Cidofovir-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Cidofovir-Injektion

Auf dieser Seite

• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Indikationen und Verwendung
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Vorsichtsmaßnahmen
• Informationen zur Patientenberatung
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Überdosierung
• Dosierung und Anwendung
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Verweise

WARNUNG

Die größte Toxizität der Cidofovir-Injektion ist die Beeinträchtigung der Nierenfunktion. FÄLLE VON AKUTEM NIERENVERSAGEN, DAS ZU EINER DIALYSE FÜHRTE UND/ODER ZUM TOD FÜHRTE, SIND NACH EINER ODER ZWEI DOSEN DER CIDOFOVIR-INJEKTION AUFTRETEN. UM MÖGLICHE NEPHROTOXIZITÄT ZU REDUZIEREN, MÜSSEN BEI JEDER CIDOFOVIR-INFUSION EINE INTRAVENÖSE VORHYDRATION MIT NORMALER KOCHSALZLÖSUNG UND DIE VERABREICHUNG VON PROBENECID ANGEWENDET WERDEN. Die Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinprotein) muss innerhalb von 48 Stunden vor jeder Dosis der Cidofovir-Injektion überwacht werden, und die Dosis der Cidofovir-Injektion muss bei Bedarf an Änderungen der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 1.1). 48 STUNDEN VOR JEDER DOSIERUNG DER CIDOFOVIR-INJEKTION UND DIE DOSIERUNG DER CIDOFOVIR-INJEKTION, DIE NACH VERÄNDERUNGEN DER NIERENFUNKTION GEEIGNET ANGEPASST WURDE (SIEHE DOSIERUNG UND ANWENDUNG, IST BEI PATIENTEN, DIE ANDERE NEPHROTOXISCHE MITTEL ERHALTEN, KONTRAINDISIERT).

NEUTROPENIE WURDE IM ZUSAMMENHANG MIT DER INJEKTIONSBEHANDLUNG MIT CIDOFOVIR BEOBACHTET. DAHER SOLLTE DIE NEUTROPHILANZAHL WÄHREND DER CIDOFOVIR-INJEKTIONSTHERAPIE ÜBERWACHT WERDEN.

Die Injektion von Cidofovir ist nur zur Behandlung von CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immundefektsyndrom indiziert.

IN TIERSTUDIEN WAR CIDOFOVIR krebserregend, teratogen und verursachte Hypospermie (siehe Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit).

Beschreibung der Cidofovir-Injektion

Der chemische Name von Cidofovir USP ist 1-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]Cytosindihydrat (HPMPC) mit der Summenformel C8H14N3Ö6P•2H2O und ein Molekulargewicht von 315,22 (279,19 für wasserfrei). Die chemische Struktur ist:

Cidofovir USP ist ein weißes kristallines Pulver mit einer Wasserlöslichkeit von ≥ 170 mg/ml bei pH 6 bis 8 und einem log P-Wert (Octanol/wässriger Puffer, pH 7,1) von -3,3.

Cidofovir-Injektion, USP, ist eine sterile, hypertonische wässrige Lösung ausschließlich zur intravenösen Infusion. Die Lösung ist klar und farblos. Es wird in Klarglasfläschchen geliefert, die jeweils 375 mg wasserfreies Cidofovir USP in 5 ml wässriger Lösung in einer Konzentration von 75 mg/ml enthalten.

Die Formulierung ist mit Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 (Bereich 7,1 bis 7,7) eingestellt und enthält keine Konservierungsstoffe. Das entsprechende Volumen der Cidofovir-Injektion muss aus der Einzeldosis-Durchstechflasche entnommen und vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

MIKROBIOLOGIE

Wirkmechanismus

Cidofovir unterdrückt die Replikation des Cytomegalievirus (CMV) durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese. Biochemische Daten belegen die selektive Hemmung der CMV-DNA-Polymerase durch Cidofovirdiphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir. Cidofovirdiphosphat hemmt Herpesvirus-Polymerasen in Konzentrationen, die 8- bis 600-fach niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der menschlichen zellulären DNA-Polymerasen Alpha, Beta und Gamma erforderlich sind1, 2, 3. Der Einbau von Cidofovir in die wachsende virale DNA-Kette führt zu einer Verringerung der Geschwindigkeit der viralen DNA-Synthese.

In-vitro-Empfindlichkeit

Cidofovir ist aktiv in vitro gegen eine Vielzahl von Labor- und klinischen Isolaten von CMV und anderen Herpesviren (Tabelle 1). Kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit waren auf Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis beschränkt.

Tabelle 1. Cidofovir-Hemmung der Virusvermehrung in Zellkultur

Virus	IC50 (μM)
Wildtyp-CMV-Isolate	0,5 bis 2,8
HSV-1, HSV-2	12.7 bis 31.7

Widerstand

Es wurden CMV-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir ausgewählt in vitro in Gegenwart hoher Konzentrationen von Cidofovir4. IC50 Die Werte für ausgewählte resistente Isolate lagen zwischen 7 und 15 μM.

Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Häufigkeit oder die klinische Bedeutung der Entwicklung resistenter Isolate nach der Verabreichung von Cidofovir-Injektionen an Patienten zu beurteilen.

Die Möglichkeit einer Virusresistenz sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die ein schlechtes klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen während der Therapie ein wiederholtes Fortschreiten der Retinitis auftritt.

Kreuzwiderstand

Cidofovir-resistente Isolate ausgewählt in vitro nach Exposition gegenüber steigenden Cidofovir-Konzentrationen wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Ganciclovir und Foscarnet untersucht4. Alle waren kreuzresistent gegen Ganciclovir, blieben aber anfällig für Foscarnet. Ganciclovir oder Ganciclovir/Foscarnet-resistente Isolate, die gegenüber Cidofovir kreuzresistent sind, wurden von medikamentennaiven Patienten und von Patienten nach einer Ganciclovir- oder Ganciclovir/Foscarnet-Therapie erhalten. Bis heute sind die meisten Ganciclovir-resistenten Isolate Mutanten des UL97-Genprodukts (Phosphokinase) und bleiben gegenüber Cidofovir empfindlich5.

Bei DNA-Polymerase-Mutanten von CMV, die gegen Ganciclovir resistent sind, wurde jedoch über eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir berichtet6–9. Bisher wurde gezeigt, dass alle klinischen Isolate, die aufgrund von Mutationen sowohl im DNA-Polymerase- als auch im UL97-Gen eine hohe Resistenz gegen Ganciclovir aufweisen, kreuzresistent gegen Cidofovir sind. Cidofovir ist gegen einige, aber nicht alle CMV-Isolate wirksam, die gegen Foscarnet resistent sind10–12. Die Häufigkeit von Foscarnet-resistenten Isolaten, die gegen Cidofovir resistent sind, ist nicht bekannt.

Es wurden einige dreifach resistente Isolate beschrieben. Die Genotypanalyse von zwei dieser dreifach resistenten Isolate ergab mehrere Punktmutationen im CMV-DNA-Polymerase-Gen. Die klinische Bedeutung der Entwicklung dieser kreuzresistenten Isolate ist nicht bekannt.

Cidofovir-Injektion – Klinische Pharmakologie

Pharmakokinetik

Die Cidofovir-Injektion muss zusammen mit Probenecid verabreicht werden. Die Pharmakokinetik von Cidofovir, sowohl ohne als auch mit Probenecid verabreicht, wird nachstehend beschrieben.

Die Pharmakokinetik von Cidofovir ohne Probenecid wurde bei 27 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatische CMV-Infektion untersucht. Eine dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde nach einstündigen Infusionen von 1 (n = 5), 3 (n = 10), 5 (n = 2) und 10 (n = 8) mg/kg nachgewiesen (pharmakokinetische Parameter siehe Tabelle 2). Nach 4 Wochen wiederholter Verabreichung von 3 mg/kg/Woche (n = 5) ohne Probenecid gab es keine Hinweise auf eine Cidofovir-Akkumulation. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 80 bis 100 % der Cidofovir-Injektionsdosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wiedergefunden (n = 27). Die renale Clearance von Cidofovir war größer als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die renale tubuläre Sekretion zur Elimination von Cidofovir beiträgt.

Die Pharmakokinetik von Cidofovir in Kombination mit Probenecid wurde bei 12 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatischer CMV-Infektion und 10 Patienten mit rezidivierender CMV-Retinitis untersucht. Eine dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde für Cidofovir, verabreicht mit Probenecid, nach einstündigen Infusionen von 3 (n = 12), 5 (n = 6) und 7,5 (n = 4) mg/kg beobachtet (siehe Tabelle 2). Ungefähr 70 bis 85 % der Cidofovir-Injektionsdosis, die zusammen mit Probenecid verabreicht wurde, wurden innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Wenn eine Cidofovir-Injektion zusammen mit Probenecid verabreicht wurde, verringerte sich die renale Clearance von Cidofovir auf ein Niveau, das mit der Kreatinin-Clearance übereinstimmte, was darauf hindeutet, dass Probenecid die aktive renale tubuläre Sekretion von Cidofovir blockiert.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Cidofovir nach Infusionen mit 3 und 5 mg/kg, ohne und mit Probenecid*

*Siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG
PARAMETER	CIDOFOVIR-INJEKTION VERABREICHT OHNE PROBENECID		CIDOFOVIR-INJEKTION VERABREICHT MIT PROBENECID
	3 mg/kg (n = 10)	5 mg/kg (n = 2)	3 mg/kg (n = 12)	5 mg/kg (n = 6)
AUC (mcg·h/ml)	20 ± 2,3	28.3	25,7 ± 8,5	40,8 ± 9
Cmax (Ende der Infusion) (µg/ml)	7,3 ± 1,4	11.5	9,8 ± 3,7	19,6 ± 7,2
Vdss (ml/kg)	537 ± 126 (n = 12)		410 ± 102 (n = 18)
Spielraum (ml/min/1,73 m2)	179 ± 23,1 (n = 12)		148 ± 38,8 (n = 18)
Nieren-Clearance (ml/min/1,73 m2)	150 ± 26,9 (n = 12)		98,6 ± 27,9 (n = 11)

In vitroIm Cidofovir-Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 µg/ml war Cidofovir zu weniger als 6 % an Plasma- oder Serumproteine ​​gebunden.

Die CSF-Konzentrationen von Cidofovir nach intravenöser Infusion einer Cidofovir-Injektion von 5 mg/kg mit gleichzeitiger Probenecid- und intravenöser Flüssigkeitszufuhr waren 15 Minuten nach dem Ende einer einstündigen Infusion bei einem Patienten, dessen entsprechendes Serum vorhanden war, nicht nachweisbar (< 0,1 µg/ml, Assay-Nachweisschwelle). Die Konzentration betrug 8,7 µg/ml.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten

Zidovudin

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei 10 Patienten untersucht, die Zidovudin allein oder mit intravenösem Cidofovir (ohne Probenecid) erhielten. Es gab keine Hinweise auf eine Wirkung von Cidofovir auf die Pharmakokinetik von Zidovudin.

BESONDERE BEVÖLKERUNGEN

Niereninsuffizienz

Pharmakokinetische Daten von Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten von nur 11 ml/min deuten darauf hin, dass die Cidofovir-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt.

Es wurde gezeigt, dass die High-Flux-Hämodialyse den Cidofovir-Serumspiegel um etwa 75 % senkt.

Der Beginn einer Therapie mit Cidofovir-Injektion ist bei Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entspricht ≥ 2+ Proteinurie) kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN). .

Geriatrie/Geschlecht/Rasse

Die Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse auf die Pharmakokinetik von Cidofovir wurden nicht untersucht.

Indikationen und Anwendung für die Cidofovir-Injektion

Die Injektion von Cidofovir ist zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Cidofovir-Injektion für die Behandlung anderer CMV-Infektionen (wie Pneumonitis oder Gastroenteritis), angeborener oder neonataler CMV-Erkrankungen oder CMV-Erkrankungen bei nicht HIV-infizierten Personen wurde nicht nachgewiesen.

BESCHREIBUNG DER KLINISCHEN STUDIEN

Bei HIV-infizierten Patienten mit CMV-Retinitis wurden drei kontrollierte Phase-II/III-Studien zur Cidofovir-Injektion durchgeführt.

Verzögerte versus sofortige Therapie (Studie 105)

In Phase 1 dieser offenen Studie, die von der Clinical Research Group „Studies of the Ocular Complications of AIDS“ (SOCA) durchgeführt wurde, wurden 29 zuvor unbehandelte Patienten mit peripherer CMV-Retinitis randomisiert einer sofortigen Behandlung mit Cidofovir-Injektion (5 mg/kg einmalig) zugeteilt eine Woche für 2 Wochen, dann 3 mg/kg alle zwei Wochen) oder die Cidofovir-Injektion bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis verschoben werden13. In Phase 2 dieser Studie wurden weitere 35 zuvor unbehandelte Patienten mit peripherer CMV-Retinitis randomisiert entweder einer sofortigen Behandlung mit Cidofovir-Injektion (5 mg/kg einmal pro Woche für 2 Wochen, dann 5 mg/kg alle zwei Wochen) oder einer sofortigen Behandlung zugeteilt mit einer Cidofovir-Injektion (5 mg/kg einmal pro Woche für 2 Wochen, dann 3 mg/kg alle zwei Wochen) oder eine Verzögerung der Cidofovir-Injektion bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis. Von den 64 Patienten in dieser Studie wurden 12 randomisiert einer Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg, 26 einer Erhaltungstherapie mit 3 mg/kg und 26 einer verzögerten Therapie zugeteilt. Von den 12 Patienten, die in die 5 mg/kg-Erhaltungsgruppe aufgenommen wurden, kam es bei 5 Patienten zu einer Progression, 5 Patienten brachen die Therapie ab und 2 Patienten hatten bei Abschluss der Studie keine Progression. Basierend auf maskierten Messwerten von Netzhautfotos, dem Median [95% confidence interval (CI)] Die Zeit bis zum Fortschreiten der Retinitis wurde für die 5 mg/kg-Erhaltungsgruppe nicht erreicht (25, nicht erreicht). Die mittlere (95 %-KI) Zeit bis zum alternativen Endpunkt des Fortschreitens der Retinitis oder dem Absetzen des Studienmedikaments betrug 44 Tage (24, 207) für die 5 mg/kg-Erhaltungsgruppe. Bei Patienten, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten, verzögerte sich die Retinitisprogression im Vergleich zu Patienten, die eine Erhaltungsdosis von 3 mg/kg oder eine verzögerte Therapie erhielten.

Verzögerte versus sofortige Therapie (Studie 106)

In einer offenen Studie wurden 48 zuvor unbehandelte Patienten mit peripherer CMV-Retinitis randomisiert entweder einer sofortigen Behandlung mit Cidofovir-Injektionen (5 mg/kg einmal pro Woche für 2 Wochen, dann 5 mg/kg alle zwei Wochen) oder einer Behandlung mit Cidofovir zugeteilt Injektion bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis verzögert14. Die Ausgangsmerkmale und die Disposition der Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt. Von 25 bzw. 23 Patienten in der Sofort- bzw. Verzögerungsgruppe konnten 23 bzw. 21 anhand der Netzhautfotografie auf ein Fortschreiten der Retinitis hin untersucht werden. Basierend auf maskierten Messwerten von Netzhautfotos, dem Median [95% confidence interval (CI)] Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Retinitis betrug 120 Tage (40, 134) bzw. 22 Tage (10, 27) für die Gruppen mit sofortiger und verzögerter Therapie. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die im Laufe der Zeit weiterhin behandelt wurden (3 von 25 Patienten erhielten 120 Tage oder länger eine Cidofovir-Injektion), war es schwierig, die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung für die Gruppe mit unmittelbarer Therapie genau abzuschätzen. Die mediane (95 %-KI) Zeitspanne bis zum alternativen Endpunkt des Fortschreitens der Retinitis oder Absetzen des Studienmedikaments (einschließlich unerwünschter Ereignisse, widerrufener Einwilligung und systemischer CMV-Erkrankung) betrug 52 Tage (37, 85) und 22 Tage (13, 27) für die unmittelbare Behandlung bzw. Gruppen mit verzögerter Therapie.

Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Die Schätzungen der Zeit bis zur Progression aus dieser Studie sind möglicherweise nicht direkt mit den Schätzungen vergleichbar, die für andere Therapien gemeldet wurden.

Tabelle 3. Merkmale und Disposition des Patienten (Studie 106)

* Ein Patient verstarb zwei Wochen nach Widerruf der Einwilligung.
† Bei zwei Patienten, die eine sofortige Therapie erhielten, wurde eine CMV-Erkrankung diagnostiziert und sie wurden aus der Studie ausgeschlossen. Bei einem Patienten mit verzögerter Therapie wurde eine CMV-Magen-Darm-Erkrankung diagnostiziert.
‡ Das Fortschreiten der CMV-Retinitis wurde durch Netzhautfotografie nicht bestätigt.
	Sofort Therapie (n = 25)	Verzögert Therapie (n = 23)
Grundmerkmale
Alter Jahre)	38	38
Sex (M/F)	24/1	22/1
Mittlere CD4-Zellzahl	6	9
Endpunkte
Fortschreiten der CMV-Retinitis	10	18
Aufgrund eines unerwünschten Ereignisses eingestellt	6	0
Einwilligung zurückgezogen	3*	1
Aufgrund zwischenzeitlicher Erkrankung eingestellt	2†	1†
Aufgrund augenärztlicher Untersuchung eingestellt	1‡	1‡
Kein Fortschritt bei Studienabschluss	1	0
Zu Studienbeginn nicht auswertbar	2	2

Dosis-Wirkungs-Studie der Cidofovir-Injektion (Studie 107)

In einer offenen Studie wurden 100 Patienten mit rezidivierender CMV-Retinitis randomisiert und erhielten 2 Wochen lang einmal wöchentlich 5 mg/kg und anschließend alle 5 mg/kg (n = 49) oder 3 mg/kg (n = 51). andere Woche. Bei den eingeschlossenen Patienten wurde durchschnittlich 390 Tage vor der Randomisierung eine CMV-Retinitis diagnostiziert und sie hatten durchschnittlich 3,8 vorherige Zyklen einer systemischen CMV-Therapie erhalten. Bei 84 der 100 Patienten wurde anhand serieller Netzhautaufnahmen eine Progression als auswertbar angesehen (43 randomisiert auf 5 mg/kg und 41 randomisiert auf 3 mg/kg). 26 bzw. 21 Patienten brachen die Therapie entweder aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, einer zwischenzeitlichen Erkrankung, einer ausgeschlossenen Medikation oder einer widerrufenen Einwilligung in der 5-mg/kg- bzw. 3-mg/kg-Gruppe ab. Bei 38 der 100 randomisierten Patienten kam es laut verdeckter Beurteilung serieller Netzhautfotos zu einer Krankheitsprogression (13 randomisiert auf 5 mg/kg und 25 randomisiert auf 3 mg/kg). Unter Verwendung von Netzhautfotos betrug die mittlere (95 %-KI) Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Retinitis für die 5 mg/kg- und 3 mg/kg-Gruppen 115 Tage (70, nicht erreicht) bzw. 49 Tage (35, 52). Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Ähnlich wie in Studie 106 war es für die 5 mg/kg-Gruppe schwierig, die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Retinitis genau abzuschätzen, da nur eine begrenzte Anzahl von Patienten über einen längeren Zeitraum in Behandlung blieben (4 der 49 Patienten in der 5 mg/kg-Gruppe wurden behandelt). für 115 Tage oder länger). Die mediane (95 %-KI) Zeitspanne bis zum alternativen Endpunkt des Fortschreitens der Retinitis oder dem Absetzen des Studienmedikaments betrug 49 Tage (38, 63) bzw. 35 Tage (27, 39) für die 5 mg/kg- bzw. 3 mg/kg-Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Kontraindikationen

Der Beginn einer Therapie mit Cidofovir-Injektion ist bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entspricht ≥ 2+ Proteinurie) kontraindiziert.

Die Injektion von Cidofovir ist bei Patienten, die Wirkstoffe mit nephrotoxischem Potenzial erhalten, kontraindiziert. Solche Wirkstoffe müssen mindestens sieben Tage vor Beginn der Therapie mit Cidofovir-Injektionen abgesetzt werden.

Die Injektion von Cidofovir ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cidofovir kontraindiziert.

Die Injektion von Cidofovir ist bei Patienten mit einer klinisch schweren Überempfindlichkeit gegen Probenecid oder andere sulfahaltige Arzneimittel in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert; Die direkte Injektion von Cidofovir wurde mit Iritis, Augenhypotonie und dauerhafter Beeinträchtigung des Sehvermögens in Verbindung gebracht.

Warnungen

Nephrotoxizität

Die dosisabhängige Nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cidofovir-Injektionen. Fälle von akutem Nierenversagen, die eine Dialyse erforderlich machten und/oder zum Tod führten, traten bereits nach einer oder zwei Dosen Cidofovir-Injektion auf. Die Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinprotein) muss innerhalb von 48 Stunden vor jeder Cidofovir-Injektion überwacht werden. Bei Veränderungen der Nierenfunktion (Serumkreatinin und/oder Urinprotein) während der Therapie ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen erforderlich. Proteinurie, gemessen durch Urinanalyse in einem klinischen Labor, kann ein Frühindikator für eine Nephrotoxizität im Zusammenhang mit der Cidofovir-Injektion sein. Die fortgesetzte Verabreichung von Cidofovir-Injektionen kann zu einer zusätzlichen Schädigung der proximalen Tubuluszellen führen, was in einigen Fällen zu Glykosurie, einem Abfall von Serumphosphat, Harnsäure und Bicarbonat, einem Anstieg des Serumkreatinins und/oder akutem Nierenversagen führen kann Notwendigkeit einer Dialyse. Es wurde über Patienten berichtet, bei denen diese unerwünschten Ereignisse gleichzeitig auftraten und die Kriterien des Fanconi-Syndroms erfüllten. In klinischen Studien zur Cidofovir-Injektion wurde beobachtet, dass die Nierenfunktion nach Absetzen des Arzneimittels nicht auf den Ausgangswert zurückkehrte.

Bei jeder Cidofovir-Infusion müssen eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr mit normaler Kochsalzlösung und orales Probenecid erfolgen. Es ist bekannt, dass Probenecid den Stoffwechsel oder die renale tubuläre Ausscheidung vieler Arzneimittel beeinflusst (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Die Sicherheit der Cidofovir-Injektion wurde bei Patienten, die andere bekannte potenziell nephrotoxische Wirkstoffe wie intravenöse Aminoglykoside (z. B. Tobramycin, Gentamicin und Amikacin), Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin, Vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel erhalten, nicht untersucht Wirkstoffe (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Vorbestehende Nierenfunktionsstörung

Der Beginn einer Therapie mit Cidofovir-Injektion ist bei Patienten mit einem Serumkreatinin-Ausgangswert > 1,5 mg/dl, einer Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entspricht ≥ 2+ Proteinurie) kontraindiziert.

Hämatologische Toxizität

Während der Cidofovir-Injektionstherapie kann eine Neutropenie auftreten. Die Neutrophilenzahl sollte während der Cidofovir-Injektionstherapie überwacht werden.

Verminderter Augeninnendruck/Augenhypotonie

Während der Cidofovir-Injektionstherapie kann es zu einem verringerten Augeninnendruck kommen, der in einigen Fällen mit einer verminderten Sehschärfe verbunden ist. Der Augeninnendruck sollte während der Cidofovir-Injektionstherapie überwacht werden.

Metabolische Azidose

Bei Patienten, die Cidofovir-Injektionen erhielten, wurde über einen verringerten Serumbikarbonatspiegel im Zusammenhang mit einer Verletzung des proximalen Tubulus und einem Nierenverschwendungssyndrom (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Bei Patienten, die Cidofovir-Injektionen erhielten, wurden Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis mit Todesfolge berichtet.

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten Nephrotoxizität dürfen keine höheren Dosen als die empfohlene Dosis verabreicht werden und die Häufigkeit oder Geschwindigkeit der Verabreichung darf nicht überschritten werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Die Cidofovir-Injektion ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht durch intraokulare Injektion verabreicht werden. Die Verabreichung einer Cidofovir-Injektion durch Infusion muss von oralem Probenecid und einer intravenösen Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung begleitet sein (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Uveitis/Iritis

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die eine Cidofovir-Injektionstherapie erhielten, über Uveitis oder Iritis berichtet. Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel sollte in Betracht gezogen werden. Patienten sollten während der Cidofovir-Injektionstherapie auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis/Iritis überwacht werden.

Informationen für Patienten

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Injektion von Cidofovir keine Heilung für CMV-Retinitis darstellt und dass es während und nach der Behandlung zu einem Fortschreiten der Retinitis kommen kann. Patienten, die eine Cidofovir-Injektion erhalten, sollten angewiesen werden, sich regelmäßig augenärztlichen Nachuntersuchungen zu unterziehen. Bei Patienten können trotz Cidofovir-Injektionstherapie auch andere Manifestationen einer CMV-Erkrankung auftreten.

HIV-infizierte Patienten können weiterhin eine antiretrovirale Therapie einnehmen. Denjenigen, die Zidovudin einnehmen, sollte jedoch geraten werden, die Zidovudin-Verabreichung vorübergehend zu unterbrechen oder ihre Zidovudin-Dosis nur an Tagen, an denen Cidofovir-Injektionen verabreicht werden, um 50 % zu verringern, da Probenecid die metabolische Clearance von Zidovudin verringert.

Die Patienten sollten über die größte Toxizität der Cidofovir-Injektion, nämlich eine Nierenfunktionsstörung, informiert werden und darüber, dass eine Dosisanpassung, einschließlich Reduzierung, Unterbrechung und möglicherweise Absetzen, erforderlich sein kann. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (routinemäßige Urinanalyse und Serumkreatinin) während der Therapie sollte betont werden.

Es sollte betont werden, wie wichtig es ist, mit jeder Cidofovir-Injektionsdosis eine vollständige Probenecid-Behandlung abzuschließen.

Patienten sollten vor möglichen unerwünschten Ereignissen durch Probenecid gewarnt werden (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeitsreaktionen). Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen können Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie umfassen. Die Verabreichung von Probenecid nach einer Mahlzeit oder die Einnahme von Antiemetika kann die Übelkeit lindern. Zur Linderung von Überempfindlichkeitsreaktionen können prophylaktische oder therapeutische Antihistaminika und/oder Paracetamol eingesetzt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Ratten Tumore, vor allem Brustadenokarzinome, verursacht. Die Injektion von Cidofovir sollte beim Menschen als potenziell krebserregend angesehen werden (siehe Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit). Frauen sollten darüber informiert werden, dass nur wenige Frauen an klinischen Studien zur Cidofovir-Injektion teilnehmen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Injektion von Cidofovir bei Tieren zu einem verringerten Hodengewicht und Hypospermie führte. Solche Veränderungen können beim Menschen auftreten und zu Unfruchtbarkeit führen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren embryotoxisch ist und während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während und für einen Monat nach der Behandlung mit Cidofovir-Injektionen eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern sollte empfohlen werden, während und für 3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir-Injektionen Barriere-Verhütungsmethoden anzuwenden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Probenecid

Es ist bekannt, dass Probenecid mit dem Stoffwechsel oder der renalen tubulären Ausscheidung vieler Arzneimittel interagiert (z. B. Paracetamol, Aciclovir, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Aminosalicylsäure, Barbiturate, Benzodiazepine, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel). , Theophyllin und Zidovudin). Begleitmedikamente sollten sorgfältig geprüft werden. Zidovudin sollte entweder vorübergehend abgesetzt oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenecid am Tag der Cidofovir-Infusion um 50 % reduziert werden.

Nephrotoxische Mittel

Gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir-Injektionen und Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial [e.g., intravenous aminoglycosides (e.g., tobramycin, gentamicin, and amikacin), amphotericin B, foscarnet, intravenous pentamidine, vancomycin, and nonsteroidal anti-inflammatory agents] ist kontraindiziert. Solche Wirkstoffe müssen mindestens sieben Tage vor Beginn der Therapie mit Cidofovir-Injektionen abgesetzt werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine chronischen zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Cidofovir zu bewerten. Allerdings wurde eine 26-wöchige toxikologische Studie, in der einmal wöchentliche subkapuläre subkutane Injektionen von Cidofovir bei Ratten untersucht wurden, nach 19 Wochen abgebrochen, da bei den Weibchen tastbare Massen entstanden waren, von denen die erste nach sechs Dosen festgestellt wurde. Bei den Tumoren handelte es sich um Adenokarzinome der Brustdrüse, die sich bereits bei Dosen von nur 0,6 mg/kg/Woche entwickelten, was dem 0,04-fachen der menschlichen systemischen Exposition bei der empfohlenen intravenösen Cidofovir-Injektionsdosis basierend auf AUC-Vergleichen entspricht.

In einer 26-wöchigen intravenösen toxikologischen Studie, in der Ratten einmal wöchentlich 0,6, 3 oder 15 mg/kg Cidofovir erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg von Brustadenokarzinomen bei weiblichen Ratten sowie eine signifikante Inzidenz von Zymbal-Drüsenkarzinomen bei männlichen und weiblichen Ratten festgestellt bei der hohen Dosis beobachtet, bei den niedrigeren beiden Dosen jedoch nicht. Basierend auf Vergleichen von AUC-Messungen entsprach die hohe Dosis dem 1,1-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis der Cidofovir-Injektion. Angesichts der Ergebnisse dieser Studien sollte Cidofovir als Karzinogen bei Ratten und als potenzielles Karzinogen beim Menschen angesehen werden.

Cynomolgus-Affen erhielten 52 Wochen lang einmal wöchentlich intravenöses Cidofovir allein und in Verbindung mit gleichzeitigem oralem Probenecid in Dosen, die zu Expositionen führten, die etwa dem 0,7-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis der Cidofovir-Injektion entsprachen. Es wurden keine Tumoren festgestellt. Aufgrund der geringen Anzahl an Tieren bei jeder Dosis und der kurzen Behandlungsdauer war die Studie jedoch nicht als Karzinogenitätsstudie konzipiert.

Bei mikrobiellen Mutagenitätstests wurde keine mutagene Reaktion beobachtet Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. Eine Zunahme mikronukleärer polychromatischer Erythrozyten in vivo War

wurde bei Mäusen beobachtet, die ≥2000 mg/kg erhielten, eine Dosierung, die etwa 65-fach höher war als die maximal empfohlene klinische intravenöse Dosis

Cidofovir-Injektionsdosis basierend auf Schätzungen der Körperoberfläche. Cidofovir verursachte Chromosomenaberrationen im menschlichen peripheren Blut

Lymphozyten in vitro ohne metabolische Aktivierung. Bei den 4 getesteten Cidofovir-Spiegeln der Prozentsatz und die Anzahl der beschädigten Metaphasen

der Aberrationen pro Zelle stiegen konzentrationsabhängig an.

Studien zeigten, dass Cidofovir bei Ratten und Affen eine Hemmung der Spermatogenese verursachte. Nach einmal wöchentlicher intravenöser Injektion von Cidofovir bei männlichen Ratten über 13 aufeinanderfolgende Wochen in Dosen von bis zu 15 mg/kg/Woche (entspricht dem 1,1-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC-Vergleichen) wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung beobachtet. Weibliche Ratten, denen bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung einmal wöchentlich eine intravenöse Dosis von 1,2 mg/kg/Woche (entspricht dem 0,09-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der AUC) oder mehr verabreicht wurde, hatten eine verringerte Wurfgröße und Lebendgeburten pro Wurf und erhöhte Frühresorptionen pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, in denen weiblichen Ratten vom 7. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. Tag nach der Geburt (ca. 5 Wochen) einmal täglich subkutane Injektionen von Cidofovir in Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag verabreicht wurden, ergaben keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit , Wachstum, Verhalten, sexuelle Reifung oder Fortpflanzungsfähigkeit der Nachkommen.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie C

Cidofovir wirkte bei Ratten bei 1,5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei 1 mg/kg/Tag embryotoxisch (verringertes Körpergewicht des Fötus). Diese Dosen waren auch für das Muttertier toxisch, nach täglicher intravenöser Gabe während der Organogenese. Die Werte ohne beobachtbare Wirkung für Embryotoxizität bei Ratten (0,5 mg/kg/Tag) und bei Kaninchen (0,25 mg/kg/Tag) betrugen etwa das 0,04- bzw. 0,05-fache der klinischen Dosis (5 mg/kg alle zwei Wochen). AUC bzw. Bei Kaninchen trat bei der hohen Dosis (1 mg/kg/Tag), die auch für das Muttertier toxisch war, eine erhöhte Inzidenz fetaler äußerer, weicher Gewebe- und Skelettanomalien (Meningozele, kurze Schnauze und kurze Oberkieferknochen) auf. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Eine Cidofovir-Injektion sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mutter

Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit unerwünschter Reaktionen sowie der in Tierstudien nachgewiesenen potenziellen Tumorgenität für Cidofovir eine Cidofovir-Injektion bei stillenden Müttern nicht angewendet werden sollte. Die US Public Health Service Centers for Disease Control and Prevention raten HIV-infizierten Frauen, nicht zu stillen, um eine postnatale Übertragung von HIV auf ein Kind zu vermeiden, das möglicherweise noch nicht infiziert ist.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht. Die Anwendung einer Cidofovir-Injektion bei Kindern mit AIDS erfordert aufgrund des Risikos einer langfristigen Karzinogenität und Reproduktionstoxizität äußerste Vorsicht. Die Verabreichung einer Cidofovir-Injektion an Kinder sollte nur nach sorgfältiger Abwägung und nur dann erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine Studien zur Sicherheit oder Wirksamkeit der Cidofovir-Injektion bei Patienten über 60 Jahren durchgeführt. Da ältere Menschen häufig eine verminderte glomeruläre Filtration aufweisen, sollte der Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Verabreichung von Cidofovir-Injektionen besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

1. Nephrotoxizität: Bei 79 von 135 (59 %) Patienten, die eine Cidofovir-Injektion in einer Erhaltungsdosis von 5 erhielten, trat eine Nierentoxizität auf, die sich in einer Proteinurie von ≥ 2+, einem Anstieg des Serumkreatinins von ≥ 0,4 mg/dl oder einer verringerten Kreatinin-Clearance von ≤ 55 ml/min äußerte mg/kg alle zwei Wochen. Bei 12 von 41 (29 %) Patienten, die zuvor keine Therapie gegen CMV-Retinitis erhalten hatten (Studie 106), und bei 19 von 74 ( 26 %) Patienten, die zuvor eine Therapie gegen CMV-Retinitis erhalten hatten (Studie 107). Eine frühere Anwendung von Foscarnet wurde mit einem erhöhten Risiko einer Nephrotoxizität in Verbindung gebracht; Daher müssen solche Patienten engmaschig überwacht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
2. Neutropenie: In klinischen Studien kam es bei einer Erhaltungsdosis von 5 mg/kg zu einem Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl auf ≤ 500 Zellen/mm3trat bei 24 % der Patienten auf. Bei 39 % der Patienten wurde der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (GCSF) eingesetzt.
3. Verminderter Augeninnendruck/Augenhypotonie: Unter der Untergruppe der Patienten, die auf Veränderungen des Augeninnendrucks überwacht wurden, wurde bei 17 von 70 (24 %) Patienten unter der Erhaltungsdosis von 5 mg/kg ein Abfall des Augeninnendrucks um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert berichtet. Bei 3 Patienten wurde über schwere Hypotonie (Augeninnendruck von 0 bis 1 mm Hg) berichtet. Bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes mellitus kann das Risiko einer Augenhypotonie erhöht sein.
4. Vordere Uveitis/Iritis: In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die eine Cidofovir-Injektionstherapie erhielten, über Uveitis oder Iritis berichtet. Uveitis oder Iritis wurden bei 15 von 135 (11 %) Patienten berichtet, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten. Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel kann in Betracht gezogen werden. Patienten sollten während der Cidofovir-Injektionstherapie auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis/Iritis überwacht werden.
5. Metabolische Azidose: Bei 1 % der Patienten wurde die Diagnose eines Fanconi-Syndroms gemeldet, das sich in mehreren Anomalien der proximalen Nierentubulusfunktion äußerte. Bei 16 % der mit Cidofovir behandelten Patienten kam es zu einem Abfall des Serumbicarbonats auf ≤ 16 mÄq/l. Bei Patienten, die Cidofovir-Injektionen erhielten, wurden Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis mit Todesfolge berichtet. In klinischen Studien wurde die Cidofovir-Injektion aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 39 % der Patienten, die alle zwei Wochen 5 mg/kg als Erhaltungstherapie erhielten, abgesetzt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in drei kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CMV-Retinitis als schwerwiegend gemeldet wurden, ist in Tabelle 4 aufgeführt, unabhängig vom vermuteten Zusammenhang mit dem Arzneimittel.

Tabelle 4. Schwerwiegende klinische Nebenwirkungen oder Laboranomalien, die bei > 5 % der Patienten auftreten

* Patienten, die in den Studien 105, 106 und 107 eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg erhielten.
† Definiert als verminderter Augeninnendruck (IOD) auf ≤ 50 % des Ausgangswerts. Basierend auf 70 Patienten, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten (Studien 105, 106 und 107), für die Ausgangs- und Folge-IOD-Bestimmungen aufgezeichnet wurden.
	N = 135* # Patienten (%)
Proteinurie (≥100 mg/dl)	68(50)
Neutropenie (≤500 Zellen/mm3)	33(24)
Verminderter Augeninnendruck†	17(24)
Verringertes Serumbikarbonat (≤16 mEq/L)	21(16)
Fieber	19(14)
Infektion	16(12)
Kreatinin-Erhöhung (≥2 mg/dl)	16(12)
Lungenentzündung	12(9)
Dyspnoe	11(8)
Übelkeit mit Erbrechen	10(7)

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Beziehung zu den Studienmedikamenten (Cidofovir oder Probenecid) oder dem Schweregrad, sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Die folgende zusätzliche Liste von unerwünschten Ereignissen/interkurrenten Erkrankungen wurde in klinischen Studien zur Cidofovir-Injektion beobachtet und ist nachstehend aufgeführt, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit der Cidofovir-Injektion. Die Auswertung dieser Berichte gestaltete sich aufgrund der vielfältigen Ausprägungen der Grunderkrankung und der Tatsache, dass die meisten Patienten zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, schwierig.

Körper als Ganzes: Bauchschmerzen, Unfallverletzung, AIDS, allergische Reaktion, Rückenschmerzen, Katheterblockierung, Zellulitis, Brustschmerzen, Schüttelfrost und Fieber, Kryptokokkose, Zyste, Tod, Gesichtsödem, grippeähnliches Syndrom, Unterkühlung, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Schleimhautentzündung Membranstörung, Nackenschmerzen, Überdosierung, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Sarkom, Sepsis

Herz-Kreislauf-System: Kardiomyopathie, Herz-Kreislauf-Störung, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Hypotonie, Migräne, Blässe, periphere Gefäßerkrankung, Venenentzündung, posturale Hypotonie, Schock, Synkope, Tachykardie, Gefäßerkrankung, Ödem

Verdauungssystem: Cholangitis, Kolitis, Verstopfung, Ösophagitis, Dyspepsie, Dysphagie, Stuhlinkontinenz, Blähungen, Gastritis, gastrointestinale Blutung, Gingivitis, Hepatitis, Hepatomegalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, abnormale Leberfunktion, Leberschäden, Lebernekrose, Melena, Pankreatitis, Proktitis, Rektum Störung, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Zungenverfärbung, Mundgeschwüre, Zahnkaries

Hormonsystem: Nebennierenrindeninsuffizienz

Hemisches und lymphatisches System: hypochrome Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, lymphomähnliche Reaktion, Panzytopenie, Milzstörung, Splenomegalie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura

Stoffwechsel- und Ernährungssystem: Kachexie, Dehydration, Ödeme, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperlipämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, hypoglykämische Reaktion, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoproteinämie, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhter BUN, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhte SGOT, erhöhte SGPT, peripher Ödeme, Atemalkalose, Durst, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthrose, Knochennekrose, Knochenschmerzen, Gelenkerkrankungen, Beinkrämpfe, Myalgie, Myasthenie, pathologische Fraktur

Nervöses System: abnormale Träume, abnormaler Gang, akutes Hirnsyndrom, Unruhe, Amnesie, Angstzustände, Ataxie, zerebrovaskuläre Störungen, Verwirrtheit, Krämpfe, Delirium, Demenz, Depression, Schwindel, Drogenabhängigkeit, Mundtrockenheit, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Halluzinationen, Hemiplegie, Hyperästhesie , Hypertonie, Hypotonie, Koordinationsstörungen, gesteigerte Libido, Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Neuropathie, Parästhesien, Persönlichkeitsstörung, Schläfrigkeit, Sprachstörung, Zittern, Zuckungen, Gefäßerweiterung, Schwindel

Atmungssystem: Asthma, Bronchitis, Epistaxis, Hämoptyse, Schluckauf, Hyperventilation, Hypoxie, vermehrter Auswurf, Kehlkopfödem, Lungenerkrankung, Pharyngitis, Pneumothorax, Rhinitis, Sinusitis

Haut und Gliedmaßen: Akne, Angioödem, trockene Haut, Ekzem, exfoliative Dermatitis, Furunkulose, Herpes simplex, Nagelerkrankung, Pruritus, Hautausschlag, Seborrhoe, Hautverfärbung, Hauterkrankung, Hauthypertrophie, Hautgeschwür, Schwitzen, Urtikaria

Besondere Sinne: Sehstörungen, Amblyopie, Blindheit, Katarakt, Konjunktivitis, Hornhautläsion, Hornhauttrübung, Diplopie, trockene Augen, Ohrenerkrankung, Ohrenschmerzen, Augenerkrankung, Augenschmerzen, Hyperakusis, Iritis, Keratitis, Miosis, Otitis externa, Mittelohrentzündung, Refraktion Störung, Netzhautablösung, Netzhautstörung, Geschmacksstörung, Tinnitus, Uveitis, Gesichtsfeldstörung, Hörverlust

Urogenitalsystem: verminderte Kreatinin-Clearance, Dysurie, Glykosurie, Hämaturie, Nierenstein, Mastitis, Metorrhagie, Nykturie, Polyurie, Prostatastörung, toxische Nephropathie, Urethritis, Harnzylinder, Harninkontinenz, Harnverhalt, Harnwegsinfektion

Tabelle 5. Alle klinischen Nebenwirkungen, Laboranomalien oder interkurrenten Erkrankungen, unabhängig vom Schweregrad, die bei >15 % der Patienten auftreten

* Patienten, die in den Studien 106 und 107 eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg erhielten.
	N = 115* # Patienten (%)
Jedes unerwünschte Ereignis	115(100)
Proteinurie (≥30 mg/dl)	101(88)
Übelkeit +/- Erbrechen	79(69)
Fieber	67(58)
Neutropenie (< 750 Zellen/mm3)	50(43)
Asthenie	50(43)
Kopfschmerzen	34(30)
Ausschlag	34(30)
Infektion	32(28)
Alopezie	31(27)
Durchfall	30(26)
Schmerz	29(25)
Kreatinin-Erhöhung (> 1,5 mg/dl)	28(24)
Anämie	28(24)
Anorexie	26(23)
Dyspnoe	26(23)
Schüttelfrost	25(22)
Verstärkter Husten	22(19)
Orale Moniliasis	21(18)

Meldung von Nebenwirkungen

Bösartige Erkrankungen oder schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei Patienten auftreten, die eine Cidofovir-Injektion erhalten haben, sollten Avet Pharmaceuticals Inc. unter 1-866-901-DRUG (3784) oder der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/ gemeldet werden. Medwatch.

Überdosierung

Es wurden zwei Fälle einer Cidofovir-Überdosierung gemeldet. Diese Patienten erhielten Einzeldosen einer Cidofovir-Injektion mit 16,3 mg/kg bzw. 17,4 mg/kg bei gleichzeitiger oraler Gabe von Probenecid und intravenöser Flüssigkeitszufuhr. In beiden Fällen wurden die Patienten ins Krankenhaus eingeliefert und erhielten 3 bis 5 Tage lang orales Probenecid (ein Gramm dreimal täglich) und eine kräftige intravenöse Flüssigkeitszufuhr mit normaler Kochsalzlösung. Signifikante Veränderungen der Nierenfunktion wurden bei keinem der Patienten beobachtet.

Dosierung und Verabreichung der Cidofovir-Injektion

CIDOFOVIR-INJEKTION, USP DARF NICHT DURCH INTRAOKULÄRE INJEKTION VERABREICHT WERDEN.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung, Häufigkeit oder Infusionsrate darf nicht überschritten werden. CIDOFOVIR-INJEKTION, USP MUSS VOR DER VERABREICHUNG IN 100 MILLILITER 0,9 % (NORMAL) SALZLÖSUNG VERDÜNNT WERDEN. UM POTENZIELLE NEPHROTOXIZITÄT ZU MINIMIEREN, MÜSSEN BEI JEDER CIDOFOVIR-INFUSION PROBENECID UND INTRAVENÖSE KOCHSALZLÖSUNG VORHYDRATION VERABREICHT WERDEN.

Induktionsbehandlung

Die empfohlene Induktionsdosis der Cidofovir-Injektion für Patienten mit einem Serumkreatinin von ≤ 1,5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance > 55 ml/min und einem Urinprotein < 100 mg/dl (entspricht < 2+ Proteinurie) beträgt 5 mg /kg Körpergewicht (verabreicht als intravenöse Infusion mit konstanter Geschwindigkeit über 1 Stunde), einmal wöchentlich über zwei aufeinanderfolgende Wochen verabreicht. Da Serumkreatinin bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS und CMV-Retinitis möglicherweise kein vollständiges Bild des zugrunde liegenden Nierenstatus des Patienten liefert, ist es wichtig, die Cockcroft-Gault-Formel zu verwenden, um die Kreatinin-Clearance (CrCl) genauer abzuschätzen. Da die Kreatinin-Clearance vom Serumkreatinin und dem Gewicht des Patienten abhängt, muss die Clearance vor Beginn der Cidofovir-Injektion berechnet werden. CrCl (ml/min) sollte nach der folgenden Formel berechnet werden:

[140-age (years)] × [body wt (kg)]

Kreatinin-Clearance für Männer = ——————————- ——

72 × [serum creatinine (mg/dL)]

[140-age (years)] × [body wt (kg)] × 0,85

Kreatinin-Clearance für Frauen = ——————————- —————–

72 × [serum creatinine (mg/dL)]

Erhaltungsbehandlung

Die empfohlene Erhaltungsdosis für die Cidofovir-Injektion beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (verabreicht als intravenöse Infusion mit konstanter Geschwindigkeit über 1 Stunde) und wird alle 2 Wochen einmal verabreicht.

Dosisanpassung

Veränderungen der Nierenfunktion während der Cidofovir-Injektionstherapie

Für einen Anstieg des Serumkreatinins um 0,3 bis 0,4 mg/dl über den Ausgangswert muss die Erhaltungsdosis der Cidofovir-Injektion von 5 mg/kg auf 3 mg/kg reduziert werden. Bei einem Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl über den Ausgangswert oder bei der Entwicklung einer Proteinurie ≥ 3+ muss die Cidofovir-Injektionstherapie abgebrochen werden.

Vorbestehende Nierenfunktionsstörung

Die Injektion von Cidofovir ist bei Patienten mit einer Serumkreatininkonzentration > 1,5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entspricht ≥ 2+ Proteinurie) kontraindiziert.

Probenecid

Probenecid muss zusammen mit jeder Cidofovir-Injektionsdosis oral verabreicht werden. Zwei Gramm müssen 3 Stunden vor der Cidofovir-Injektionsdosis und ein Gramm 2 und noch einmal 8 Stunden nach Abschluss der einstündigen Cidofovir-Infusion verabreicht werden (insgesamt 4 Gramm). Nahrungsaufnahme vor jeder Probenecid-Dosis kann arzneimittelbedingte Übelkeit und Erbrechen reduzieren. Die Verabreichung eines Antiemetikums kann das Risiko von Übelkeit im Zusammenhang mit der Einnahme von Probenecid verringern. Bei Patienten, die allergische oder überempfindliche Symptome gegenüber Probenecid entwickeln, sollte die Verwendung eines geeigneten prophylaktischen oder therapeutischen Antihistaminikums und/oder Paracetamol in Betracht gezogen werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Flüssigkeitszufuhr

Patienten müssen bei jeder Cidofovir-Infusion mindestens einen Liter 0,9 %ige (normale) Kochsalzlösung intravenös erhalten. Die Kochsalzlösung sollte unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden infundiert werden. Patienten, die die zusätzliche Flüssigkeitsbelastung vertragen, sollten einen zweiten Liter erhalten. Bei Verabreichung sollte der zweite Liter Kochsalzlösung entweder zu Beginn der Cidofovir-Infusion oder unmittelbar danach verabreicht und über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden infundiert werden.

Zubereitungs- und Verabreichungsmethode

Überprüfen Sie die Fläschchen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Entnehmen Sie mit einer Spritze das entsprechende Volumen der Cidofovir-Injektion aus der Durchstechflasche und übertragen Sie die Dosis in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9 %iger (normaler) Kochsalzlösung. Infundieren Sie dem Patienten das gesamte Volumen über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer konstanten Rate intravenös. Für die Verabreichung wird die Verwendung einer Standard-Infusionspumpe empfohlen.

Es wird empfohlen, Cidofovir-Infusionszusätze innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung zu verabreichen und die Lagerung im Kühlschrank oder Gefrierschrank nicht zu nutzen, um diese 24-Stunden-Grenze zu verlängern. Wenn Beimischungen nicht für den sofortigen Gebrauch bestimmt sind, können sie gekühlt (2 bis 8 °C) gelagert werden C) für nicht mehr als 24 Stunden. Gekühlte Mischungen sollten vor der Verwendung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Die chemische Stabilität von Cidofovir-Injektionszusätzen wurde in handelsüblichen Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid- und Ethylen/Propylen-Copolymer-Zusammensetzung sowie in Glasflaschen nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor, die den Zusatz anderer Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel zur Cidofovir-Mischung bei gleichzeitiger Verabreichung unterstützen.

Die Cidofovir-Injektion wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen geliefert. Angebrochene Fläschchen sollten entsorgt werden (siehe Handhabung und Entsorgung).

Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen Infusionsflüssigkeiten wurde nicht bewertet.

Handhabung und Entsorgung

Aufgrund der mutagenen Eigenschaften von Cidofovir werden für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung der Cidofovir-Injektion angemessene Vorsichtsmaßnahmen einschließlich der Verwendung geeigneter Sicherheitsausrüstung empfohlen. Die National Institutes of Health empfehlen derzeit, dass solche Wirkstoffe in einer Laminar-Flow-Sicherheitswerkbank der Klasse II zubereitet werden und dass Personal, das Medikamente dieser Klasse zubereitet, OP-Handschuhe und einen OP-Kittel mit geschlossener Vorderseite und Strickbündchen trägt. Wenn die Cidofovir-Injektion mit der Haut in Berührung kommt, waschen Sie die Membranen und spülen Sie sie gründlich mit Wasser aus. Überschüssiges Cidofovir-Injektionsmittel und alle anderen bei der Zubereitung und Verabreichung der Mischung verwendeten Materialien sollten in einem auslaufsicheren, durchstichsicheren Behälter aufbewahrt werden. Die empfohlene Entsorgungsmethode ist die Hochtemperaturverbrennung.

Patientenüberwachung

Serumkreatinin und Urinprotein müssen innerhalb von 48 Stunden vor jeder Dosis überwacht werden. Vor jeder Dosis sollte die Anzahl der weißen Blutkörperchen mit Differenzialkontrolle überwacht werden. Bei Patienten mit Proteinurie sollte eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr verabreicht und der Test wiederholt werden. Augeninnendruck, Sehschärfe und Augensymptome sollten regelmäßig überwacht werden.

Wie wird die Cidofovir-Injektion verabreicht?

Cidofovir-Injektion, USP 75 mg/ml zur intravenösen Infusion, wird als nicht konservierte Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus klarem Glas wie folgt geliefert:

NDC 23155-216-31 375 mg in einer 5-ml-Durchstechflasche in einem Einzelkarton

Cidofovir-Injektion, USP sollte bei 25 °C (77 °F) gelagert werden; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

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Hergestellt von:

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Nr. 32, Industriekomplex Sipcot,

Phase-1, Hosur-635126, Tamilnadu, Indien.

Hergestellt für:

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NDC 23155-216-31

Cidofovir-Injektion, USP

375 mg/5 ml

(75 mg/ml)

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VOR GEBRAUCH VERDÜNNEN

NUR FÜR IV-INFUSION.

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CIDOFOVIR-DIHYDRAT Cidofovir-Dihydrat-Injektion, Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:23155-216 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke CIDOFOVIR (UNII: JIL713Q00N) (CIDOFOVIR ANHYDROUS – UNII:768M1V522C) CIDOFOVIR WASSERFREI 375 mg in 5 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:23155-216-31 5 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 08.06.2012

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA202501 08.06.2012

Etikettierer – Heritage Pharmaceuticals Inc. d/b/a Avet Pharmaceuticals Inc. (780779901)

Registrant – AVET LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED (853181664)

Einrichtung
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Maiva Pharma Private Limited		725656438	ANALYSE(23155-216), ETIKETT(23155-216), HERSTELLUNG(23155-216), PACKUNG(23155-216)

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