Dyloject-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von DYLOJECT erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DYLOJECT an.
DYLOJECT™ (Diclofenac-Natrium) Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1988

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

•

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Anwendungsdauer zunehmen (5.1).

•

DYLOJECT ist im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert (4, 5.1).

•

NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse (5.2).

Aktuelle große Änderungen

• Warnhinweis 5/2016 • Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse (5.1) 5/2016 • Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Herzinsuffizienz und Ödeme (5.5) 5/2016

Indikationen und Anwendung für die Dyloject-Injektion

DYLOJECT ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament zur Anwendung bei Erwachsenen zur:

• Behandlung leichter bis mittelschwerer Schmerzen. (1) • Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen allein oder in Kombination mit Opioid-Analgetika. (1)

Dosierung und Verabreichung der Dyloject-Injektion

• Anwendung für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten. • 37,5 mg, verabreicht durch intravenöse Bolusinjektion über 15 Sekunden. Die Behandlung kann alle 6 Stunden wiederholt werden, wobei 150 mg/Tag nicht überschritten werden dürfen. (2) • Patienten müssen vor der Verabreichung von DYLOJECT gut hydriert sein. (2)

Darreichungsformen und Stärken

DYLOJECT (Diclofenac-Natrium) Injektion, Einwegfläschchen mit 37,5 mg/ml. (3)

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Diclofenac oder einen der Bestandteile des Arzneimittels. (4) • Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs. (4) • Im Rahmen einer CABG-Operation. (4) • Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz in der perioperativen Phase und bei denen das Risiko einer Volumenverarmung besteht. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

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Hepatotoxizität: Informieren Sie die Patienten über Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität. Unterbrechen Sie die Behandlung, wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern oder wenn klinische Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten (5.3) •

Hypertonie: Bei Patienten, die einige blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen. Blutdruck überwachen (5.4, 7) •

Herzinsuffizienz und Ödeme: Vermeiden Sie die Anwendung von DYLOJECT bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt (5.5) •

Nierentoxizität: Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie. Vermeiden Sie die Anwendung von DYLOJECT bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt (5.6) •

Anaphylaktische Reaktionen: Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt (5.7) •

Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Überempfindlichkeit: DYLOJECT ist bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma kontraindiziert. Überwachen Sie Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne Aspirin-Empfindlichkeit) (5.8) •

Schwerwiegende Hautreaktionen: Beenden Sie DYLOJECT beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit. (5.9) •

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus: Vermeiden Sie die Anwendung bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (5.10, 8.1) •

Hämatologische Toxizität: Überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Anämie (5.11, 7)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (>5 %) in kontrollierten klinischen Studien gehören Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwindel, Blähungen, Erbrechen und Schlaflosigkeit. (6)

Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Hospira, Inc. unter 1-800-441-4100 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

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Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen (z. B. Warfarin, Aspirin, SSRIs/SNRIs): Überwachen Sie Patienten auf Blutungen, die gleichzeitig DYLOJECT mit Arzneimitteln einnehmen, die die Blutstillung beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung von DYLOJECT und analgetischen Dosen von Aspirin wird im Allgemeinen nicht empfohlen (7) •

ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Beta-Blocker: Die gleichzeitige Anwendung mit DYLOJECT kann die blutdrucksenkende Wirkung dieser Arzneimittel verringern. Blutdruck überwachen (7) •

ACE-Hemmer und ARBs: Die gleichzeitige Anwendung mit DYLOJECT bei älteren Menschen, Personen mit vermindertem Volumen oder Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Achten Sie bei solchen Hochrisikopatienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion (7) •

Diuretika: NSAIDs können die natriuretische Wirkung von Furosemid- und Thiaziddiuretika verringern. Überwachen Sie die Patienten, um die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung sicherzustellen (7) •

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mit DYLOJECT kann die Serumkonzentration erhöhen und die Halbwertszeit von Digoxin verlängern. Überwachen Sie den Digoxinspiegel im Serum (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

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Schwangerschaft: Die Anwendung von NSAIDs während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (5.10, 8.1) •

Unfruchtbarkeit: NSAIDs werden mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht. Erwägen Sie den Abbruch von DYLOJECT bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden (8.3).

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 5/2016

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

•

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Anwendungsdauer zunehmen [see Warnings and Precautions (5.1)].

•

DYLOJECT ist im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

•

NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].

1. Indikationen und Anwendung der Dyloject-Injektion

DYLOJECT ist bei Erwachsenen angezeigt für:

• Behandlung von leichten bis mäßigen Schmerzen. • Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen allein oder in Kombination mit Opioid-Analgetika.

2. Dosierung und Verabreichung der Dyloject-Injektion

Verwenden Sie es für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten [see Warnings and Precautions (5)].

DYLOJECT ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt.

Nachdem das Ansprechen auf die Ersttherapie mit DYLOJECT beobachtet wurde, sollte die Häufigkeit an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Die Gesamttagesdosis von 150 mg darf nicht überschritten werden.

Zur Behandlung akuter Schmerzen beträgt die empfohlene Dosis von DYLOJECT 37,5 mg, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion über 15 Sekunden alle 6 Stunden nach Bedarf. Die maximale Tagesdosis beträgt 150 mg.

Um das Risiko renaler Nebenwirkungen zu verringern, müssen die Patienten vor der Verabreichung von DYLOJECT gut hydriert sein.

Untersuchen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Wenn sichtbar undurchsichtige Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel beobachtet werden, sollte die Lösung nicht verwendet werden.

3. Darreichungsformen und Stärken

DYLOJECT (Diclofenac) Injektion: 37,5 mg/ml in einer Einzeldosis-Glasflasche. DYLOJECT ist eine klare, farblose, wässrige, pyrogenfreie sterile Lösung.

4. Kontraindikationen

DYLOJECT ist bei folgenden Patienten kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen) gegenüber Diclofenac oder einem der Bestandteile des Arzneimittels [see Warnings and Precautions (5.7, 5.9)]. • Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs. Bei solchen Patienten wurde über schwere, manchmal tödliche anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs berichtet [see Warnings and Precautions (5.7, 5.8)]. • Im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). [see Warnings and Precautions (5.1)]. • Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz in der perioperativen Phase und bei denen das Risiko einer Volumenverarmung besteht [see Warnings and Precautions (5.6)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können.

Basierend auf den verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs ähnlich ist. Der relative Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse gegenüber dem Ausgangswert, der durch die Verwendung von NSAID verursacht wird, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung oder Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren aufgrund ihrer erhöhten Ausgangsrate eine höhere absolute Inzidenz übermäßiger schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Einige Beobachtungsstudien ergaben, dass dieses erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Behandlungswochen einsetzte. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am deutlichsten bei höheren Dosen beobachtet.

Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses bei mit NSAR behandelten Patienten zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die bei ihrem Auftreten zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAID wie Diclofenac erhöht das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler (GI) Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].

Status nach Koronararterien-Bypass-Operation (CABG).

Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10–14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind bei CABG kontraindiziert [see Contraindications (4)].

Post-MI-Patienten

Im dänischen Nationalregister durchgeführte Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass bei Patienten, die in der Zeit nach einem MI mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für einen Reinfarkt, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität bestand. In derselben Kohorte betrug die Sterbehäufigkeit im ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt 20 pro 100 Personenjahre bei mit NSAIDs behandelten Patienten, verglichen mit 12 pro 100 Personenjahren bei nicht mit NSAIDs behandelten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Verwendung von DYLOJECT bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn DYLOJECT Wird bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt angewendet. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie.

5.2 Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Geschwürbildung und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur jeder fünfte Patient, bei dem unter einer NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen Gastrointestinaltrakt auftritt, ist symptomatisch. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt, starke Blutungen oder Perforationen traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3–6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2–4 ​​% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. DYLOJECT wird durch intravenöse Injektion verabreicht und ist für die akute kurzfristige Anwendung vorgesehen. Allerdings ist auch eine kurzfristige NSAR-Therapie nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs verwendeten, hatten im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren ein mehr als zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko einer Magen-Darm-Blutung bei mit NSAIDs behandelten Patienten erhöhen, gehören eine längere Dauer der NSAID-Therapie; gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs); Rauchen; Alkoholkonsum; älteres Alter; und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Post-Marketing-Berichte über tödliche gastrointestinale Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei mit NSAR behandelten Patienten:

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzestmögliche Dauer. • Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID. • Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit höherem Risiko, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das erhöhte Blutungsrisiko überwiegt. Für solche Patienten sowie solche mit aktiver gastrointestinaler Blutung sollten alternative Therapien außer NSAIDs in Betracht gezogen werden. • Achten Sie während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Geschwüren und Blutungen. o Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis unverzüglich eine Untersuchung und Behandlung einleiten und DYLOJECT absetzen, bis ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis ausgeschlossen ist. o Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten sorgfältiger auf Anzeichen von gastrointestinalen Blutungen überwacht werden [see Drug Interactions (7)].

5.3 Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit oralen Diclofenac-haltigen Produkten wurden zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Diclofenac-Behandlung bei etwa 2 % von etwa 5.700 Patienten signifikante Erhöhungen (d. h. mehr als das Dreifache des ULN) der AST (SGOT) beobachtet (ALT wurde nicht bei allen gemessen). Studien).

In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2–6 Monate lang mit oralem Diclofenac-Natrium behandelt wurden, wurden die Patienten erstmals nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut überwacht. Signifikante Erhöhungen von ALT und/oder AST traten bei etwa 4 % der Patienten auf und umfassten deutliche Erhöhungen (mehr als das Achtfache des ULN) bei etwa 1 % der 3.700 Patienten. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten eine höhere Inzidenz von grenzwertigen (weniger als das 3-fache des ULN), mäßigen (3-8-fachen des ULN) und deutlichen (mehr als das 8-fache des ULN) Anstiegs von ALT oder AST beobachtet Einnahme von Diclofenac im Vergleich zu anderen NSAIDs. Erhöhte Transaminasen wurden bei Patienten mit Arthrose häufiger beobachtet als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor bei den Patienten Symptome auftraten. Bei 42 der 51 Patienten in allen Studien, bei denen es zu deutlichen Transaminase-Erhöhungen kam, traten während der ersten zwei Monate der Therapie mit Diclofenac abnormale Tests auf.

In Berichten nach der Markteinführung wurde über Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen auch in den ersten zwei Monaten der Therapie berichtet, sie kann jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten.

Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer Leberreaktionen gemeldet, darunter Lebernekrose, Gelbsucht, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen. Einige dieser gemeldeten Fälle führten zu Todesfällen oder einer Lebertransplantation.

In einer europäischen retrospektiven, bevölkerungsbasierten, fallkontrollierten Studie waren 10 Fälle von Diclofenac-bedingter arzneimittelinduzierter Leberschädigung bei aktueller Anwendung im Vergleich zur Nichtanwendung von Diclofenac mit einem statistisch signifikanten 4-fach angepassten Odds Ratio für Leberschäden verbunden. In dieser speziellen Studie, die auf einer Gesamtzahl von 10 Fällen von Leberschäden im Zusammenhang mit Diclofenac basiert, stieg das angepasste Odds Ratio mit zunehmendem weiblichen Geschlecht, Dosen von 150 mg oder mehr und einer Anwendungsdauer von mehr als 90 Tagen weiter an.

Ärzte sollten bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac erhalten, die Transaminasen zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität entwickeln kann, ohne dass es zu ausgeprägten Symptomen kommt. Die optimalen Zeitpunkte für die Durchführung der ersten und weiterer Transaminase-Messungen sind nicht bekannt. Basierend auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. DYLOJECT ist nicht für eine Langzeitbehandlung geeignet. Allerdings kann es während der Behandlung mit Diclofenac jederzeit zu schweren Leberreaktionen kommen.

Wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern, wenn klinische Anzeichen und/oder Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollte DYLOJECT sofort abgesetzt werden.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), brechen Sie DYLOJECT sofort ab und führen Sie eine klinische Untersuchung des Patienten durch.

Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten Leberereignisses bei Patienten, die mit Diclofenac behandelt werden, zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie DYLOJECT zusammen mit Arzneimitteln verschreiben, von denen bekannt ist, dass sie potenziell hepatotoxisch sind (z. B. Paracetamol, Antibiotika, Antiepileptika).

5.4 Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, können zu einem erneuten Auftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie führen, was beides zur erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann.

Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Thiaziddiuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen [see Drug Interactions (7)]. Überwachen Sie den Blutdruck (BP) zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.

5.5 Herzinsuffizienz und Ödeme

Die Coxib and Traditional NSAID Trialists‘ Collaboration-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte einen ungefähr zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei selektiv mit COX-2 behandelten Patienten und nicht selektiv mit NSAID behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie des dänischen Nationalregisters an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAID das Risiko eines Herzinfarkts, einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes.

Darüber hinaus wurden bei einigen mit NSAIDs behandelten Patienten Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Diclofenac kann die kardiovaskuläre Wirkung mehrerer Therapeutika zur Behandlung dieser Erkrankungen (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) abschwächen [ARBs]) [see Drug Interactions (7)].

Vermeiden Sie die Anwendung von DYLOJECT bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn DYLOJECT bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

5.6 Nierentoxizität und Hyperkaliämie

Nierentoxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrose und anderen Nierenschäden geführt.

Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des Nierenblutflusses führen, was zu einer offensichtlichen Nierendekompensation führen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydrierung, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Patienten. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise die Wiederherstellung des Zustands vor der Behandlung.

DYLOJECT wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen und ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz in der perioperativen Phase und bei denen das Risiko einer Volumenverarmung besteht, kontraindiziert. Eine akute Nierendekompensation wurde bei 4 % von 68 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet, die in klinischen Studien im perioperativen Zeitraum mit DYLOJECT behandelt wurden.

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten vor Beginn der DYLOJECT-Behandlung. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie während der Anwendung von DYLOJECT [see Drug Interactions (7)]. Vermeiden Sie die Anwendung von DYLOJECT bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt. Wenn DYLOJECT bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Hyperkaliämie

Bei der Anwendung von NSAIDs wurde über einen Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum, einschließlich Hyperkaliämie, berichtet, selbst bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus-Zustand zurückgeführt.

5.7 Anaphylaktische Reaktionen

Diclofenac wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen Diclofenac und bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma in Verbindung gebracht [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.8)].

Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.

5.8 Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit

Eine Untergruppe von Patienten mit Asthma kann an Aspirin-empfindlichem Asthma leiden, zu dem eine chronische Rhinosinusitis mit Komplikationen durch Nasenpolypen gehören kann; schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus; und/oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs. Da bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten über eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist DYLOJECT bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Überempfindlichkeit kontraindiziert [see Contraindications (4)]. Wenn DYLOJECT bei Patienten mit bereits bestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma.

5.9 Schwerwiegende Hautreaktionen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können schwerwiegende Nebenwirkungen auf der Haut wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen und unterbrechen Sie die Anwendung von DYLOJECT beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit. DYLOJECT ist bei Patienten mit früheren schwerwiegenden Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert [see Contraindications (4)].

5.10 Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus

Diclofenac kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester). [see Use in Specific Populations (8.1)].

5.11 Hämatologische Toxizität

Bei mit NSAR behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Auswirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit DYLOJECT behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit.

NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Begleiterkrankungen wie Gerinnungsstörungen, die gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen [see Drug Interactions (7)].

5.12 Maskierung von Entzündungen und Fieber

Die pharmakologische Aktivität von DYLOJECT bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen diagnostischer Anzeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.

5.13 Laborüberwachung

Da schwere Magen-Darm-Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschäden ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Sie erwägen, Patienten unter Langzeitbehandlung mit NSAIDs regelmäßig mit einem Blutbild- und Chemieprofil zu überwachen [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3, 5.6)]. DYLOJECT ist nicht für eine Langzeitbehandlung geeignet.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:

• Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.1)] • Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen [see Warnings and Precautions (5.2)] • Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.3)] • Bluthochdruck [see Warnings and Precautions (5.4)] • Herzinsuffizienz und Ödeme [see Warnings and Precautions (5.5)] • Nierentoxizität und Hyperkaliämie [see Warnings and Precautions (5.6)] • Anaphylaktische Reaktionen [see Warnings and Precautions (5.7)] • Schwerwiegende Hautreaktionen [see Warnings and Precautions (5.9)] • Hämatologische Toxizität [see Warnings and Precautions (5.11)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Während der klinischen Entwicklung wurden 1.156 Patienten in kontrollierten und offenen Mehrfachdosisstudien mit DYLOJECT behandelt. DYLOJECT wurde bis zu 5 Tage lang alle 6 Stunden postoperativ verabreicht. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Inzidenzraten von Nebenwirkungen stammen aus multizentrischen, kontrollierten klinischen Studien an postoperativen Patienten, in denen DYLOJECT mit Placebo bei Patienten verglichen wurde, die möglicherweise auch Morphin-Notfallmedikamente erhalten hatten.

Tabelle 1: Anteil der Patienten, bei denen in placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit akuten mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen häufige Nebenwirkungen auftraten, die bei mehr als oder gleich 3 % der mit DYLOJECT behandelten Patienten auftraten

* Intravenöses Morphin war als Notfallmedikament zur Schmerzbehandlung zugelassen.
Bevorzugter MedDRA-Begriff	Placebo* N=126	DYLOJECT* N=187
Jede Reaktion	104 (83 %)	146 (78 %)
Brechreiz Verstopfung Kopfschmerzen Schmerzen an der Infusionsstelle Schwindel Blähung Erbrechen Schlaflosigkeit Pruritus Hypotonie Pyrexie Anämie Extravasation an der Infusionsstelle	50 (40 %) 14 (11 %) 20 (16 %) 10 (8 %) 2 (2%) 20 (16 %) 23 (18 %) 12 (10 %) 10 (8 %) 6 (5 %) 13 (10 %) 9 (7 %) 1 (1 %)	45 (24 %) 25 (13 %) 19 (10 %) 19 (10 %) 15 (8%) 15 (8%) 12 (6%) 11 (6%) 9 (5 %) 9 (5 %) 8 (4 %) 8 (4 %) 6 (3%)

Nebenwirkungen von besonderem Interesse

Basierend auf der Analyse der gepoolten Daten aus den kontrollierten klinischen Studien mit mehreren Dosen traten bei postoperativen Patienten, die mit DYLOJECT behandelt wurden, mehr Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Wundheilung auf (7,5 %) als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (4 %).

Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder Spontanberichten für andere Formulierungen von Diclofenac und anderen NSAIDs

Bei Patienten, die Diclofenac oder andere NSAIDs einnehmen, sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei etwa 1–10 % der Patienten auftreten, folgende:

Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, starke Blutungen/Perforationen, Sodbrennen, Übelkeit, Magen-Darm-Geschwüre (Magen/Zwölffingerdarm) und Erbrechen.
Abnormale Nierenfunktion, Anämie, Schwindel, Ödeme, erhöhte Leberenzyme, Kopfschmerzen, verlängerte Blutungszeit, Juckreiz, Hautausschläge und Tinnitus.

Zu den weiteren gelegentlich berichteten Nebenwirkungen gehören:

Körper als Ganzes: Fieber, Infektion, Sepsis

Herz-Kreislauf-System: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Tachykardie, Synkope

Verdauungssystem: Ösophagitis, Magen-/Magengeschwüre, Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Glossitis, Hämatemesis, Hepatitis, Gelbsucht

Hemisches und Lymphsystem: Ekchymose, Eosinophilie, Leukopenie, Meläna, Purpura, rektale Blutung, Stomatitis, Thrombozytopenie

Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtsveränderungen

Nervöses System: Angst, Asthenie, Verwirrtheit, Depression, Traumstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Nervosität, Parästhesien, Schläfrigkeit, Zittern, Schwindel

Atmungssystem: Asthma, Dyspnoe

Haut und Gliedmaßen: Alopezie, Lichtempfindlichkeit, vermehrtes Schwitzen

Besondere Sinne: verschwommene Sicht

Urogenitalsystem: Zystitis, Dysurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Oligurie/Polyurie, Proteinurie, Nierenversagen

Andere Nebenwirkungen, die selten auftreten, sind:

Körper als Ganzes: anaphylaktische Reaktionen, Appetitveränderungen, Tod

Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Hypotonie, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Vaskulitis

Verdauungssystem: Kolitis, Aufstoßen, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht, Leberversagen, Lebernekrose, Pankreatitis

Hemisches und Lymphsystem: Agranulozytose, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Lymphadenopathie, Panzytopenie

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie

Nervöses System: Krämpfe, Koma, Halluzinationen, Meningitis

Atmungssystem: Atemdepression, Lungenentzündung

Haut und Gliedmaßen: Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria

Besondere Sinne: Bindehautentzündung, Hörbehinderung

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Siehe Tabelle 2 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Diclofenac.

Tabelle 2: Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Diclofenac

Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen
Klinische Auswirkungen:	• Diclofenac und Antikoagulanzien wie Warfarin haben eine synergistische Wirkung auf Blutungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Antikoagulanzien besteht im Vergleich zur alleinigen Anwendung beider Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. • Die Freisetzung von Serotonin durch Blutplättchen spielt eine wichtige Rolle bei der Blutstillung. Fallkontrollstudien und epidemiologische Kohortenstudien zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme beeinträchtigen, und einem NSAID das Blutungsrisiko stärker erhöhen kann als ein NSAID allein.
Intervention:	Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) auf Anzeichen von Blutungen [see Warnings and Precautions (5.11)].
Aspirin
Klinische Auswirkungen:	Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und schmerzstillenden Dosen von Aspirin keine größere therapeutische Wirkung hat als die alleinige Anwendung von NSAIDs. In einer klinischen Studie war die gleichzeitige Anwendung eines NSAID und Aspirin im Vergleich zur alleinigen Anwendung des NSAID mit einer signifikant erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen verbunden [see Warnings and Precautions (5.2)].
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von DYLOJECT und schmerzstillenden Dosen von Aspirin wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Allgemeinen nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5.11)]. DYLOJECT ist kein Ersatz für niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herz-Kreislauf-Systems.
ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Betablocker
Klinische Auswirkungen:	• NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) oder Betablockern (einschließlich Propranolol) verringern. • Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung eines NSAID mit ACE-Hemmern oder ARBs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel.
Intervention:	• Bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und ACE-Hemmern, ARBs oder Betablockern überwachen Sie den Blutdruck, um sicherzustellen, dass der gewünschte Blutdruck erreicht wird. • Achten Sie bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und ACE-Hemmern oder ARBs bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel oder eingeschränkter Nierenfunktion auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion [see Warnings and Precautions (5.6)]. • Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel sollten die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Begleitbehandlung und danach in regelmäßigen Abständen.
Diuretika
Klinische Auswirkungen:	Klinische Studien sowie Beobachtungen nach der Markteinführung zeigten, dass NSAIDs bei einigen Patienten die natriuretische Wirkung von Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) und Thiaziddiuretika verringerten. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Beobachten Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT mit Diuretika auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion und stellen Sie außerdem sicher, dass die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung gewährleistet ist [see Warnings and Precautions (5.6)].
Digoxin
Klinische Auswirkungen:	Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Digoxin die Serumkonzentration erhöht und die Halbwertszeit von Digoxin verlängert.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und Digoxin ist der Digoxinspiegel im Serum zu überwachen.
Lithium
Klinische Auswirkungen:	NSAIDs führten zu einem Anstieg des Plasma-Lithiumspiegels und einer Verringerung der renalen Lithium-Clearance. Die mittlere minimale Lithiumkonzentration stieg um 15 % und die renale Clearance verringerte sich um etwa 20 %. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Überwachen Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und Lithium auf Anzeichen einer Lithiumtoxizität.
Methotrexat
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und Methotrexat kann das Risiko einer Methotrexat-Toxizität (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Nierenfunktionsstörung) erhöhen.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und Methotrexat sind die Patienten auf Methotrexat-Toxizität zu überwachen.
Cyclosporin
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von DYLOJECT und Ciclosporin kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin verstärken.
Intervention:	Überwachen Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und Ciclosporin auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.
NSAIDs und Salicylate
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) erhöht das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei geringer oder keiner Steigerung der Wirksamkeit [see Warnings and Precautions (5.2)].
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten wird nicht empfohlen.
Pemetrexed
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von DYLOJECT und Pemetrexed kann das Risiko einer Pemetrexed-assoziierten Myelosuppression sowie einer renalen und gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe Verschreibungsinformationen zu Pemetrexed).
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von DYLOJECT und Pemetrexed ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 79 ml/min liegt, auf Myelosuppression sowie Nieren- und GI-Toxizität zu achten. NSAIDs mit kurzen Eliminationshalbwertszeiten (z. B. Diclofenac, Indomethacin) sollten für einen Zeitraum von zwei Tagen vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed vermieden werden. Da keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Pemetrexed und NSAIDs mit längerer Halbwertszeit (z. B. Meloxicam, Nabumeton) vorliegen, sollten Patienten, die diese NSAIDs einnehmen, die Einnahme mindestens fünf Tage vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed unterbrechen.
Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 2C9
Klinische Auswirkungen:	Diclofenac wird durch Cytochrom-P450-Enzyme, vorwiegend durch CYP2C9, metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Voriconazol) kann die Exposition und Toxizität von Diclofenac verstärken, während die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampin) zu einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Diclofenac führen kann.
Intervention:	Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Diclofenac zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren dosieren. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C vor der 30. Schwangerschaftswoche; Kategorie D ab der 30. Schwangerschaftswoche.

Risikoübersicht

Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu DYLOJECT bei schwangeren Frauen vor. Daten aus Beobachtungsstudien zu potenziellen embryofetalen Risiken der Anwendung von NSAID bei Frauen im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimester sind nicht schlüssig. In der allgemeinen US-Bevölkerung weisen alle klinisch erkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2–4 % für schwere Fehlbildungen und 15–20 % für Schwangerschaftsverluste auf.

In Tierreproduktionsstudien wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen, denen Diclofenac während der Organogenese in Dosen bis zum etwa 0,7-, 0,7- bzw. 1,3-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von DYLOJECT verabreicht wurde, keine Hinweise auf Teratogenität beobachtet trotz des Vorliegens maternaler und fetaler Toxizität bei diesen Dosen [see Data]. Basierend auf Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozystenimplantation und der Dezidualisierung spielen. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern wie Diclofenac zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation.

Klinische Überlegungen

Arbeit oder Lieferung

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von DYLOJECT während der Wehen oder der Entbindung vor. In Tierversuchen hemmen NSAR, einschließlich Diclofenac, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Häufigkeit von Totgeburten.

Daten

Tierdaten

Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Tieren zeigten, dass die Verabreichung von Diclofenac-Natrium während der Organogenese trotz der Induktion maternaler und fötaler Toxizität bei Mäusen bei oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,7-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) keine Teratogenität hervorrief [MRHD] von DYLOJECT, 150 mg/Tag, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche (BSA)) und bei Ratten und Kaninchen bei oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,7- bzw. 1,3-fache der MRHD basierend auf einem BSA-Vergleich). ). Bei Ratten waren maternal toxische Dosen mit Dystokie, verlängerter Trächtigkeit, verringertem Gewicht und Wachstum des Fötus sowie einer verringerten Überlebensrate des Fötus verbunden. Es wurde gezeigt, dass Diclofenac die Plazentaschranke bei Mäusen, Ratten und Menschen passiert.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Basierend auf den verfügbaren Daten kann Diclofenac in der Muttermilch vorhanden sein. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an DYLOJECT und möglichen nachteiligen Auswirkungen von DYLOJECT oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Eine Frau, die oral mit einem Diclofenac-Salz (150 mg/Tag) behandelt wurde, hatte einen Diclofenac-Spiegel in der Milch von 100 µg/L, was einer Säuglingsdosis von etwa 0,03 mg/kg/Tag entspricht. Bei 12 Frauen, die Diclofenac einnahmen, war Diclofenac in der Muttermilch nicht nachweisbar (nach entweder 100 mg/Tag oral über 7 Tage oder einer intramuskulären Einzeldosis von 50 mg unmittelbar nach der Geburt).

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Verwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, den Bruch von Eierstockfollikeln verzögern oder verhindern, der bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wird. Veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern das Potenzial hat, den für den Eisprung erforderlichen Prostaglandin-vermittelten Follikelriss zu stören. Kleine Studien an Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt. Erwägen Sie bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Untersuchung wegen Unfruchtbarkeit durchgeführt wird, ein Absetzen von NSAIDs, einschließlich DYLOJECT.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DYLOJECT bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs und überwachen Sie den Patienten auf Nebenwirkungen [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3, 5.6, 5.13)].

Es ist bekannt, dass Diclofenac-Metaboliten größtenteils über die Nieren ausgeschieden werden, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Die Pharmakokinetik von DYLOJECT ist bei älteren Menschen ähnlich wie bei jungen Erwachsenen [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.6 Leberfunktionsstörung

Oral verabreichtes Diclofenac-Natrium wird weitgehend metabolisiert. Die Pharmakokinetik von DYLOJECT ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Probanden [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von DYLOJECT wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und die Anwendung bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.

8.7 Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von DYLOJECT bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist im Vergleich zu gesunden Probanden ähnlich. Allerdings wurde eine akute Nierendekompensation bei 4 % von 68 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet, die in klinischen Studien im perioperativen Zeitraum mit DYLOJECT behandelt wurden. DYLOJECT wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen und ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz in der perioperativen Phase und bei denen das Risiko einer Volumenverarmung besteht, kontraindiziert [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.6) and Clinical Pharmacology (12.3)].

8,8 Körpergewicht

Die Pharmakokinetik von Diclofenac nach der Injektion von DYLOJECT scheint vom Körpergewicht abzuhängen. Der Einfluss des Körpergewichts auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DYLOJECT wurde nicht vollständig untersucht. Daher wird eine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht nicht empfohlen [see Clinical Pharmacology (12.3)].

10. Überdosierung

Die Symptome nach akuten NSAID-Überdosierungen beschränkten sich typischerweise auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen, die mit unterstützender Behandlung im Allgemeinen reversibel waren. Es ist zu Magen-Darm-Blutungen gekommen. Bluthochdruck, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma kamen vor, waren jedoch selten [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.4, 5.6)].

Behandeln Sie Patienten nach einer NSAID-Überdosierung mit symptomatischer und unterstützender Betreuung. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Forcierte Diurese, Alkalisierung des Urins, Hämodialyse oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung möglicherweise nicht sinnvoll.

Für weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung wenden Sie sich an eine Giftnotrufzentrale (1-800-222-1222).

11. Beschreibung der Dyloject-Injektion

DYLOJECT (Diclofenac-Natrium) Injektion ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament zur intravenösen Verabreichung. Jeder ml wässrige Lösung enthält 37,5 mg Diclofenac-Natrium (34,8 mg Diclofenac).

Diclofenac-Natrium ist ein Phenylessigsäurederivat, das ein weißes bis cremefarbenes, praktisch geruchloses, kristallines Pulver ist. Diclofenac-Natrium ist in Methanol frei löslich, in Ethanol löslich und in Chloroform und verdünnter Säure praktisch unlöslich. Diclofenac-Natrium ist in Wasser schwer löslich. Seine chemische Formel und sein Name sind: C14H10Cl2NEIN2N / A [M.W. = 318.14] 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] Benzolessigsäure, Mononatriumsalz.

DYLOJECT ist eine klare, farblose, sterile Lösung. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen von DYLOJECT gehören: 333 mg Hydroxypropyl Betadex (HPβCD), 5 mg Monothioglycerin, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH-Einstellung sowie Wasser für Injektionszwecke.

12. Dyloject-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Diclofenac hat schmerzstillende, entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften.

Der Wirkungsmechanismus von DYLOJECT ist, wie auch der anderer NSAIDs, nicht vollständig geklärt, beinhaltet jedoch die Hemmung der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2).

Diclofenac ist ein starker Inhibitor der Prostaglandinsynthese in vitro. Diclofenac-Konzentrationen während der Therapie erreicht haben in vivo Auswirkungen. Prostaglandine sensibilisieren afferente Nerven und verstärken die Wirkung von Bradykinin bei der Schmerzauslösung in Tiermodellen. Prostaglandine sind Entzündungsmediatoren. Da Diclofenac ein Inhibitor der Prostaglandinsynthese ist, könnte seine Wirkungsweise auf einer Verringerung der Prostaglandine im peripheren Gewebe beruhen.

12.2 Pharmakodynamik

Die Wirkung von DYLOJECT auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht. Insgesamt 70 Probanden wurden 37,5 mg und 75 mg Diclofenac-Natrium verabreicht. In einer Studie mit nachgewiesener Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des 90 %-Konfidenzintervalls für den größten placebobereinigten, ausgangskorrigierten QTc-Wert basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) unter 10 ms, dem Schwellenwert für behördliche Bedenken.

12.3 Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung von DYLOJECT an gesunde Probanden übersteigen die Plasmakonzentrationen von Diclofenac in den ersten 45 Minuten die von oralem Diclofenac mit sofortiger Freisetzung und erreichen 5 Minuten nach der Verabreichung ein Maximum von 4,8-fach.

Die Pharmakokinetik von Diclofenac nach intravenöser Verabreichung von DYLOJECT und oralen Dosen von Diclofenac mit sofortiger Freisetzung wird in Tabelle 3 verglichen.

Tabelle 3: Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von DYLOJECT (Diclofenac-Natrium)-Injektion und oralem Diclofenac-Kalium mit sofortiger Freisetzung (IR).

IV=intravenös; PO=oral; 1CL und Vz sind CL/F und Vz/F für orales Diclofenac mit sofortiger Freisetzung
Parameter1	DYLOJECT 37,5 mg IV	Orales IR-Diclofenac 50 mg PO
Einzelne Dosis
Cmax (ng/ml) Tmax (H) AUC(inf) (h∙ng/ml) T1/2 (H) CL (ml/min) Vz (L)	6.031 ± 1.178 0,083 1.859 ± 376 1,44 ± 0,27 324 ± 63,0 40,1 ± 9,77	1.246 ±732 1.5 1.562 ± 519 1,28 ± 0,27 526 ± 179 57,3 ± 20,4
Mehrfachdosis
Cmax (ng/ml) Tmax (H) AUC(0-t) (h∙ng/ml) T1/2 (H) CL (ml/min) Vz (L)	5.617 ± 1.799 0,083 1.839 ± 506 2,29 ± 0,63 387 ± 394 83,4 ± 127	851 ± 462 1,49 1.350 ± 601 2,80 ± 0,66 894 ± 1.392 242 ± 486

Die Verabreichung von DYLOJECT als intravenöse Bolusdosis von 37,5 mg alle 6 Stunden über 4 Dosen an gesunde Probanden (N=36) zeigte eine minimale Akkumulation mit Mittelwerten für Cmax und AUC-Äquivalent zwischen der ersten und der vierten Dosis.

DYLOJECT weist eine lineare Pharmakokinetik bei intravenösen Dosen im Bereich von 18,75 bis 75 mg und Injektionszeiten im Bereich von einem Bolus (weniger als 5 Sekunden) bis 60 Sekunden auf.

Verteilung

Nach der Verabreichung von DYLOJECT verringert sich das scheinbare Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase (Vz) von Diclofenac beträgt 40,1 ± 9,77 l.

Diclofenac ist zu mehr als 99 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Serumbindung ist über den mit den empfohlenen Dosen erreichten Konzentrationsbereich (0,15–105 µg/ml) konstant.

Diclofenac diffundiert in die Synovialflüssigkeit hinein und aus dieser heraus. Die Diffusion in das Gelenk erfolgt, wenn die Plasmaspiegel höher sind als die in der Gelenkflüssigkeit. Danach kehrt sich der Prozess um und die Gelenkflüssigkeitsspiegel sind höher als die Plasmaspiegel. Es ist nicht bekannt, ob die Diffusion in das Gelenk eine Rolle für die Wirksamkeit von Diclofenac spielt.

HPβCD wird nach der Verabreichung von DYLOJECT in den extrazellulären Flüssigkeiten verteilt und weist während der terminalen Eliminationsphase ein Verteilungsvolumen auf (Vz) von 21,8 ±7,36 L.

Beseitigung

Stoffwechsel

Im menschlichen Plasma und Urin wurden fünf Diclofenac-Metaboliten identifiziert. Zu den Metaboliten gehören 4′-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 3′-Hydroxy-, 4′-, 5-Dihydroxy- und 3′-Hydroxy-4′-methoxydiclofenac. Der Hauptmetabolit von Diclofenac, 4′-Hydroxy-Diclofenac, hat eine sehr schwache pharmakologische Aktivität. Die Bildung von 4′-Hydroxydiclofenac wird hauptsächlich durch CYP2C9 vermittelt. Sowohl Diclofenac als auch seine oxidativen Metaboliten unterliegen einer Glucuronidierung oder Sulfatierung, gefolgt von einer biliären Ausscheidung. Die durch UGT2B7 vermittelte Acylglucuronidierung und die durch CYP2C8 vermittelte Oxidation könnten ebenfalls eine Rolle im Diclofenac-Metabolismus spielen. CYP3A4 ist für die Bildung der Nebenmetaboliten 5-Hydroxy- und 3′-Hydroxydiclofenac verantwortlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung betrugen die Spitzenkonzentrationen der Metaboliten 4′-Hydroxy- und 5-Hydroxy-Diclofenac nach einmaliger oraler Gabe etwa 50 % bzw. 4 % der Ausgangsverbindung, verglichen mit 27 % bzw. 1 % bei normalen gesunden Probanden.

Ausscheidung

Diclofenac wird durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung des Glucuronids und der Sulfatkonjugate der Metaboliten über den Urin und die Galle eliminiert.

Die Plasmakonzentrationen von DYLOJECT nehmen von den Spitzenwerten aus biexponentiell ab, mit einer Halbwertszeit in der Endphase von etwa 1,4 Stunden nach intravenöser Verabreichung.

Die gesamte systemische Clearance von Diclofenac im Plasma nach Verabreichung von DYLOJECT beträgt 324 ± 63 ml/min.

Nach der Verabreichung von DYLOJECT wird wenig oder kein freies, unverändertes Diclofenac mit dem Urin ausgeschieden. Ungefähr 65 % der Dosis werden im Urin und etwa 35 % in der Galle als Konjugate von unverändertem Diclofenac plus Metaboliten ausgeschieden. Weniger als 1 % wird als unveränderte Substanz ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit von HPβCD im Plasma nach Verabreichung von DYLOJECT beträgt etwa 2,7 ± 1,4 Stunden.

Spezifische Populationen

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von DYLOJECT bei pädiatrischen Probanden wurde nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.4)].

Geriatrie: Die Auswirkung des Alterns auf die Pharmakokinetik von DYLOJECT wurde an 88 Probanden im Alter von 18 bis 86 Jahren untersucht. Die terminale Halbwertszeit betrug für Personen im Alter von 65 bis 74 Jahren 1,4 Stunden und für Personen über oder gleich 75 Jahren 2,1 Stunden. Die Clearance von Diclofenac nach der Verabreichung von DYLOJECT wurde vom Alter nicht beeinflusst [see Use in Specific Populations (8.5)].

Wettrennen: Die Pharmakokinetik von Diclofenac nach der Injektion von DYLOJECT wurde an kaukasischen, schwarzen/afrikanischen und asiatischen Probanden untersucht. Unter Berücksichtigung des Körpergewichts gab es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Diclofenac im Hinblick auf die Rasse [see Pharmacokinetics (12.3)].

Sex: Nach der Verabreichung von DYLOJECT war die systemische Exposition von Diclofenac bei Frauen um 30 % höher als bei Männern. Dies ist jedoch möglicherweise auf den Einfluss des Körpergewichts auf die Diclofenac-Clearance zurückzuführen. Unter Berücksichtigung des Körpergewichts gab es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Diclofenac in Bezug auf das Geschlecht [see Pharmacokinetics (12.3)].

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von DYLOJECT wurde bei 8 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, Score von 5 bis 6 und einem Bilirubinwert von höchstens 2,5 mg/dl) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Diclofenac nach Verabreichung von DYLOJECT bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung veränderte sich nicht. Die Pharmakokinetik von DYLOJECT wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.6)].

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von DYLOJECT war bei Patienten mit leichter (n = 8) und mittelschwerer (n = 5) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 7) nicht signifikant verändert. [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7)].

Einfluss des Körpergewichts

Die Pharmakokinetik von Diclofenac nach der Injektion von DYLOJECT scheint vom Körpergewicht abzuhängen. Die Pharmakokinetik von DYLOJECT wurde an 88 Probanden mit einem Gewicht von 53 bis 156,2 kg untersucht. Die Clearance von Diclofenac bei Personen mit einem Körpergewicht unter 95 kg beträgt 282 ± 68 ml/min im Vergleich zu 356 ± 53 ml/min bei Personen mit einem Körpergewicht über 95 kg (ungefähr 30 % höhere Clearance). Das Verteilungsvolumen nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu und der proportionale Anstieg der Clearance führte zu keiner Änderung der Eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Körpergewicht [see Use in Specific Populations (8.8)].

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Aspirin: Bei der Verabreichung von NSAIDs zusammen mit Aspirin wurde die Proteinbindung der NSAIDs verringert, obwohl die Clearance der freien NSAIDs nicht verändert wurde. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Siehe Tabelle 1 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen von NSAIDs mit Aspirin [see Drug Interactions (7)].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Langfristige Karzinogenitätsstudien an Ratten, denen Diclofenac-Natrium bis zu 2 mg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 0,13-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). [MRHD] von DYLOJECT, 150 mg/Tag, basierend auf mg/m2 Körperoberfläche [BSA] (Vergleich) ergaben keinen signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz. Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie, die an Mäusen durchgeführt wurde und bei denen Diclofenac-Natrium in Dosen von bis zu 0,3 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,01-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) bei Männern und 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,04-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) eingesetzt wurde BSA-Vergleich) bei Frauen ergab kein onkogenes Potenzial.

Mutagenese

Diclofenac-Natrium zeigte keine mutagene Wirkung in vitro Punktmutationsassays in Testsystemen von Säugetieren (Mauslymphom) und mikrobiellen (Hefe, Ames) und war bei mehreren Säugetieren nicht mutagen in vitro Und in vivo Tests, einschließlich dominant letaler und männlicher Keimepithel-Chromosomenaberrationsstudien an chinesischen Hamstern.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Verabreichung von Diclofenac-Natrium an männliche und weibliche Ratten in einer Menge von 4 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,3-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit.

14. Klinische Studien

Die Wirkung von DYLOJECT bei der Kurzzeitbehandlung akuter Schmerzen wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten klinischen Mehrfachdosisstudien bei Patienten mit postoperativen Schmerzen untersucht. In beiden Studien war intravenöses Morphin als Notfallmedikament zur Schmerzbehandlung zugelassen.

In einer kontrollierten Mehrfachdosisstudie mit erwachsenen Patienten mit postoperativen Schmerzen, die sich einer elektiven Bauch- oder Beckenoperation unterzogen hatten, wurden 245 Patienten mit DYLOJECT, einer positiven NSAID-Kontrolle (Ketorolac-Tromethamin) oder einem Placebo behandelt, das alle 6 Stunden beginnend innerhalb von 6 Stunden danach verabreicht wurde Operation und für bis zu 5 Tage. Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit einem Durchschnittsalter von 43 Jahren (Bereich 18 bis 65 Jahre) und einer minimalen Schmerzintensität von 50 mm auf einer 100 mm großen visuellen Analogskala (VAS) zu Studienbeginn. Die mittlere Ausgangsschmerzintensität am VAS betrug 68 mm (Bereich 50 bis 100 mm). Ungefähr 63 % der Probanden in der DYLOJECT 37,5 mg-Gruppe und 92 % der Probanden in der Placebogruppe nahmen innerhalb der ersten 48 Stunden der Behandlungsphase Notfallmedikamente ein. Die Wirksamkeit wurde durch eine Verringerung der Schmerzintensität nachgewiesen, gemessen an der Summe der Schmerzintensitätsunterschiede über 0 bis 48 Stunden bei Patienten, die DYLOJECT im Vergleich zu Placebo erhielten. Die durchschnittlichen Schmerzintensitäten im Zeitverlauf sind für die Behandlungsgruppen in Abbildung 1 dargestellt.

In einer zweiten kontrollierten Mehrfachdosisstudie mit erwachsenen Patienten mit postoperativen Schmerzen, die sich einer elektiven orthopädischen Operation unterzogen hatten, wurden 277 Patienten mit DYLOJECT, einer positiven NSAID-Kontrolle (Ketorolac-Tromethamin) oder einem Placebo behandelt, das alle 6 Stunden verabreicht wurde, beginnend innerhalb von 6 Stunden nach der Operation für bis zu 5 Tage. Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit einem Durchschnittsalter von 55 Jahren (Bereich 19 bis 84 Jahre) und einer minimalen Schmerzintensität von 50 mm auf einem 100-mm-VAS zu Studienbeginn. Die mittlere Ausgangsschmerzintensität am VAS betrug 69 mm (Bereich 50 bis 100 mm). Ungefähr 74 % der Probanden in der DYLOJECT-Gruppe und 92 % der Probanden in der Placebogruppe nahmen innerhalb der ersten 48 Stunden der Behandlungsphase Notfallmedikamente ein. Die Wirksamkeit wurde durch eine Verringerung der Schmerzintensität nachgewiesen, gemessen an der Summe der Schmerzintensitätsunterschiede über 0 bis 48 Stunden bei Patienten, die DYLOJECT im Vergleich zu Placebo erhielten. Die durchschnittlichen Schmerzintensitäten im Zeitverlauf sind für die Behandlungsgruppen in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Schmerzintensitätsbewertung im Vergleich zur Zeit. Abbildung 2: Schmerzintensitätsbewertung im Vergleich zur Zeit

16. Wie wird Dyloject-Injektion verabreicht?

DYLOJECT (Diclofenac-Natrium) Injektionslösung ist eine klare, farblose Lösung, die als 1-ml-Füllung in einem klaren 2-ml-Glasfläschchen mit orangefarbenem Originalitätsverschluss geliefert wird.

NDC-Nr.	Stärke	Füllen	Behältergröße
0409-1068-01	37,5 mg/ml	1 ml	2 ml

Karton mit 25 Fläschchen

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].

Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.

Bewahren Sie DYLOJECT außerhalb der Reichweite und Sichtweite von Kindern auf.

Nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.

17. Informationen zur Patientenberatung

Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer vor Beginn der Therapie mit DYLOJECT und regelmäßig im Verlauf der laufenden Therapie über die folgenden Informationen.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Weisen Sie die Patienten an, auf die Symptome kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, zu achten und jedes dieser Symptome sofort ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Weisen Sie Patienten an, Symptome von Geschwüren und Blutungen, einschließlich Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis, ihrem Arzt zu melden. Informieren Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe über das erhöhte Risiko für gastrointestinale Blutungen sowie über die Anzeichen und Symptome [see Warnings and Precautions (5.2)].

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Durchfall, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten, weisen Sie die Patienten an, DYLOJECT abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen [see Warnings and Precautions (5.3)].

Herzinsuffizienz und Ödeme

Raten Sie den Patienten, auf die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz, einschließlich Kurzatmigkeit, unerklärlicher Gewichtszunahme oder Ödeme, zu achten und sich bei Auftreten solcher Symptome an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.5)].

Anaphylaktische Reaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z. B. Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht oder im Rachen). Weisen Sie die Patienten an, in solchen Fällen sofort Nothilfe zu suchen [see Contraindications(4) and Warnings and Precautions (5.7)].

Schwerwiegende Hautreaktionen

Weisen Sie Patienten an, DYLOJECT sofort abzubrechen, wenn bei ihnen ein Hautausschlag auftritt, und sich so schnell wie möglich an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.9)].

Weibliche Fruchtbarkeit

Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial, die eine Schwangerschaft wünschen, darauf hin, dass NSAIDs, einschließlich DYLOJECT, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können [see Use in Specific Populations (8.3)].

Fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen darüber, die Anwendung von DYLOJECT und anderen NSAIDs ab der 30. Schwangerschaftswoche zu vermeiden, da das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus besteht [see Warnings and Precautions (5.10) and Use in Specific Populations (8.1)].

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die gleichzeitige Anwendung von DYLOJECT mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und einer geringen oder keiner Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird [see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7)]. Machen Sie Patienten darauf aufmerksam, dass NSAIDs möglicherweise in rezeptfreien Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sind.

Verwendung von NSAR und niedrig dosiertem Aspirin

Informieren Sie Patienten darüber, niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit DYLOJECT anzuwenden, bis sie mit ihrem Arzt gesprochen haben [see Drug Interactions (7)].

EN-4307

Hergestellt für:

Hospira, Inc., Lake Forest, IL 60045 USA

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett für 1-ml-Fläschchen

NDC 0409-1068-01

Dyloject™
(Diclofenac-Natrium)

Injektion
37,5 mg/ml
1-ml-Fläschchen
Nur Rx
Zur intravenösen Anwendung
Nur benutzen

RL-4413

DYLOJECT Diclofenac-Natrium-Injektion, Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0409-1068 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke DICLOFENAC-NATRIUM (UNII: QTG126297Q) (DICLOFENAC – UNII:144O8QL0L1) DICLOFENAC-NATRIUM 37,5 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke HYDROXYPROPYL BETADEX (UNII: 1I96OHX6EK) 333 mg in 1 ml MONOTHIOGLYCERIN (UNII: AAO1P0WSXJ) 5 mg in 1 ml NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB) WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0409-1068-01 25 in 1 KARTON 20.07.2015 1 1 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA022396 20.07.2015

Etikettierer – Hospira, Inc. (141588017)

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