmustin zur Injektion, USP
VERPACKUNGSETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – PHIOLE
NDC 10702-366-03
Nur Rx
Carmustin zur Injektion, USP
100 mg pro Durchstechflasche
Zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution
SOFORT KÜHLEN
Einzeldosisfläschchen – nicht verwendete Teile entsorgen
| CARMUSTINE Carmustin-Kit |
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| Etikettierer – KVK-Tech, Inc. (173360061) |