Eptifibatid-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Eptifibatid-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von EPTIFIBATID INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EPTIFIBATID INJECTION an.
EPTIFIBATID-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1998
Indikationen und Verwendung für die Eptifibatid-Injektion
Eptifibatid-Injektion ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der angezeigt ist für:
- Behandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS), das medikamentös oder mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wird. ( 1.1)
- Behandlung von Patienten, die sich einer PCI (einschließlich intrakoronarem Stenting) unterziehen. ( 1.2)
Dosierung und Verabreichung der Eptifibatid-Injektion
ACS oder PCI: 180 µg/kg IV-Bolus so bald wie möglich nach der Diagnose, gefolgt von einer Infusion mit 2 µg/kg/min. (2.1, 2.2)
PCI: Fügen Sie nach 10 Minuten einen zweiten Bolus von 180 µg/kg hinzu. ( 2.2)
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min reduzieren Sie die Infusion auf 1 µg/kg/min. (2.1, 2.2, 2.3)
Darreichungsformen und Stärken
- 20 mg pro 10 ml (2 mg pro ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Bolusinjektion (3)
- 75 mg pro 100 ml (0,75 mg pro ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Infusion (3)
Kontraindikationen
- Blutungsdiathese oder Blutung innerhalb der letzten 30 Tage (4)
- Schwere unkontrollierte Hypertonie (4)
- Größere Operation innerhalb der letzten 6 Wochen (4)
- Schlaganfall innerhalb von 30 Tagen oder hämorrhagischer Schlaganfall in der Vorgeschichte (4)
- Gleichzeitige Verabreichung eines anderen parenteralen GP IIb/IIIa-Inhibitors (4)
- Abhängigkeit von der Nierendialyse (4)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Eptifibatid kann schwere Blutungen verursachen. Wenn die Blutung nicht kontrolliert werden kann, brechen Sie Eptifibatid sofort ab. Minimieren Sie Gefäß- und andere Traumata. Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin aPTT oder ACT überwachen. ( 5.1)
- Thrombozytopenie: Eptifibatid und Heparin absetzen. Überwachen und behandeln Sie den Zustand angemessen. ( 5.2)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Blutungen und Hypotonie sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen. ( 6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Athenex Pharmaceutical Division, LLC. unter 1-855-273-0154 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika, Heparin, Aspirin und der chronischen Einnahme von NSAIDs erhöht das Blutungsrisiko. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit anderen Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-Inhibitoren. ( 7.1)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Geriatrische Verwendung: Das Blutungsrisiko steigt mit zunehmendem Alter. ( 8,5)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 6/2022
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für die Eptifibatid-Injektion
1.1 Akutes Koronarsyndrom (ACS)
Die Injektion von Eptifibatid soll die Rate eines kombinierten Endpunkts von Tod oder neuem Myokardinfarkt (MI) bei Patienten mit ACS (instabile Angina pectoris) senken [UA]/Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt [NSTEMI]), einschließlich Patienten, die medizinisch behandelt werden müssen, und Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen.
1.2 Perkutane Koronarintervention (PCI)
Die Eptifibatid-Injektion soll die Rate eines kombinierten Endpunkts aus Tod, neuem Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit eines dringenden Eingriffs bei Patienten senken, die sich einer PCI unterziehen, einschließlich solcher, die sich einer intrakoronaren Stentimplantation unterziehen
[see Clinical Studies (
14.1,
14.2)]
.
2. Dosierung und Verabreichung der Eptifibatid-Injektion
Vor der Infusion einer Eptifibatid-Injektion sollten die folgenden Labortests durchgeführt werden, um bereits bestehende hämostatische Anomalien zu identifizieren: Hämatokrit oder Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Serumkreatinin und PT/aPTT. Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, sollte auch die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) gemessen werden.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) sollte zwischen 50 und 70 Sekunden gehalten werden, sofern keine PCI durchgeführt werden soll. Bei mit Heparin behandelten Patienten können Blutungen durch eine engmaschige Überwachung von aPTT und ACT minimiert werden.
2.1 Dosierung beim akuten Koronarsyndrom (ACS)
| Indikation | Normale Nierenfunktion | Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml/min |
| Patienten mit ACS | 180 µg/kg intravenöser (IV) Bolus so schnell wie möglich nach der Diagnose, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg/min | 180 µg/kg intravenöser Bolus so schnell wie möglich nach der Diagnose, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 µg/kg/min |
|
||
Die Eptifibatid-Injektion sollte gleichzeitig mit Heparin verabreicht werden, das so dosiert ist, dass die folgenden Parameter erreicht werden:
Während des medizinischen Managements: Angestrebte aPTT 50 bis 70 Sekunden
- Bei einem Gewicht von mindestens 70 kg erfolgt ein Bolus von 5.000 Einheiten, gefolgt von einer Infusion von 1.000 Einheiten/h.
- Bei einem Gewicht unter 70 kg: Bolus von 60 Einheiten/kg, gefolgt von einer Infusion von 12 Einheiten/kg/h.
Während PCI: Angestrebter ACT 200 bis 300 Sekunden
- Wenn Heparin vor der PCI eingeleitet wird, zusätzliche Boli während der PCI, um ein ACT-Ziel von 200 bis 300 Sekunden aufrechtzuerhalten.
- Von einer Heparininfusion nach der PCI wird abgeraten.
2.2 Dosierung bei der perkutanen Koronarintervention (PCI)
| Indikation | Normale Nierenfunktion | Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml/min |
| Patienten mit PCI | 180 µg/kg IV-Bolus unmittelbar vor der PCI, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg/min und einem zweiten Bolus von 180 µg/kg (verabreicht 10 Minuten nach dem ersten Bolus) | 180 µg/kg IV-Bolus unmittelbar vor der PCI, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 µg/kg/min und einem zweiten Bolus von 180 µg/kg (verabreicht 10 Minuten nach dem ersten Bolus) |
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- Die Eptifibatid-Injektion sollte gleichzeitig mit Heparin verabreicht werden, um eine angestrebte ACT von 200 bis 300 Sekunden zu erreichen. Patienten, die nicht innerhalb von 6 Stunden vor der PCI mit Heparin behandelt wurden, sollten zunächst einen Bolus von 60 Einheiten/kg verabreichen.
- Zusätzliche Boli während der PCI, um die ACT innerhalb des Zielwerts zu halten.
- Von einer Heparininfusion nach der PCI wird dringend abgeraten.
Patienten, die eine thrombolytische Therapie benötigen, sollten die Eptifibatid-Injektion abbrechen.
2.3 Wichtige Verwaltungsanweisungen
- Überprüfen Sie die Eptifibatid-Injektion vor der Verabreichung auf Partikel und Verfärbungen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
- Kann Eptifibatid-Injektionen über denselben intravenösen Zugang wie Alteplase, Atropin, Dobutamin, Heparin, Lidocain, Meperidin, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Nitroglycerin oder Verapamil verabreichen. Verabreichen Sie Eptifibatid nicht über denselben intravenösen Zugang wie Furosemid.
- Kann eine Eptifibatid-Injektion in derselben Infusionsleitung mit 0,9 % NaCl oder 0,9 % NaCl/5 % Dextrose verabreichen. Bei beiden Vehikeln kann die Infusion auch bis zu 60 mEq/L Kaliumchlorid enthalten.
- Ziehen Sie die Bolusdosis(en) der Eptifibatid-Injektion aus der 10-ml-Durchstechflasche in eine Spritze auf. Verabreichen Sie die Bolusdosis(en) durch intravenösen Druck.
- Beginnen Sie unmittelbar nach der Verabreichung der Bolusdosis mit einer kontinuierlichen Infusion der Eptifibatid-Injektion. Bei Verwendung einer intravenösen Infusionspumpe verabreichen Sie die Eptifibatid-Injektion unverdünnt direkt aus der 100-ml-Durchstechflasche. Füllen Sie das 100-ml-Fläschchen mit einem belüfteten Infusionsset auf. Zentrieren Sie den Dorn innerhalb des Kreises auf der Oberseite des Stopfens.
- Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile in der Durchstechflasche.
Verabreichen Sie die Eptifibatid-Injektion volumenmäßig entsprechend dem Gewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
| Patientengewicht | 180 µg/kg Bolusvolumen |
2 µg/kg/min Infusionsvolumen (CrCl größer oder gleich 50 ml/min) |
1 µg/kg/min Infusionsvolumen (CrCl weniger als 50 ml/min) |
|||
| (kg) | (Pfund) | (aus 2-mg/ml-Fläschchen) | (aus 2-mg/ml-100-ml-Fläschchen) | (aus 0,75 mg/ml 100-ml-Fläschchen) | (aus 2-mg/ml-100-ml-Fläschchen) | (aus 0,75 mg/ml 100-ml-Fläschchen) |
| 37-41 | 81-91 | 3,4 ml | 2 ml/h | 6 ml/h | 1 ml/h | 3 ml/h |
| 42-46 | 92-102 | 4 ml | 2,5 ml/h | 7 ml/h | 1,3 ml/h | 3,5 ml/h |
| 47-53 | 103-117 | 4,5 ml | 3 ml/h | 8 ml/h | 1,5 ml/h | 4 ml/h |
| 54-59 | 118-130 | 5 ml | 3,5 ml/h | 9 ml/h | 1,8 ml/h | 4,5 ml/h |
| 60-65 | 131-143 | 5,6 ml | 3,8 ml/h | 10 ml/h | 1,9 ml/h | 5 ml/h |
| 66-71 | 144-157 | 6,2 ml | 4 ml/h | 11 ml/h | 2 ml/h | 5,5 ml/h |
| 72-78 | 158-172 | 6,8 ml | 4,5 ml/h | 12 ml/h | 2,3 ml/h | 6 ml/h |
| 79-84 | 173-185 | 7,3 ml | 5 ml/h | 13 ml/h | 2,5 ml/h | 6,5 ml/h |
| 85-90 | 186-198 | 7,9 ml | 5,3 ml/h | 14 ml/h | 2,7 ml/h | 7 ml/h |
| 91-96 | 199-212 | 8,5 ml | 5,6 ml/h | 15 ml/h | 2,8 ml/h | 7,5 ml/h |
| 97-103 | 213-227 | 9 ml | 6 ml/h | 16 ml/h | 3,0 ml/h | 8 ml/h |
| 104-109 | 228-240 | 9,5 ml | 6,4 ml/h | 17 ml/h | 3,2 ml/h | 8,5 ml/h |
| 110-115 | 241-253 | 10,2 ml | 6,8 ml/h | 18 ml/h | 3,4 ml/h | 9 ml/h |
| 116-121 | 254-267 | 10,7 ml | 7 ml/h | 19 ml/h | 3,5 ml/h | 9,5 ml/h |
| >121 | >267 | 11,3 ml | 7,5 ml/h | 20 ml/h | 3,7 ml/h | 10 ml/h |
3. Darreichungsformen und Stärken
- Injektion: 20 mg Eptifibatid in 10 ml (2 mg pro ml) zur intravenösen Bolusgabe.
- Injektion: 75 mg Eptifibatid in 100 ml (0,75 mg pro ml) zur intravenösen Infusion.
4. Kontraindikationen
Die Behandlung mit Eptifibatid ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Eine Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven abnormalen Blutung innerhalb der letzten 30 Tage
- Schwerer Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 200 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 110 mm Hg), der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann
- Größere Operation innerhalb der letzten 6 Wochen
- Vorgeschichte eines Schlaganfalls innerhalb von 30 Tagen oder eines hämorrhagischen Schlaganfalls in der Vorgeschichte
- Aktuelle oder geplante Verabreichung eines anderen parenteralen GP IIb/IIIa-Inhibitors
- Abhängigkeit von der Nierendialyse
- Überempfindlichkeit gegen Eptifibatid oder einen Bestandteil des Produkts (aufgetretene Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Anaphylaxie und Urtikaria)
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Blutungen
Blutungen sind die häufigste Komplikation während der Eptifibatid-Therapie. Die Verabreichung von Eptifibatid ist mit einem Anstieg schwerer und leichter Blutungen verbunden, wie anhand der Kriterien der Thrombolysis in Myocardial Infarction Study Group (TIMI) klassifiziert.
[see Adverse Reactions (
6.1)]
. Die meisten schweren Blutungen im Zusammenhang mit Eptifibatid traten an der arteriellen Zugangsstelle für die Herzkatheterisierung oder im Magen-Darm- oder Urogenitaltrakt auf. Minimieren Sie den Einsatz arterieller und venöser Punktionen, intramuskulärer Injektionen sowie den Einsatz von Harnkathetern, nasotrachealer Intubation und Magensonden. Vermeiden Sie beim intravenösen Zugang nicht komprimierbare Stellen (z. B. Vena subclavia oder jugularis).
Verwendung von Thrombolytika, Antikoagulanzien und anderen Thrombozytenaggregationshemmern
Zu den Risikofaktoren für Blutungen gehören ein höheres Alter, eine Vorgeschichte von Blutungsstörungen und die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen (Thrombolytika, orale Antikoagulanzien, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und P2Y).
12Inhibitoren). Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Inhibitoren des Thrombozytenrezeptor-Glykoproteins (GP) IIb/IIIa sollte vermieden werden. Bei mit Heparin behandelten Patienten können Blutungen durch eine engmaschige Überwachung von aPTT und ACT minimiert werden
[see Dosage and Administration (
2)]
.
Pflege der Zugangsstelle zur Oberschenkelarterie bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen
Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, ist die Behandlung mit Eptifibatid mit einer Zunahme schwerer und leichter Blutungen an der Stelle der Arterienschleuse verbunden. Nach der PCI sollte die Eptifibatid-Infusion bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zu 18 bis 24 Stunden, je nachdem, was zuerst eintritt, fortgesetzt werden. Von der Verwendung von Heparin wird nach dem PCI-Eingriff abgeraten. Während der Infusion von Eptifibatid wird eine frühzeitige Entfernung der Hülle empfohlen. Vor dem Entfernen der Hülle wird empfohlen, das Heparin für 3 bis 4 Stunden abzusetzen und eine aPTT von <45 Sekunden oder ACT <150 Sekunden zu erreichen. In jedem Fall sollten sowohl Heparin als auch Eptifibatid abgesetzt werden und die Blutstillung sollte mindestens 2 bis 4 Stunden vor der Entlassung aus dem Krankenhaus erreicht werden. Wenn Blutungen an der Zugangsstelle nicht durch Druck kontrolliert werden können, sollte die Infusion von Eptifibatid und Heparin sofort abgebrochen werden.
5.2 Thrombozytopenie
Es gab Berichte über akute, schwere Thrombozytopenie (immunvermittelt und nicht immunvermittelt) unter Eptifibatid. Bei akuter schwerer Thrombozytopenie oder bestätigtem Thrombozytenabfall auf < 100.000/mm 3, Eptifibatid und Heparin (unfraktioniert oder mit niedrigem Molekulargewicht) absetzen. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, beurteilen Sie das Vorhandensein arzneimittelabhängiger Antikörper und führen Sie gegebenenfalls entsprechende Behandlungen durch
[see Adverse Reactions (
6.1)]
.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Behandlung mit Eptifibatid bei Patienten mit einer Ausgangs-Thrombozytenzahl von < 100.000/mm vor 3. Wenn ein Patient mit niedrigen Blutplättchenzahlen Eptifibatid erhält, sollte seine Blutplättchenzahl engmaschig überwacht werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgende schwerwiegende Nebenwirkung wird auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:
- Blutung
[see Contraindications (
4) and Warnings and Precautions (
5.1)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Insgesamt wurden 16.782 Patienten in den klinischen Phase-III-Studien (PURSUIT, ESPRIT und IMPACT II) behandelt.
[see Clinical Studies (
14)]
. Diese 16.782 Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren (Bereich: 20 bis 94 Jahre). 89 Prozent der Patienten waren Kaukasier, der Rest waren überwiegend Schwarze (5 %) und Hispanoamerikaner (5 %). 68 Prozent waren Männer. Aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsschemata in PURSUIT, IMPACT II und ESPRIT wurden die Daten aus den drei Studien nicht zusammengefasst.
Blutungen und Hypotonie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5 % und mehr als unter Placebo) in der Datenbank für kontrollierte klinische Studien mit Eptifibatid.
Blutung
Die Häufigkeit von Blutungen und Transfusionen in den PURSUIT- und ESPRIT-Studien ist in Tabelle 2 dargestellt. Blutungen wurden nach den Kriterien der TIMI-Studiengruppe als schwerwiegend oder geringfügig eingestuft. Bei den schweren Blutungen handelte es sich um intrakranielle Blutungen und andere Blutungen, die zu einem Abfall des Hämoglobins um mehr als 5 g/dl führten. Zu den geringfügigen Blutungen gehörten spontane Makrohämaturie, spontanes Hämatemesis, andere beobachtete Blutverluste mit einem Hämoglobinabfall von mehr als 3 g/dl und andere Hämoglobinabfälle von mehr als 4 g/dl, aber weniger als 5 g/dl. Bei Patienten, die Transfusionen erhielten, wurde der entsprechende Hämoglobinverlust durch eine Anpassung der Methode von Landefeld et al. geschätzt.
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Hinweis: Der Nenner basiert auf Patienten, für die Daten verfügbar sind. |
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*Bei schweren und leichten Blutungen werden die Patienten nur einmal nach der schwersten Einstufung gezählt. |
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†Beinhaltet Transfusionen von Vollblut, gepackten roten Blutkörperchen, frisch gefrorenem Plasma, Kryopräzipitat, Blutplättchen und Autotransfusionen während des ersten Krankenhausaufenthalts. |
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| VERFOLGUNG (ACS) | ||
| Placebo | Eptifibatid 180/2 |
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| N (%) | N (%) | |
| Patienten | 4696 | 4679 |
| Starke Blutung
* |
425 (9,3 %) | 498 (10,8 %) |
| Leichte Blutung
* |
347 (7,6 %) | 604 (13,1 %) |
| Transfusionen erforderlich
† |
490 (10,4 %) | 601 (12,8 %) |
| ESPRIT (PCI) | ||
| Placebo | Eptifibatid 180/2/180 |
|
| N (%) | N (%) | |
| Patienten | 1024 | 1040 |
| Starke Blutung
* |
4 (0,4 %) | 13 (1,3 %) |
| Leichte Blutung
* |
18 (2 %) | 29 (3 %) |
| Transfusionen erforderlich
† |
11 (1,1 %) | 16 (1,5 %) |
Die Mehrzahl der schweren Blutungsreaktionen in der ESPRIT-Studie trat an der Gefäßzugangsstelle auf (1 und 8 Patienten bzw. 0,1 % und 0,8 % in der Placebo- bzw. Eptifibatid-Gruppe). Blutungen an „anderen“ Stellen traten bei 0,2 % bzw. 0,4 % der Patienten auf.
In der PURSUIT-Studie war der größte Anstieg schwerer Blutungen bei mit Eptifibatid behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten auch mit Blutungen an der Zugangsstelle zur Oberschenkelarterie verbunden (2,8 % gegenüber 1,3 %). Auch oropharyngeale (vor allem gingivale), urogenitale, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen wurden bei mit Eptifibatid behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit Placebo behandelten Patienten.
Bei den Patienten, bei denen es in der IMPACT-II-Studie zu einer starken Blutung kam, wurde ein Anstieg der Blutungen unter Eptifibatid im Vergleich zu Placebo nur an der Zugangsstelle zur Oberschenkelarterie beobachtet (3,2 % gegenüber 2,8 %).
Tabelle 3 zeigt die Inzidenz schwerer TIMI-Blutungen gemäß den in der PURSUIT-Studie durchgeführten Herzverfahren. Die häufigsten Blutungskomplikationen standen im Zusammenhang mit kardialer Revaskularisation (CABG-bedingte Blutung oder Blutung an der Zugangsstelle der Oberschenkelarterie). Eine entsprechende Tabelle für ESPRIT wird nicht vorgelegt, da in der ESPRIT-Studie jeder Patient eine PCI und nur 11 Patienten eine CABG erhielten.
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Hinweis: Die Nenner basieren auf der Gesamtzahl der Patienten, deren TIMI-Klassifizierung gelöst wurde. |
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| Placebo | Eptifibatid | |
| 180/2 | ||
| N (%) | N (%) | |
| Patienten | 4577 | 4604 |
| Gesamtinzidenz schwerer Blutungen | 425 (9,3 %) | 498 (10,8 %) |
| Aufschlüsselung nach Verfahren: | ||
| CABG | 375 (8,2 %) | 377 (8,2 %) |
| Angioplastie ohne CABG | 27 (0,6 %) | 64 (1,4 %) |
| Angiographie ohne Angioplastie oder CABG | 11 (0,2 %) | 29 (0,6 %) |
| Nur medizinische Therapie | 12 (0,3 %) | 28 (0,6 %) |
In den PURSUIT- und ESPRIT-Studien stieg das Risiko schwerer Blutungen unter Eptifibatid mit abnehmendem Patientengewicht. Dieser Zusammenhang war bei Patienten mit einem Gewicht unter 70 kg am deutlichsten.
Blutungen, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten, kamen bei Patienten, die Eptifibatid erhielten, häufiger vor als bei Patienten, die Placebo erhielten (4,6 % gegenüber 0,9 % bei ESPRIT, 8 % gegenüber 1 % bei PURSUIT, 3,5 % gegenüber 1,9 % bei IMPACT II).
Intrakranielle Blutung und Schlaganfall
In den klinischen Studien PURSUIT, IMPACT II und ESPRIT kam es selten zu intrakraniellen Blutungen. In der PURSUIT-Studie erlitten 3 Patienten in der Placebogruppe, 1 Patient in der mit Eptifibatid 180/1,3 behandelten Gruppe und 5 Patienten in der mit Eptifibatid 180/2 behandelten Gruppe einen hämorrhagischen Schlaganfall. Die Gesamtinzidenz von Schlaganfällen betrug 0,5 % bei Patienten, die Eptifibatid 180/1,3 erhielten, 0,7 % bei Patienten, die Eptifibatid 180/2 erhielten, und 0,8 % bei Placebo-Patienten.
In der IMPACT-II-Studie traten intrakranielle Blutungen bei einem mit Eptifibatid 135/0,5 behandelten Patienten, bei zwei mit Eptifibatid 135/0,75 behandelten Patienten und bei zwei Patienten in der Placebogruppe auf. Die Gesamtinzidenz von Schlaganfällen betrug 0,5 % bei Patienten, die 135/0,5 Eptifibatid erhielten, 0,7 % bei Patienten, die Eptifibatid 135/0,75 erhielten, und 0,7 % in der Placebogruppe.
In der ESPRIT-Studie kam es zu 3 hämorrhagischen Schlaganfällen, 1 in der Placebo-Gruppe und 2 in der Eptifibatid-Gruppe. Darüber hinaus kam es in der Eptifibatid-Gruppe zu einem Fall eines Hirninfarkts.
Immunogenität/Thrombozytopenie
Das Potenzial für die Entwicklung von Antikörpern gegen Eptifibatid wurde bei 433 Probanden untersucht. Eptifibatid war bei 412 Patienten, die eine einzige Verabreichung von Eptifibatid erhielten (135 µg/kg Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von entweder 0,5 µg/kg/min oder 0,75 µg/kg/min), und bei 21 Patienten, denen Eptifibatid verabreicht wurde, nicht antigen (135). -µg/kg-Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,75 µg/kg/min) wurde zweimal im Abstand von 28 Tagen verabreicht. In beiden Fällen wurde etwa 30 Tage nach jeder Dosis Plasma zum Antikörpernachweis entnommen. Die Entwicklung von Antikörpern gegen Eptifibatid bei höheren Dosen wurde nicht untersucht.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine Eptifibatid-bedingte immunvermittelte Thrombozytopenie wurden in Gegenwart von Eptifibatid und bei Eptifibatid-naiven Patienten IgG-Antikörper identifiziert, die mit dem GP IIb/IIIa-Komplex reagieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich nach der Verabreichung von Eptifibatid eine akute Thrombozytopenie als Folge natürlich vorkommender arzneimittelabhängiger Antikörper oder solcher, die durch eine vorherige Exposition gegenüber Eptifibatid induziert werden, entwickeln kann. Ähnliche Antikörper wurden mit anderen GP IIb/IIIa-Ligandenmimetika identifiziert. Eine immunvermittelte Thrombozytopenie unter Eptifibatid kann mit Hypotonie und/oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit verbunden sein.
In den Studien PURSUIT und IMPACT II betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie (<100.000/mm). 3oder ≥ 50 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) und die Inzidenz von Thrombozytentransfusionen waren bei Patienten, die mit Eptifibatid und Placebo behandelt wurden, ähnlich. In der ESPRIT-Studie betrug die Inzidenz 0,6 % in der Placebo-Gruppe und 1,2 % in der Eptifibatid-Gruppe.
Andere Nebenwirkungen
In den PURSUIT- und ESPRIT-Studien war die Inzidenz schwerwiegender, nicht blutender Nebenwirkungen bei Patienten, die Placebo oder Eptifibatid erhielten, ähnlich (19 % bzw. 19 % in PURSUIT; 6 % bzw. 7 % in ESPRIT). In PURSUIT war Hypotonie die einzige schwerwiegende nicht blutende Nebenwirkung, die mit einer Häufigkeit von mindestens 1 % auftrat und unter Eptifibatid häufiger auftrat als unter Placebo (7 % gegenüber 6 %). Bei den meisten schwerwiegenden, nicht blutenden Nebenwirkungen handelte es sich um kardiovaskuläre Reaktionen, die typisch für eine UA-Population sind. In der IMPACT-II-Studie traten schwerwiegende, nicht blutende Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 % der Patienten auftraten, selten auf und waren bei den mit Placebo und mit Eptifibatid behandelten Patienten ähnlich häufig.
Das Absetzen des Studienmedikaments aufgrund anderer Nebenwirkungen als Blutungen kam in den Studien PURSUIT, IMPACT II und ESPRIT selten vor, wobei bei > 0,5 % der Studienpopulation keine einzelne Reaktion auftrat (mit Ausnahme von „andere“ in der ESPRIT-Studie).
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Eptifibatid in Kombination mit Heparin und Aspirin nach der Zulassung berichtet. Da die folgenden Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Gehirn-, Magen-Darm- und Lungenblutungen. Es wurde über tödliche Blutungsreaktionen berichtet. Es wurde über akute schwere Thrombozytopenie sowie immunvermittelte Thrombozytopenie berichtet
[see Adverse Reactions (
6.1)]
.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Verwendung von Thrombolytika, Antikoagulanzien und anderen Thrombozytenaggregationshemmern
Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika, Heparin, Aspirin und der chronischen Einnahme von NSAIDs erhöht das Blutungsrisiko. Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Inhibitoren des Thrombozytenrezeptors GP IIb/IIIa sollte vermieden werden.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Eptifibatid bei schwangeren Frauen aus der veröffentlichten Literatur und der Pharmakovigilanz-Datenbank reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus festzustellen. Ein unbehandelter Myokardinfarkt kann für die schwangere Frau und den Fötus tödlich sein
(siehe Klinische Überlegungen)
. In Reproduktionsstudien an Tieren gab es keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen intravenös Eptifibatid in einer Menge von etwa dem Vierfachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis für den Menschen verabreicht wurde.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Ein Myokardinfarkt ist ein medizinischer Notfall in der Schwangerschaft, der unbehandelt für die schwangere Frau und den Fötus tödlich sein kann. Die Therapie der schwangeren Frau sollte aufgrund möglicher Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen von Eptifibatid auf den Fötus nicht zurückgehalten werden.
Daten
Tierdaten
Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Eptifibatid bei trächtigen Ratten während der Organogenese in Gesamttagesdosen von bis zu 72 mg/kg/Tag (etwa das Vierfache der empfohlenen maximalen täglichen menschlichen Dosis auf einer Körperoberfläche) durchgeführt Basis) und bei trächtigen Kaninchen während der Organogenese bei Gesamttagesdosen von bis zu 36 mg/kg/Tag (ebenfalls etwa das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis für den Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche). Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Eptifibatid.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Eptifibatid in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da es sich bei Eptifibatid um ein Peptid handelt, wird es wahrscheinlich im Magen-Darm-Trakt des Säuglings zerstört und vom gestillten Säugling nicht oral aufgenommen.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Eptifibatid bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
8.5 Geriatrische Verwendung
An den klinischen Studien PURSUIT und IMPACT II nahmen Patienten bis zu einem Alter von 94 Jahren teil (45 % waren 65 Jahre und älter; 12 % waren 75 Jahre und älter). Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten, die mit Eptifibatid behandelt wurden. Die Inzidenz von Blutungskomplikationen war bei älteren Patienten sowohl in der Placebo- als auch in der Eptifibatid-Gruppe höher, und das erhöhte Risiko von Blutungen im Zusammenhang mit Eptifibatid war bei den älteren Patienten höher. Für ältere Patienten wurde keine Dosisanpassung vorgenommen, aber Patienten über 75 Jahre mussten mindestens 50 kg wiegen, um in die PURSUIT-Studie aufgenommen zu werden; In der ESPRIT-Studie wurde eine solche Einschränkung nicht festgelegt
[see Adverse Reactions (
6.1)]
.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden etwa 50 % des Eptifibatids über die Niere ausgeschieden. Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) ist die Gesamtclearance des Arzneimittels um etwa 50 % verringert und die Plasmakonzentration von Eptifibatid im Steady-State verdoppelt. Daher sollte die Infusionsdosis bei solchen Patienten auf 1 µg/kg/min reduziert werden [see Dosage and Administration (
2)]
. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eptifibatid bei dialysepflichtigen Patienten ist nicht erwiesen.
10. Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Eptifibatid vor. Es gab 8 Patienten in der IMPACT II-Studie, 9 Patienten in der PURSUIT-Studie und keinen Patienten in der ESPRIT-Studie, die mehr als das Doppelte der in den Protokollen geforderten Bolusdosen und/oder Infusionsdosen erhielten. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einer intrakraniellen Blutung oder anderen schweren Blutungen.
Eptifibatid war für Ratten, Kaninchen oder Affen nicht tödlich, wenn es als kontinuierliche intravenöse Infusion über 90 Minuten in einer Gesamtdosis von 45 mg/kg verabreicht wurde (etwa das 2- bis 5-fache der empfohlenen maximalen täglichen menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche). Symptome einer akuten Toxizität waren Verlust des Aufrichtreflexes, Dyspnoe, Ptosis und verminderter Muskeltonus bei Kaninchen sowie petechiale Blutungen im Oberschenkel- und Bauchbereich bei Affen.
Aus
in vitroStudien zufolge wird Eptifibatid nicht umfassend an Plasmaproteine gebunden und kann daher durch Dialyse aus dem Plasma entfernt werden.
11. Beschreibung der Eptifibatid-Injektion
Eptifibatid ist ein zyklisches Heptapeptid, das 6 Aminosäuren und 1 Mercaptopropionylrest (Desaminocysteinyl) enthält. Zwischen dem Cysteinamid und den Mercaptopropionyleinheiten wird eine Disulfidbrücke zwischen den Ketten gebildet. Chemisch handelt es sich um N
6-(aminoiminomethyl)-N
2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-L-lysylglycyl-L-α-aspartyl-L-tryptophyl-L-prolyl-L-cysteinamid, zyklisches (1→6)-disulfid. Eptifibatid bindet an das Thrombozytenrezeptor-Glykoprotein (GP) IIb/IIIa menschlicher Blutplättchen und hemmt die Blutplättchenaggregation.
Das Eptifibatid-Peptid wird durch Festphasen-Peptidsynthese hergestellt und durch präparative Umkehrphasen-Flüssigkeitschromatographie gereinigt und lyophilisiert. Die Strukturformel lautet:
Eptifibatid-Injektion ist eine klare, farblose, sterile, pyrogenfreie Lösung zur intravenösen (IV) Anwendung mit der empirischen Formel C
35H
49N
11Ö
9S
2und ein Molekulargewicht von 831,96. Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 2 mg pro ml Eptifibatid und jede 100-ml-Durchstechflasche enthält 0,75 mg pro ml Eptifibatid. Jede Durchstechflasche beider Größen enthält außerdem 5,25 mg pro ml Zitronensäure und Natriumhydroxid, um den pH-Wert auf 5,35 einzustellen.
12. Eptifibatid-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Eptifibatid hemmt reversibel die Thrombozytenaggregation, indem es die Bindung von Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und anderen adhäsiven Liganden an GP IIb/IIIa verhindert. Bei intravenöser Verabreichung hemmt Eptifibatid
Ex-vivoThrombozytenaggregation in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist nach Beendigung der Eptifibatid-Infusion reversibel; Es wird angenommen, dass dies auf die Dissoziation von Eptifibatid von den Blutplättchen zurückzuführen ist.
12.2 Pharmakodynamik
Die Infusion von Eptifibatid bei Pavianen führte zu einer dosisabhängigen Hemmung
Ex-vivoThrombozytenaggregation, wobei bei Infusionsraten von mehr als 5 µg/kg/min eine vollständige Hemmung der Aggregation erreicht wird. In einem Pavianmodell, das gegenüber Aspirin und Heparin refraktär ist, verhinderten Dosen von Eptifibatid, die die Aggregation hemmen, eine akute Thrombose mit nur einer geringfügigen Verlängerung (2- bis 3-fach) der Blutungszeit. Die Thrombozytenaggregation bei Hunden wurde auch durch Infusionen von Eptifibatid gehemmt, mit einer vollständigen Hemmung bei 2 µg/kg/min. Diese Infusionsdosis hemmte die durch eine Koronararterienverletzung verursachte Koronarthrombose bei Hunden vollständig (Folts-Modell).
Daten zur Humanpharmakodynamik wurden bei gesunden Probanden und bei Patienten mit UA oder NSTEMI und/oder einer perkutanen Koronarintervention erhoben. An den Studien an gesunden Probanden nahmen nur Männer teil; An den Patientenstudien nahmen etwa ein Drittel Frauen teil. In diesen Studien wirkte Eptifibatid hemmend
Ex-vivoThrombozytenaggregation, die durch Adenosindiphosphat (ADP) und andere Agonisten dosis- und konzentrationsabhängig induziert wird. Die Wirkung von Eptifibatid wurde unmittelbar nach der Verabreichung eines intravenösen Bolus von 180 µg/kg beobachtet. Tabelle 4 zeigt die Auswirkungen der Dosierungsschemata von Eptifibatid, die in den Studien IMPACT II und PURSUIT verwendet wurden
Ex-vivoThrombozytenaggregation, induziert durch 20 μM ADP in PPACK-antikoaguliertem plättchenreichem Plasma und zur Blutungszeit. Die Auswirkungen des in ESPRIT verwendeten Dosierungsschemas auf die Thrombozytenaggregation wurden nicht untersucht.
|
*180 µg/kg Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg/min. |
|
| VERFOLGEN 180/2* |
|
| Hemmung der Thrombozytenaggregation 15 Minuten nach dem Bolus | 84 % |
| Hemmung der Thrombozytenaggregation im Steady State | >90 % |
| Verlängerung der Blutungszeit im Steady State | <5x |
| Hemmung der Thrombozytenaggregation 4 Stunden nach Absetzen der Infusion | <50 % |
| Verlängerung der Blutungszeit 6 Stunden nach Absetzen der Infusion | 1,4x |
Das in der ESPRIT-Studie verwendete Eptifibatid-Dosierungsschema umfasste zwei Bolusdosen von 180 µg/kg, die im Abstand von 10 Minuten verabreicht wurden, kombiniert mit einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg/min.
Bei alleiniger Verabreichung hat Eptifibatid keine messbare Wirkung auf PT oder aPTT.
Es gab keine wesentlichen Unterschiede zwischen Männern und Frauen oder zwischen Altersgruppen in den pharmakodynamischen Eigenschaften von Eptifibatid. Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen wurden nicht bewertet.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Eptifibatid ist linear und dosisproportional für Bolusdosen im Bereich von 90 bis 250 µg/kg und Infusionsraten von 0,5 bis 3 µg/kg/min. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination beträgt etwa 2,5 Stunden. Die Verabreichung eines einzelnen Bolus von 180 µg/kg in Kombination mit einer Infusion führt zu einem frühen Spitzenwert, gefolgt von einem leichten Abfall, bevor der Steady-State erreicht wird (innerhalb von 4 bis 6 Stunden). Dieser Rückgang kann durch die Verabreichung eines zweiten Bolus von 180 µg/kg 10 Minuten nach dem ersten verhindert werden. Das Ausmaß der Bindung von Eptifibatid an menschliches Plasmaprotein beträgt etwa 25 %. Die Clearance bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt etwa 55 ml/kg/h. Bei gesunden Probanden macht die renale Clearance etwa 50 % der gesamten Körperclearance aus, wobei der Großteil des Arzneimittels als Eptifibatid, desaminiertes Eptifibatid und andere, polarere Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden wird. Im menschlichen Plasma wurden keine Hauptmetaboliten nachgewiesen.
Besondere Populationen
Geriatrie
Patienten in klinischen Studien waren älter (Bereich: 20 bis 94 Jahre) als diejenigen in klinischen Pharmakologiestudien. Ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigten höhere Plasmaspiegel und eine geringere Gesamtkörper-Clearance von Eptifibatid, wenn sie die gleiche Dosis erhielten wie jüngere Patienten. Für Patienten mit geringerem Körpergewicht (< 50 kg) über 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) ist die Clearance von Eptifibatid um etwa 50 % verringert und die Plasmaspiegel im Steady-State etwa verdoppelt [see Use in Specific Populations (
8.6) and Dosage and Administration (
2)]
.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt.
Geschlecht
Bei Männern und Frauen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Eptifibatid festgestellt.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Eptifibatid zu bewerten. Eptifibatid war im Ames-Test, im Vorwärtsmutationstest für Maus-Lymphomzellen (L 5178Y, TK+/-), im Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten oder im Maus-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch. Bei Verabreichung durch kontinuierliche intravenöse Infusion in Gesamttagesdosen von bis zu 72 mg/kg/Tag (etwa das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) hatte Eptifibatid keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten.
14. Klinische Studien
Eptifibatid wurde in drei placebokontrollierten, randomisierten Studien untersucht. PURSUIT untersuchte Patienten mit akuten Koronarsyndromen: UA oder NSTEMI. In zwei weiteren Studien, ESPRIT und IMPACT II, wurden Patienten untersucht, die kurz vor einer PCI standen. Bei IMPACT II wurden die Patienten hauptsächlich einer Ballonangioplastie und bei ESPRIT einer intrakoronaren Stentimplantation mit oder ohne Angioplastie unterzogen.
14.1 Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung
Das akute Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung ist definiert als anhaltende (≥ 10 Minuten) Symptome einer Herzischämie innerhalb der letzten 24 Stunden, verbunden mit entweder ST-Strecken-Veränderungen (Hebungen zwischen 0,6 mm und 1 mm oder Senkung > 0,5 mm), T -Welleninversion (>1 mm) oder positiver CK-MB. Diese Definition umfasst „instabile Angina pectoris“ und „NSTEMI“, schließt jedoch Myokardinfarkte aus, die mit Q-Wellen oder stärkeren ST-Strecken-Hebungen einhergehen.
PURSUIT (Plättchen-Glykoprotein IIb/IIIa bei instabiler Angina pectoris: Rezeptorsuppression mittels Eptifibatid-Therapie)
PURSUIT war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 726 Zentren und 27 Ländern an 10.948 Patienten mit UA oder NSTEMI. Patienten konnten nur aufgenommen werden, wenn bei ihnen in den letzten 24 Stunden eine kardiale Ischämie in Ruhe (≥ 10 Minuten) aufgetreten war und sie entweder ST-Streckenveränderungen (Hebungen zwischen 0,6 mm und 1 mm oder Senkung > 0,5 mm) oder eine T-Wellen-Inversion aufwiesen ( >1 mm) oder erhöhter CK-MB. Zu den wichtigen Ausschlusskriterien gehörten Blutungsdiathese in der Vorgeschichte, Hinweise auf abnormale Blutungen innerhalb der letzten 30 Tage, unkontrollierter Bluthochdruck, größere chirurgische Eingriffe innerhalb der letzten 6 Wochen, Schlaganfall innerhalb der letzten 30 Tage, jeglicher hämorrhagischer Schlaganfall in der Vorgeschichte, Serumkreatinin > 2 mg/ dL, Abhängigkeit von Nierendialyse oder Thrombozytenzahl <100.000/mm 3.
Die Patienten wurden randomisiert einem Placebo, einem 180 µg/kg-Bolus mit Eptifibatid gefolgt von einer Infusion mit 2 µg/kg/min (180/2) oder einem 180 µg/kg-Bolus mit Eptifibatid gefolgt von einer 1,3 µg/kg/min-Infusion zugeteilt Aufguss (180/1,3). Die Infusion wurde 72 Stunden lang fortgesetzt, bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Zeitpunkt der CABG, je nachdem, was zuerst eintrat, mit der Ausnahme, dass bei Durchführung einer PCI die Eptifibatid-Infusion 24 Stunden nach dem Eingriff fortgesetzt wurde, was eine Infusionsdauer von bis zu ermöglichte 96 Stunden.
Der Arm mit der niedrigeren Infusionsrate wurde nach der ersten Zwischenanalyse abgebrochen, als die beiden Arme mit aktiver Behandlung anscheinend die gleiche Häufigkeit von Blutungen aufwiesen.
Das Alter der Patienten lag zwischen 20 und 94 (Mittelwert 63) Jahre und 65 % waren männlich. Die Patienten waren zu 89 % Kaukasier, 6 % Hispanoamerikaner und 5 % Schwarze und wurden in den Vereinigten Staaten und Kanada (40 %), Westeuropa (39 %), Osteuropa (16 %) und Lateinamerika (5 %) rekrutiert.
Dies war eine Studie aus der „realen Welt“; Jeder Patient wurde gemäß den üblichen Standards des Untersuchungsorts behandelt. Die Häufigkeit von Angiographie, PCI und CABG war daher von Standort zu Standort und von Land zu Land sehr unterschiedlich. Von den Patienten in PURSUIT wurden 13 % mit PCI während der Medikamenteninfusion behandelt, von denen 50 % intrakoronare Stents erhielten; 87 % wurden medizinisch behandelt (ohne PCI während der Medikamenteninfusion).
Die Mehrzahl der Patienten erhielt Aspirin (75 bis 325 mg einmal täglich). Heparin wurde nach Ermessen des Arztes intravenös oder subkutan verabreicht, am häufigsten als intravenöser Bolus von 5000 Einheiten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1000 Einheiten/h. Für Patienten mit einem Gewicht unter 70 kg betrug die empfohlene Heparin-Bolusdosis 60 Einheiten/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 12 Einheiten/kg/h. Als Ziel-aPTT wurde eine Zeitspanne von 50 bis 70 Sekunden empfohlen. Insgesamt 1250 Patienten wurden innerhalb von 72 Stunden nach der Randomisierung einer PCI unterzogen und erhielten dabei intravenöses Heparin, um eine ACT von 300 bis 350 Sekunden aufrechtzuerhalten.
Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Todesfällen jeglicher Ursache oder eines neuen Myokardinfarkts (bewertet durch ein verblindetes klinisches Endpunktkomitee) innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte die Verabreichung von Eptifibatid als Bolus von 180 µg/kg, gefolgt von einer Infusion von 2 µg/kg/min, die Inzidenz von Endpunktereignissen signifikant (p = 0,042) (siehe Tabelle 6). Die Verringerung der Inzidenz von Endpunktereignissen bei Patienten, die Eptifibatid erhielten, war zu Beginn der Behandlung erkennbar und diese Verringerung hielt über mindestens 30 Tage an (siehe Abbildung 1). Tabelle 5 zeigt außerdem die Inzidenz der Komponenten des primären Endpunkts, Tod (unabhängig davon, ob ihm ein Myokardinfarkt vorausging oder nicht) und neuer Myokardinfarkt bei überlebenden Patienten nach 30 Tagen.
| Placebo | Eptifibatid | p-Wert | |
| Tod oder MI | (n=4739) N (%) |
(180 µg/kg Bolus dann 2 µg/kg/min Infusion) (n=4722) N (%) |
|
| 3 Tage | 359 (7,6 %) | 279 (5,9 %) | 0,001 |
| 7 Tage | 552 (11,6 %) | 477 (10,1 %) | 0,016 |
| 30 Tage | |||
| Tod oder Myokardinfarkt (primärer Endpunkt) | 745 (15,7 %) | 672 (14,2 %) | 0,042 |
| Tod | 177 (3,7 %) | 165 (3,5 %) | |
| Nicht tödlicher MI | 568 (12 %) | 507 (10,7 %) |
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum Tod oder Myokardinfarkt innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung in der PURSUIT-Studie
Die Behandlung mit Eptifibatid vor der Festlegung der Patientenmanagementstrategie reduzierte klinische Ereignisse, unabhängig davon, ob sich die Patienten letztendlich einer diagnostischen Katheterisierung oder Revaskularisierung (d. h. PCI- oder CABG-Operation) unterzogen oder weiterhin nur eine medikamentöse Behandlung erhielten. Tabelle 6 zeigt die Häufigkeit von Todesfällen oder Myokardinfarkten innerhalb von 72 Stunden.
| Placebo | Eptifibatid (180 µg/kg Bolus dann 2 µg/kg/min Infusion) |
|
| Gesamte Patientenpopulation | N=4739 | N=4722 |
| – Nach 72 Stunden | 7,6 % | 5,9 % |
| Patienten, die sich einer frühen PCI unterziehen | n=631 | n=619 |
| – Vor dem Eingriff (nur nicht tödlicher Myokardinfarkt) | 5,5 % | 1,8 % |
| – Nach 72 Stunden | 14,4 % | 9 % |
| Patienten, die sich keiner frühen PCI unterziehen | n=4108 | n=4103 |
| – Nach 72 Stunden | 6,5 % | 5,4 % |
Die gesamte Wirkung von Eptifibatid zeigte sich unabhängig von der Behandlungsstrategie innerhalb von 72 Stunden (während des Zeitraums der Arzneimittelinfusion). Darüber hinaus war bei Patienten, die sich einer frühen PCI unterzogen, ein Rückgang der Ereignisse vor dem Eingriff erkennbar.
Eine Analyse der Ergebnisse nach Geschlecht legt nahe, dass Frauen, bei denen normalerweise nicht zu erwarten ist, dass sie sich einer PCI unterziehen, einen geringeren Nutzen von Eptifibatid haben (95 %-Konfidenzgrenzen für das relative Risiko von 0,94 bis 1,28) als Männer (0,72 bis 0,9). Dieser Unterschied kann ein echter Behandlungsunterschied, die Auswirkung anderer Unterschiede in diesen Untergruppen oder eine statistische Anomalie sein. Es wurden keine unterschiedlichen Ergebnisse zwischen männlichen und weiblichen Patienten beobachtet, die sich einer PCI unterzogen
(siehe Ergebnisse für ESPRIT).
Für 10.611 in die PURSUIT-Studie aufgenommene Patienten (96,9 % der Erstrekrutierung) standen über einen Zeitraum von 165 Tagen Follow-up-Daten zur Verfügung. Diese Nachuntersuchung umfasste 4566 Patienten, die Eptifibatid in der Dosis 180/2 erhielten. Wie von den Forschern berichtet, sank die Häufigkeit von Todesfällen jeglicher Ursache oder eines neuen Myokardinfarkts bei Patienten, die mindestens 165 Tage lang beobachtet wurden, von 13,6 % unter Placebo auf 12,1 % unter Eptifibatid 180/2.
14.2 Perkutane Koronarintervention (PCI)
IMPACT II (Eptifibatid zur Minimierung der Blutplättchenaggregation und zur Vorbeugung von Koronarthrombose II)
IMPACT II war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die in den Vereinigten Staaten an 4010 Patienten durchgeführt wurde, die sich einer PCI unterzogen. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine Blutungsdiathese in der Vorgeschichte, eine größere Operation innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung, gastrointestinale Blutungen innerhalb von 30 Tagen, ein Schlaganfall oder eine strukturelle ZNS-Anomalie, unkontrollierte Hypertonie, PT >1,2-fache Kontrolle, Hämatokrit <30 %, Thrombozytenzahl <100.000/ mm 3und Schwangerschaft.
Das Alter der Patienten lag zwischen 24 und 89 (durchschnittlich 60) Jahren und 75 % waren männlich. Die Patienten waren zu 92 % Kaukasier, 5 % Schwarze und 3 % Hispanoamerikaner. Einundvierzig Prozent der Patienten unterzogen sich einer PCI wegen anhaltendem ACS. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einem von drei Behandlungsschemata zugeteilt, die jeweils eine unmittelbar vor der PCI eingeleitete Bolusdosis, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion über 20 bis 24 Stunden, beinhalteten:
- 135 µg/kg Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,5 µg/kg/min Eptifibatid (135/0,5);
- 135 µg/kg Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,75 µg/kg/min Eptifibatid (135/0,75); oder
- ein passender Placebo-Bolus, gefolgt von einer passenden Placebo-Dauerinfusion.
Jeder Patient erhielt Aspirin und einen intravenösen Heparinbolus von 100 Einheiten/kg, mit zusätzlichen Bolusinfusionen von bis zu 2000 zusätzlichen Einheiten Heparin alle 15 Minuten, um eine ACT von 300 bis 350 Sekunden aufrechtzuerhalten.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod, Myokardinfarkt oder dringender Revaskularisierung, analysiert 30 Tage nach der Randomisierung bei allen Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten.
Wie in Tabelle 7 gezeigt, reduzierte jede Eptifibatid-Therapie die Rate an Todesfällen, Myokardinfarkten oder dringenden Eingriffen, obwohl dieser Befund nach 30 Tagen nur in der Gruppe mit der niedrigeren Eptifibatid-Dosis statistisch signifikant war. Wie in der PURSUIT-Studie waren die Wirkungen von Eptifibatid früh sichtbar und hielten über den gesamten 30-Tage-Zeitraum an.
|
*Kaplan-Meier-Schätzung der Ereignisrate. |
|||
| Placebo N (%) |
Eptifibatid (135 µg/kg Bolus, dann 0,5 µg/kg/min Infusion) N (%) |
Eptifibatid (135 µg/kg Bolus, dann 0,75 µg/kg/min Infusion) N (%) |
|
| Patienten | 1285 | 1300 | 1286 |
| Abrupte Schließung | 65 (5,1 %) | 36 (2,8 %) | 43 (3,3 %) |
| p-Wert versus Placebo | 0,003 | 0,03 | |
| Tod, MI oder Dringend Intervention |
|||
| 24 Stunden | 123 (9,6 %) | 86 (6,6 %) | 89 (6,9 %) |
| p-Wert versus Placebo | 0,006 | 0,014 | |
| 48 Stunden | 131 (10,2 %) | 99 (7,6 %) | 102 (7,9 %) |
| p-Wert versus Placebo | 0,021 | 0,045 | |
| 30 Tage (primärer Endpunkt) | 149 (11,6 %) | 118 (9,1 %) | 128 (10 %) |
| p-Wert versus Placebo | 0,035 | 0,179 | |
| Tod oder MI | |||
| 30 Tage | 110 (8,6 %) | 89 (6,8 %) | 95 (7,4 %) |
| p-Wert versus Placebo | 0,102 | 0,272 | |
| 6 Monate | 151 (11,9 %)
* |
136 (10,6 %)
* |
130 (10,3 %)
* |
| p-Wert versus Placebo | 0,297 | 0,182 | |
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatide Therapy)
Die ESPRIT-Studie war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt wurde und an der 2064 Patienten teilnahmen, die sich einer elektiven oder dringenden PCI mit beabsichtigter intrakoronarer Stentplatzierung unterzogen. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Myokardinfarkt innerhalb der letzten 24 Stunden, anhaltende Schmerzen in der Brust, Verabreichung eines oralen Thrombozytenaggregationshemmers oder oralen Antikoagulans außer Aspirin innerhalb von 30 Tagen nach der PCI (obwohl Aufsättigungsdosen von Thienopyridin am Tag der PCI empfohlen wurden), geplante PCI eines Saphenaums Venentransplantation oder anschließende „gestufte“ PCI, vorherige Stentplatzierung in der Zielläsion, PCI innerhalb der letzten 90 Tage, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte, größere Operation innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung, gastrointestinale Blutung innerhalb von 30 Tagen, Schlaganfall oder strukturelle ZNS-Anomalie , unkontrollierte Hypertonie, PT >1,2-fache Kontrolle, Hämatokrit <30 %, Thrombozytenzahl <100.000/mm 3und Schwangerschaft.
Das Alter der Patienten lag zwischen 24 und 93 (durchschnittlich 62) Jahren, und 73 % der Patienten waren männlich. An der Studie nahmen 90 % kaukasische, 5 % afroamerikanische, 2 % hispanische und 1 % asiatische Patienten teil. Die Patienten erhielten eine große Vielfalt an Stents. Die Patienten wurden randomisiert entweder Placebo oder Eptifibatid zugeteilt, verabreicht als intravenöser Bolus von 180 µg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2 µg/kg/min und einem zweiten Bolus von 180 µg/kg, der 10 Minuten später verabreicht wurde (180/2/ 180). Die Eptifibatid-Infusion wurde 18 bis 24 Stunden nach der PCI oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus fortgesetzt, je nachdem, was zuerst eintrat. Jeder Patient erhielt mindestens 1 Dosis Aspirin (162 bis 325 mg) und 60 Einheiten/kg Heparin als Bolus (nicht mehr als 6000 Einheiten), sofern er nicht bereits eine Heparininfusion erhielt. Zusätzliche Heparinbolusse (10 bis 40 Einheiten/kg) könnten verabreicht werden, um eine angestrebte ACT zwischen 200 und 300 Sekunden zu erreichen.
Der primäre Endpunkt der ESPRIT-Studie war die Kombination aus Tod, Myokardinfarkt, dringender Revaskularisierung des Zielgefäßes (UTVR) und „Rettungsangebot“ zu offenem Eptifibatid aufgrund einer thrombotischen Komplikation der PCI (TBO) (z. B. sichtbarer Thrombus, „Nr Reflow oder abruptes Schließen) nach 48 Stunden. MI, UTVR und TBO wurden von einem verblindeten Ausschuss für klinische Ereignisse bewertet.
Wie in Tabelle 8 gezeigt, war die Inzidenz des primären Endpunkts und ausgewählter sekundärer Endpunkte bei Patienten, die Eptifibatid erhielten, signifikant reduziert. Ein Behandlungsvorteil bei Patienten, die Eptifibatid erhielten, wurde nach 48 Stunden und am Ende des 30-tägigen Beobachtungszeitraums beobachtet.
|
*Eptifibatid wurde als Bolus von 180 µg/kg zu den Zeitpunkten 0 und 10 Minuten und als Infusion mit 2 µg/kg/Minute verabreicht. |
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| Placebo (n=1024) |
Eptifibatid* (n=1040) |
Relatives Risiko (95 %-KI) |
p-Wert | |
| Tod, MI, UTVR oder Thrombotisches „Rettungspaket“ |
||||
| 48 Stunden (primär Endpunkt) |
108 (10,5 %) | 69 (6,6 %) | 0,629 (0,471, 0,84) | 0,0015 |
| 30 Tage | 120 (11,7 %) | 78 (7,5 %) | 0,64 (0,488, 0,84) | 0,0011 |
| Tod, MI oder UTVR | ||||
| 48 Stunden | 95 (9,3 %) | 62 (6%) | 0,643 (0,472, 0,875) | 0,0045 |
| 30 Tage (Schlüssel sekundärer Endpunkt) |
107 (10,4 %) | 71 (6,8 %) | 0,653 (0,49, 0,871) | 0,0034 |
| Tod oder MI | ||||
| 48 Stunden | 94 (9,2 %) | 57 (5,5 %) | 0,597 (0,435, 0,82) | 0,0013 |
| 30 Tage | 104 (10,2 %) | 66 (6,3 %) | 0,625 (0,465, 0,84) | 0,0016 |
Die Notwendigkeit einer thrombotischen „Rettungsaktion“ wurde mit Eptifibatid nach 48 Stunden deutlich reduziert (2,1 % für Placebo, 1 % für Eptifibatid; p = 0,029). In Übereinstimmung mit früheren Studien zu GP-IIb/IIIa-Inhibitoren lag der größte akute Nutzen von Eptifibatid in der Reduzierung von Myokardinfarkten. Eptifibatid reduzierte das Auftreten von Myokardinfarkten nach 48 Stunden von 9 % unter Placebo auf 5,4 % (p = 0,0015) und hielt diesen Effekt auch nach 30 Tagen signifikant aufrecht.
In ESPRIT gab es keinen Behandlungsunterschied hinsichtlich des Geschlechts. Eptifibatid reduzierte die Inzidenz des primären Endpunkts nach 48 Stunden sowohl bei Männern (95 %-Konfidenzgrenzen für relatives Risiko: 0,54; 1,07) als auch bei Frauen (0,24; 0,72).
Für 2.024 Patienten (1.017 unter Eptifibatid), die in die ESPRIT-Studie aufgenommen wurden (98,1 % der Erstrekrutierung), lagen Follow-up-Mortalitätsdaten (12 Monate) vor. Für 1.964 Patienten (988 unter Eptifibatid) lagen zwölfmonatige Daten zu klinischen Ereignissen vor, was 95,2 % der Erstrekrutierung entspricht. Wie in Tabelle 9 gezeigt, schien die Behandlungswirkung von Eptifibatid, die nach 48 Stunden und 30 Tagen beobachtet wurde, nach 6 Monaten und 1 Jahr erhalten zu bleiben. Der größte Nutzen lag in der Reduzierung des Myokardinfarkts.
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Prozentsätze sind Kaplan-Meier-Ereignisraten. |
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| Placebo (n=1024) |
Eptifibatid (n=1040) |
Gefahrenverhältnis (95 %-KI) |
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| Tod, MI oder Zielschiff Revaskularisierung |
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| 6 Monate | 187 (18,5 %) | 146 (14,3 %) | 0,744 (0,599, 0,924) |
| 1 Jahr | 222 (22,1 %) | 178 (17,5 %) | 0,762 (0,626, 0,929) |
| Tod, MI | |||
| 6 Monate | 117 (11,5 %) | 77 (7,4 %) | 0,631 (0,473, 0,841) |
| 1 Jahr | 126 (12,4 %) | 83 (8 %) | 0,63 (0,478, 0,832) |
16. Wie wird Eptifibatid-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Eptifibatid-Injektion wird wie folgt geliefert:
| NDC | Eptifibatid-Injektion (2 mg pro ml) | Paketfaktor |
| 70860-303-10 | 20 mg pro 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche | 1 Durchstechflasche pro Karton |
| NDC | Eptifibatid-Injektion (0,75 mg pro ml) | Paketfaktor |
| 70860-305-51 | 75 mg pro 100-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche | 1 Durchstechflasche pro Karton |
16.2 Lagerbedingungen
Fläschchen sollten gekühlt zwischen 2 und 8 °C (36 und 46 °F) gelagert werden. Fläschchen können zur Lagerung bei Raumtemperatur überführt werden
*für einen Zeitraum von höchstens 2 Monaten. Bei der Übergabe müssen die Fläschchenkartons vom abgebenden Apotheker mit dem Datum „Entsorgung bis“ gekennzeichnet werden (2 Monate ab dem Übergabedatum oder dem angegebenen Verfallsdatum, je nachdem, was zuerst eintritt).
Vor Licht schützen.Bis zum Gebrauch im Karton aufbewahren. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
*Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge sind zwischen 15° und 30°C (59° und 86°F) erlaubt. [See USP Controlled Room Temperature.]
Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.
Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den Arzt oder Gesundheitsdienstleister über alle Erkrankungen, Medikamente und Allergien zu informieren.
Athenex
Hersteller für Athenex
Schaumburg, IL 60173 (USA)
In China hergestellt
©2022 Athenex.
Überarbeitet: Juni 2022
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – ETIKETT FÜR FLÄSCHEN
NDC 70860-303-10
Eptifibatid-Injektion
20 mg pro 10 ml (2 mg pro ml)
Nur Rx
Zur gewichtsangepassten Bolusdosierung
Nur zur intravenösen Anwendung
10-ml-Einzeldosisfläschchen
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – ETIKETT FÜR FLÄSCHEN
NDC 70860-305-51
Eptifibatid-Injektion
75 mg pro 100 ml (0,75 mg pro ml)
Nur Rx
Zur gewichtsangepassten Infusion
Nur zur intravenösen Anwendung
100-ml-Einzeldosisfläschchen
| EPTIFIBATID Eptifibatid-Injektion, Lösung |
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| EPTIFIBATID Eptifibatid-Injektion, Lösung |
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| Etikettierer – Athenex Pharmaceutical Division, LLC. (080318964) |