Gadobutrol-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Gadobutrol-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung
• Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von GADOBUTROL INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für GADOBUTROL INJECTION an.

GADOBUTROL-Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2011

WARNUNG: NEPHROGENE SYSTEMISCHE FIBROSE (NSF)

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko für NSF bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten nicht verfügbar.

• Das Risiko für NSF scheint bei Patienten am höchsten zu sein mit:
• 1. Chronische, schwere Nierenerkrankung (GFR <30 ml/min/1,73 m 2), oder

  2. Akute Nierenschädigung.
• Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Schätzen Sie bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. Alter > 60 Jahre, Bluthochdruck oder Diabetes) die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) durch Labortests. ( 5.1)

Indikationen und Verwendung für die Gadobutrol-Injektion

• Gadobutrol-Injektion ist ein Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis, das für die Verwendung bei der Magnetresonanztomographie (MRT) indiziert ist:

• Zur Erkennung und Visualisierung von Bereichen mit gestörter Blut-Hirn-Schranke und/oder abnormaler Vaskularität des Zentralnervensystems bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, einschließlich reifen Neugeborenen (1.1)
• Zur Beurteilung des Vorliegens und Ausmaßes einer bösartigen Brusterkrankung bei erwachsenen Patientinnen (1.2)
• Zur Beurteilung einer bekannten oder vermuteten supraaortalen oder renalen Arterienerkrankung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, einschließlich Neugeborenen (1.3).
• Zur Beurteilung der Myokardperfusion (Stress, Ruhe) und der späten Gadoliniumanreicherung bei erwachsenen Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit (KHK) (1.4)

Dosierung und Verabreichung der Gadobutrol-Injektion

• Die empfohlene Dosis für Erwachsene und pädiatrische Patienten (einschließlich Neugeborene) beträgt 0,1 ml/kg Körpergewicht (2.1).
• Als intravenöse Bolusinjektion verabreichen (2.2)
• Führen Sie nach der Injektion eine Spülung mit normaler Kochsalzlösung durch (2.2).

Darreichungsformen und Stärken

• Die Gadobutrol-Injektion enthält 604,72 mg Gadobutrol/ml (entspricht 1 mmol Gadobutrol/ml) und ist in Fläschchen erhältlich (3)

Kontraindikationen

• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf eine Gadobutrol-Injektion (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung von GBCAs ist eine nephrogene systemische Fibrose aufgetreten. Höhere als empfohlene Dosierungen oder wiederholte Dosierungen scheinen das Risiko zu erhöhen. ( 5.1)
• Es kam zu anaphylaktischen und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen mit kardiovaskulären, respiratorischen oder kutanen Manifestationen, die von leicht bis schwer reichten und sogar tödlich verlaufen konnten. Überwachen Sie die Patienten während und nach der Verabreichung der Gadobutrol-Injektion genau. ( 5.2)
• Gadolinium bleibt über Monate oder Jahre im Gehirn, in den Knochen und anderen Organen erhalten. ( 5.3)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 0,5 %) sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel (6.1).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Slate Run Pharmaceuticals, LLC unter 1-888-341-9214 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Verwendung in bestimmten Populationen

• Schwangerschaft: Nur verwenden, wenn eine Bildgebung während der Schwangerschaft unerlässlich ist und nicht aufgeschoben werden kann.( 8.1)

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 10/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: NEPHROGENE SYSTEMISCHE FIBROSE (NSF)

Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko für NSF bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten nicht verfügbar. NSF kann zu tödlicher oder schwächender Fibrose führen, die Haut, Muskeln und innere Organe beeinträchtigt.

• Das Risiko für NSF scheint bei Patienten am höchsten zu sein mit:
  • Chronische, schwere Nierenerkrankung (GFR <30 ml/min/1,73 m 2), oder

  • Akute Nierenschädigung.
• Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Schätzen Sie bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. Alter > 60 Jahre, Bluthochdruck oder Diabetes) die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) durch Labortests.
• Überschreiten Sie bei Patienten mit dem höchsten NSF-Risiko nicht die empfohlene Gadobutrol-Injektionsdosis und warten Sie vor einer erneuten Verabreichung ausreichend Zeit für die Eliminierung des Arzneimittels aus dem Körper

  [see Warnings and Precautions (

  5.1)]

  .

1. Indikationen und Verwendung für die Gadobutrol-Injektion

1.1 Magnetresonanztomographie (MRT) des Zentralnervensystems (ZNS)

Die Gadobutrol-Injektion ist zur Verwendung mit Magnetresonanztomographie (MRT) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, einschließlich Neugeborenen, indiziert, um Bereiche mit gestörter Blut-Hirn-Schranke und/oder abnormaler Vaskularität des Zentralnervensystems zu erkennen und sichtbar zu machen.

1.2 MRT der Brust

Die Gadobutrol-Injektion ist zur Verwendung mit MRT bei erwachsenen Patienten indiziert, um das Vorliegen und Ausmaß einer bösartigen Brusterkrankung zu beurteilen.

1.3 Magnetresonanzangiographie (MRA)

Die Gadobutrol-Injektion ist zur Verwendung in der Magnetresonanzangiographie (MRA) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, einschließlich Neugeborenen, indiziert, um bekannte oder vermutete supraaortale oder renale Arterienerkrankungen zu beurteilen.

1.4 Herz-MRT

Die Gadobutrol-Injektion ist zur Verwendung in der Herz-MRT (CMRT) indiziert, um die Myokardperfusion (Stress, Ruhe) und die späte Gadoliniumanreicherung bei erwachsenen Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit (KHK) zu beurteilen.

2. Dosierung und Verabreichung der Gadobutrol-Injektion

2.1 Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis der Gadobutrol-Injektion für erwachsene und pädiatrische Patienten (einschließlich Neugeborene) beträgt 0,1 ml/kg Körpergewicht (0,1 mmol/kg). Beziehen Sie sich auf Tabelle 1, um das zu verabreichende Volumen zu bestimmen.

Tabelle 1: Volumen der Gadobutrol-Injektion nach Körpergewicht *

* Bei der Herz-MRT wird die Dosis in zwei separate, gleiche Injektionen aufgeteilt
Körpergewicht (kg)	Zu verabreichendes Volumen (ml)
2.5	0,25
5	0,5
10	1
15	1.5
20	2
25	2.5
30	3
35	3.5
40	4
45	4.5
50	5
60	6
70	7
80	8
90	9
100	10
110	11
120	12
130	13
140	14

2.2 Verwaltungsrichtlinien

• Die Gadobutrol-Injektion hat im Vergleich zu bestimmten anderen Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis eine höhere Konzentration (1 mmol/ml), was zu einem geringeren Verabreichungsvolumen führt. Verwenden Sie Tabelle 1, um das zu verabreichende Volumen zu bestimmen.
• Verwenden Sie bei der Vorbereitung und Verabreichung der Gadobutrol-Injektion eine sterile Technik.

MRT des Zentralnervensystems

• Verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion als intravenöse Injektion, manuell oder mit einem Power-Injektor, mit einer Flussrate von etwa 2 ml/Sekunde.
• Führen Sie nach der Gadobutrol-Injektion eine Spülung mit normaler Kochsalzlösung durch, um eine vollständige Verabreichung des Kontrastmittels sicherzustellen.
• Die Postkontrast-MRT kann unmittelbar nach der Kontrastmittelgabe beginnen.

MRT der Brust

• Verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion als intravenösen Bolus mit einem Power-Injektor, gefolgt von einer Spülung mit normaler Kochsalzlösung, um eine vollständige Verabreichung des Kontrastmittels sicherzustellen.
• Beginnen Sie nach der Kontrastmittelgabe mit der Bildaufnahme und wiederholen Sie diese dann nacheinander, um die Spitzenintensität und das Auswaschen zu bestimmen.

MR-Angiographie

• Die Bildaufnahme sollte mit der maximalen arteriellen Konzentration übereinstimmen, die je nach Patient unterschiedlich ist.

Erwachsene

• Verabreichen Sie eine Gadobutrol-Injektion mit einem Power-Injektor mit einer Flussrate von etwa 1,5 ml/Sekunde, gefolgt von einer Spülung mit 30 ml normaler Kochsalzlösung mit der gleichen Geschwindigkeit, um eine vollständige Verabreichung des Kontrastmittels sicherzustellen.

Pädiatrische Patienten

• Verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion mit einem Power-Injektor oder manuell, gefolgt von einer Spülung mit normaler Kochsalzlösung, um eine vollständige Verabreichung des Kontrastmittels sicherzustellen.

Herz-MRT

• Gadobutrol-Injektion über eine separate intravenöse Leitung im kontralateralen Arm verabreichen, wenn gleichzeitig eine kontinuierliche Infusion eines pharmakologischen Stressmittels erfolgt.
• Verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion als zwei (2) separate Bolusinjektionen: 0,05 ml/kg (0,05 mmol/kg) Körpergewicht bei maximaler pharmakologischer Belastung, gefolgt von 0,05 ml/kg (0,05 mmol/kg) Körpergewicht im Ruhezustand.
• Verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion über einen Power-Injektor mit einer Durchflussrate von etwa 4 ml/Sekunde und folgen Sie jeder Injektion mit einer normalen Kochsalzlösungsspülung von 20 ml bei derselben Durchflussrate.

2.3 Umgang mit Medikamenten

• Überprüfen Sie die Gadobutrol-Injektion vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie verfärbt ist, Partikel vorhanden sind oder der Behälter beschädigt erscheint.
• Mischen Sie die Gadobutrol-Injektion nicht mit anderen Medikamenten und verabreichen Sie die Gadobutrol-Injektion nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten über denselben intravenösen Zugang, da die Möglichkeit einer chemischen Inkompatibilität besteht.

Fläschchen

• Ziehen Sie die Gadobutrol-Injektion unmittelbar vor der Anwendung in die Spritze auf.
• Den Gummistopfen nicht mehr als einmal durchstechen. Entsorgen Sie den nicht verwendeten Inhalt der Durchstechflasche.

3. Darreichungsformen und Stärken

Gadobutrol-Injektion ist eine sterile, klare und farblose bis hellgelbe Injektionslösung mit 604,72 mg Gadobutrol pro ml (entsprechend 1 mmol Gadobutrol/ml), die in Einzeldosisfläschchen erhältlich ist.

4. Kontraindikationen

Die Injektion von Gadobutrol ist bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Injektion von Gadobutrol in der Vorgeschichte kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Nephrogene systemische Fibrose

Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und nicht mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten verfügbar. Das GBCA-assoziierte NSF-Risiko scheint bei Patienten mit chronischer, schwerer Nierenerkrankung (GFR <30 ml/min/1,73 m) am höchsten zu sein 2) sowie Patienten mit akuter Nierenschädigung. Bei Patienten mit chronischer, mittelschwerer Nierenerkrankung (GFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) scheint das Risiko geringer zu sein

2) und wenig, wenn überhaupt, bei Patienten mit chronischer, leichter Nierenerkrankung (GFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m).

2). NSF kann zu tödlicher oder schwächender Fibrose führen, die Haut, Muskeln und innere Organe beeinträchtigt. Melden Sie jede NSF-Diagnose nach der Verabreichung einer Gadobutrol-Injektion an Slate Run Pharmaceuticals, LLC unter 1-888-341-9214 oder an die FDA (1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch).

Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Merkmale einer akuten Nierenschädigung sind eine schnelle (über Stunden bis Tage) und meist reversible Abnahme der Nierenfunktion, häufig im Rahmen einer Operation, einer schweren Infektion, einer Verletzung oder einer medikamenteninduzierten Nierentoxizität. Der Serumkreatininspiegel und die geschätzte GFR können die Nierenfunktion bei einer akuten Nierenschädigung möglicherweise nicht zuverlässig beurteilen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. Alter > 60 Jahre, Diabetes mellitus oder chronischer Bluthochdruck) schätzen Sie die GFR durch Labortests ab.

Zu den Faktoren, die das NSF-Risiko erhöhen können, gehören wiederholte oder höhere als die empfohlenen Dosen eines GBCA sowie der Grad der Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt der Exposition. Notieren Sie die spezifische GBCA und die einem Patienten verabreichte Dosis. Überschreiten Sie bei Patienten mit dem höchsten NSF-Risiko nicht die empfohlene Gadobutrol-Injektionsdosis und lassen Sie vor der erneuten Verabreichung ausreichend Zeit für die Eliminierung des Arzneimittels. Erwägen Sie bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, den sofortigen Beginn der Hämodialyse nach der Verabreichung eines GBCA, um die Eliminierung des Kontrastmittels zu verbessern

[see Use in Specific Populations (

8.6) and Clinical Pharmacology (

12.3)]

. Der Nutzen der Hämodialyse zur Prävention von NSF ist unbekannt

[see Clinical Pharmacology (

12.3)]

.

5.2 Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Verabreichung von Gadobutrol-Injektionen traten gelegentlich anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen mit kardiovaskulären, respiratorischen oder kutanen Manifestationen auf, die von leicht bis schwer, einschließlich Tod, reichen konnten

[see Adverse Reactions (

6)]

.

• Vor der Verabreichung einer Gadobutrol-Injektion sollten alle Patienten auf eine Vorgeschichte von Reaktionen auf Kontrastmittel, Asthma bronchiale und/oder allergischen Erkrankungen untersucht werden. Bei diesen Patienten besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Überempfindlichkeitsreaktion auf die Gadobutrol-Injektion.
• Verabreichen Sie eine Gadobutrol-Injektion nur in Situationen, in denen geschultes Personal und Therapien für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen umgehend verfügbar sind, einschließlich Personal, das in der Wiederbelebung geschult ist.

Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Gadobutrol-Injektion traten innerhalb einer halben Stunde nach der Verabreichung auf. Spätreaktionen können bis zu mehreren Tagen nach der Verabreichung auftreten. Beobachten Sie Patienten während und nach der Verabreichung von Gadobutrol-Injektionen auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen.

5.3 Gadolinium-Retention

Gadolinium bleibt in mehreren Organen über Monate oder Jahre erhalten. Die höchsten Konzentrationen (Nanomol pro Gramm Gewebe) wurden im Knochen festgestellt, gefolgt von anderen Organen (z. B. Gehirn, Haut, Niere, Leber und Milz). Die Retentionsdauer variiert ebenfalls je nach Gewebe und ist im Knochen am längsten. Lineare GBCAs bewirken eine stärkere Retention als makrozyklische GBCAs. Bei äquivalenten Dosen variiert die Gadoliniumretention zwischen den linearen Wirkstoffen, wobei Omniscan (Gadodiamid) und Optimark (Gadoversetamid) eine stärkere Retention verursachen als andere lineare Wirkstoffe [Eovist (gadoxetate disodium), Magnevist (gadopentetate dimeglumine), MultiHance (gadobenate dimeglumine)]. Die Retention ist bei den makrozyklischen GBCAs am geringsten und ähnlich [Dotarem (gadoterate meglumine), gadobutrol injection, ProHance (gadoteridol)].

Die Folgen einer Gadoliniumretention im Gehirn sind nicht bekannt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden pathologische und klinische Folgen der Verabreichung und Retention von GBCA in der Haut und anderen Organen festgestellt

[see Warnings and Precautions (

5.1)]

. Es gibt seltene Berichte über pathologische Hautveränderungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde über unerwünschte Ereignisse mit Beteiligung mehrerer Organsysteme berichtet, ohne dass ein kausaler Zusammenhang mit der Gadoliniumretention nachgewiesen werden konnte

[see Adverse Reactions (

6.2)]

.

Während die klinischen Folgen einer Gadoliniumretention bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht nachgewiesen wurden, besteht bei bestimmten Patienten möglicherweise ein höheres Risiko. Dazu gehören Patienten, die mehrere lebenslange Dosen benötigen, schwangere und pädiatrische Patienten sowie Patienten mit entzündlichen Erkrankungen. Berücksichtigen Sie bei der Auswahl eines GBCA für diese Patienten die Retentionseigenschaften des Wirkstoffs. Reduzieren Sie nach Möglichkeit wiederholte GBCA-Bildgebungsuntersuchungen, insbesondere eng beieinander liegende Untersuchungen.

5.4 Akute Nierenverletzung

Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung wurde bei der Anwendung einiger GBCAs eine akute Nierenschädigung beobachtet, die manchmal eine Dialyse erforderte. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis; Das Risiko einer akuten Nierenschädigung kann bei höheren als den empfohlenen Dosen steigen.

5.5 Extravasation und Reaktionen an der Injektionsstelle

Stellen Sie vor der Injektion von Gadobutrol sicher, dass Katheter und Venen durchgängig sind. Eine Extravasation in das Gewebe während der Verabreichung von Gadobutrol-Injektionen kann zu einer mäßigen Reizung führen

[see Nonclinical Toxicology (

13.2)]

.

5.6 Überschätzung des Ausmaßes bösartiger Erkrankungen in der MRT der Brust

Die Gadobutrol-Injektions-MRT der Brust überschätzte bei bis zu 50 % der Patientinnen das histologisch bestätigte Ausmaß der Malignität in der erkrankten Brust

[see Clinical Studies (

14.2)]

.

5.7 Geringe Empfindlichkeit für signifikante Arterienstenose

Die Leistung der Gadobutrol-Injektions-MRA zur Erkennung von Arteriensegmenten mit signifikanter Stenose (>50 % renal, >70 % supraaortal) liegt nachweislich nicht über 55 %. Daher sollte eine negative MRA-Studie allein nicht zum Ausschluss einer signifikanten Stenose herangezogen werden

[see Clinical Studies (

14.3)]

.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:

• Nephrogene systemische Fibrose (NSF)

  [see Boxed Warning and Warnings and Precautions

  (5.1)]

  .

• Überempfindlichkeitsreaktionen

  [see Contraindications (

  4) and Warnings and Precautions (

  5.2)]

  .

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen spiegeln die Gadobutrol-Injektionsexposition bei 7.713 Probanden (einschließlich 184 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren) wider, wobei die Mehrheit die empfohlene Dosis erhielt. Ungefähr 52 % der Probanden waren männlich und die ethnische Verteilung betrug 62 % Kaukasier, 28 % Asiaten, 5 % Hispanoamerikaner, 2,5 % Schwarze und 2,5 % Patienten anderer ethnischer Gruppen. Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Bereich von 1 Woche bis 93 Jahre).

Insgesamt berichteten etwa 4 % der Probanden während eines Nachbeobachtungszeitraums, der zwischen 24 Stunden und 7 Tagen nach der Verabreichung der Gadobutrol-Injektion lag, über eine oder mehrere Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadobutrol-Injektionen waren in der Regel leicht bis mittelschwer und vorübergehender Natur.

Tabelle 2 listet Nebenwirkungen auf, die bei ≥ 0,1 % der Probanden auftraten, die eine Gadobutrol-Injektion erhielten.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Reaktion	Rate (%) n=7713
Kopfschmerzen	1.7
Brechreiz	1.2
Schwindel	0,5
Dysgeusie	0,4
Heißes Gefühl	0,4
Reaktionen an der Injektionsstelle	0,4
Erbrechen	0,4
Ausschlag (einschließlich generalisierter, makulöser, papulöser und juckender Ausschlag)	0,3
Erythem	0,2
Parästhesie	0,2
Pruritus (einschließlich generalisiertem)	0,2
Dyspnoe	0,1
Urtikaria	0,1

Zu den Nebenwirkungen, die bei Personen, die eine Gadobutrol-Injektion erhielten, mit einer Häufigkeit von <0,1 % auftraten, gehörten: Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktion, Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Parosmie, Tachykardie, Herzklopfen, Mundtrockenheit, Unwohlsein und Kältegefühl.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Gadobutrol-Injektionen nach dem Inverkehrbringen berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Herzstillstand
• Nephrogene systemische Fibrose (NSF)
• Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktischer Schock, Kreislaufkollaps, Atemstillstand, Lungenödem, Bronchospasmus, Zyanose, oropharyngeale Schwellung, Kehlkopfödem, erhöhter Blutdruck, Brustschmerzen, Angioödem, Konjunktivitis, Hyperhidrose, Husten, Niesen, Brennen und Blässe)

  [see Warnings and Precautions (

  5.2)]

• Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Nach der GBCA-Verabreichung wurden unerwünschte Ereignisse mit unterschiedlichem Beginn und unterschiedlicher Dauer gemeldet

  [see Warnings and Precautions (

  5.3)]

  . Dazu gehören Müdigkeit, Asthenie, Schmerzsyndrome und heterogene Symptomhäufungen im neurologischen, kutanen und muskuloskelettalen System.

• Haut: Gadolinium-assoziierte Plaques

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

GBCAs passieren die Plazenta und führen zu einer Exposition des Fötus und einer Gadoliniumretention. Die menschlichen Daten zum Zusammenhang zwischen GBCAs und unerwünschten fetalen Folgen sind begrenzt und nicht schlüssig (siehe Daten). In Tierreproduktionsstudien wurde zwar keine Teratogenität beobachtet, jedoch wurde Embryoletalität bei Affen, Kaninchen und Ratten beobachtet, denen intravenös Gadobutrol während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die das Achtfache der empfohlenen Humandosis oder mehr betrugen. Eine Verzögerung der Embryonalentwicklung wurde bei Kaninchen und Ratten beobachtet, denen Gadobutrol während der Organogenese intravenös in Dosen verabreicht wurde, die dem 8- bzw. 12-Fachen der empfohlenen Humandosis entsprachen (siehe Daten). Aufgrund der potenziellen Risiken von Gadolinium für den Fötus sollte die Gadobutrol-Injektion nur dann angewendet werden, wenn eine Bildgebung während der Schwangerschaft unerlässlich ist und nicht aufgeschoben werden kann.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Menschliche Daten

Nach der Verabreichung von GBCA an die Mutter wird eine Kontrastverstärkung in der Plazenta und im fetalen Gewebe sichtbar.

Kohortenstudien und Fallberichte zur Exposition gegenüber GBCAs während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen GBCAs und Nebenwirkungen bei den exponierten Neugeborenen berichtet. Eine retrospektive Kohortenstudie, in der schwangere Frauen, bei denen ein GBCA-MRT durchgeführt wurde, mit schwangeren Frauen, bei denen kein MRT durchgeführt wurde, verglichen wurde, ergab jedoch ein höheres Auftreten von Totgeburten und Todesfällen bei Neugeborenen in der Gruppe, die ein GBCA-MRT erhielt. Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören ein fehlender Vergleich mit der kontrastfreien MRT und fehlende Informationen über die mütterliche Indikation für eine MRT. Insgesamt schließen diese Daten eine zuverlässige Bewertung des potenziellen Risikos unerwünschter fetaler Folgen bei der Verwendung von GBCAs in der Schwangerschaft aus.

Tierdaten

Gadolinium-Retention

GBCAs, die schwangeren nichtmenschlichen Primaten verabreicht werden (0,1 mmol/kg an den Gestationstagen 85 und 135), führen bei den Nachkommen für mindestens 7 Monate zu einer messbaren Gadoliniumkonzentration in Knochen, Gehirn, Haut, Leber, Niere und Milz. GBCAs, die trächtigen Mäusen verabreicht werden (2 mmol/kg täglich an den Gestationstagen 16 bis 19), führen bei den Jungtieren im Alter von einem Monat nach der Geburt zu messbaren Gadoliniumkonzentrationen in Knochen, Gehirn, Niere, Leber, Blut, Muskeln und Milz.

Reproduktionstoxikologie

Embryoletalität wurde beobachtet, wenn Gadobutrol während der Organogenese intravenös an Affen in Dosen verabreicht wurde, die das 8-fache der empfohlenen Einzeldosis für den Menschen (basierend auf der Körperoberfläche) betrugen; Gadobutrol war in dieser Dosis weder maternal toxisch noch teratogen. Embryoletalität und eine Verzögerung der Embryonalentwicklung traten auch bei trächtigen Ratten auf, die maternal toxische Dosen von Gadobutrol (≥ 7,5 mmol/kg Körpergewicht; entsprechend der 12-fachen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) erhielten, sowie bei trächtigen Kaninchen (≥ 2,5 mmol/kg Körper). Gewicht; entspricht dem 8-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche). Bei Kaninchen trat dieser Befund ohne Anzeichen einer ausgeprägten maternalen Toxizität und mit minimalem Plazentatransfer auf (bei den Feten wurden 0,01 % der verabreichten Dosis festgestellt).

Da trächtige Tiere wiederholt täglich Gadobutrol-Injektionen erhielten, war ihre Gesamtexposition deutlich höher als die, die mit der Standard-Einzeldosis beim Menschen erreicht wurde.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Gadobutrol in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Veröffentlichte Laktationsdaten zu anderen GBCAs weisen jedoch darauf hin, dass 0,01 bis 0,04 % der mütterlichen Gadoliniumdosis in der Muttermilch vorhanden sind und die gastrointestinale Absorption von GBCA beim gestillten Säugling begrenzt ist. Gadobutrol ist in Rattenmilch enthalten (siehe Daten). Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an einer Gadobutrol-Injektion und möglichen nachteiligen Auswirkungen der Gadobutrol-Injektion oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Bei säugenden Ratten, die 0,5 mmol/kg intravenös erhielten [153Gd]-Gadobutrol, 0,01 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wurden innerhalb von 3 Stunden nach der Verabreichung über die Muttermilch auf das Jungtier übertragen und die gastrointestinale Absorption ist schlecht (ungefähr 5 % der oral verabreichten Dosis wurden im Urin ausgeschieden).

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Gadobutrol-Injektion wurde bei pädiatrischen Patienten, einschließlich reifen Neugeborenen, zur Verwendung mit MRT zur Erkennung und Visualisierung von Bereichen mit gestörter Blut-Hirn-Schranke und/oder abnormaler Vaskularität des Zentralnervensystems sowie zur Verwendung bei MRA zur Bewertung bekannter Daten nachgewiesen oder Verdacht auf supraaortale oder renale Arterienerkrankung. Die Verwendung von Gadobutrol-Injektionen bei diesen Indikationen wird durch adäquate und gut kontrollierte Studien an Erwachsenen und unterstützende Bildgebungsdaten in zwei Studien an 135 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren und 44 Patienten unter 2 Jahren mit ZNS- und nicht-invasiven Erkrankungen gestützt. ZNS-Läsionen und pharmakokinetische Daten bei 130 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren und 43 Patienten unter 2 Jahren, einschließlich reifgeborener Neugeborener

[see Clinical Pharmacology (

12.3) and Clinical Studies (

14.1)]

. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren denen bei Erwachsenen ähnlich

[see Adverse Reactions (

6.1)]

. Bei pädiatrischen Patienten ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich

[see Dosage and Administration (

2.1), Clinical Pharmacology (

12.3), and Clinical Studies (

14.1)]

. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Gadobutrol-Injektion wurde bei Frühgeborenen für keine Indikation oder bei pädiatrischen Patienten jeden Alters für die Verwendung mit MRT zur Beurteilung des Vorliegens und Ausmaßes einer bösartigen Brusterkrankung oder für die Verwendung mit CMRT zur Beurteilung der Myokardperfusion (Stress) nachgewiesen , Ruhe) und späte Gadoliniumanreicherung bei Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit (KHK).

NSF-Risiko

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger wurde kein Fall von NSF im Zusammenhang mit der Gadobutrol-Injektion oder einem anderen GBCA festgestellt. Pharmakokinetische Studien legen nahe, dass die Clearance von Gadobutrol-Injektionen bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen, einschließlich pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren, ähnlich ist. In Studien mit Gadobutrol an Jungtieren wurde kein erhöhter Risikofaktor für NSF festgestellt. Die normale geschätzte GFR (eGFR) liegt bei etwa 30 ml/min/1,73 m

2bei der Geburt und steigt im Alter von etwa einem Jahr auf das reife Niveau an, was ein Wachstum sowohl der glomerulären Funktion als auch der relativen Körperoberfläche widerspiegelt. Klinische Studien an pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurden bei Patienten mit der folgenden minimalen eGFR durchgeführt: 31 ml/min/1,73 m

2(Alter 2 bis 7 Tage), 38 ml/min/1,73 m

2(Alter 8 bis 28 Tage), 62 ml/min/1,73 m

2(Alter 1 bis 6 Monate) und 83 ml/min/1,73 m

2(Alter 6 bis 12 Monate).

Daten zu Jungtieren

Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe an neugeborenen und jungen Ratten ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches Risiko für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten, einschließlich reifen Neugeborenen und Säuglingen.

8.5 Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien zur Gadobutrol-Injektion waren 1.377 Patienten 65 Jahre und älter, während 104 Patienten 80 Jahre und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Anwendung von Gadobutrol-Injektionen bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen, da eine eingeschränkte Nierenfunktion und damit einhergehende Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten. Bei dieser Patientengruppe ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Vor der Verabreichung einer Gadobutrol-Injektion sollten alle Patienten anhand einer Anamnese und/oder Labortests auf eine Nierenfunktionsstörung untersucht werden

[see Warnings and Precautions (

5.1)]

. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Gadobutrol-Injektionen können durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden

[see Warnings and Precautions (

5.1) and Clinical Pharmacology (

12.3)]

.

10. Überdosierung

Die bei gesunden Probanden getestete maximale Gadobutrol-Injektionsdosis von 1,5 ml/kg Körpergewicht (1,5 mmol/kg; das 15-fache der empfohlenen Dosis) wurde auf ähnliche Weise vertragen wie niedrigere Dosen. Gadobutrol-Injektionen können durch Hämodialyse entfernt werden

[see Use in Specific Populations (

8.6) and Clinical Pharmacology (

12.3)].

11. Beschreibung der Gadobutrol-Injektion

Gadobutrol-Injektion zur intravenösen Anwendung ist ein paramagnetisches makrozyklisches Kontrastmittel, das für die Magnetresonanztomographie verabreicht wird. Der chemische Name für Gadobutrol ist 10–[(1SR,2RS)–2,3–dihydroxy–1–hydroxymethylpropyl]–1,4,7,10–Tetraazacyclododecan–1,4,7–Triessigsäure, Gadoliniumkomplex. Gadobutrol hat die Summenformel C

18H

31GdN

4Ö

9und ein Molekulargewicht von 604,72.

Gadobutrol-Injektion ist eine sterile, klare, farblose bis hellgelbe Lösung, die 604,72 mg (1 mmol) Gadobutrol pro ml als Wirkstoff mit 0,513 mg Calcobutrol-Natrium, 1,211 mg Trometamol, Salzsäure (zur pH-Einstellung) und Wasser enthält zur Injektion. Gadobutrol-Injektion enthält keine Konservierungsstoffe.

Die wichtigsten physikalisch-chemischen Eigenschaften der Gadobutrol-Injektion (1 mmol/ml Injektionslösung) sind unten aufgeführt:

Dichte (g/ml bei 37 °C)	1.3
Osmolarität bei 37°C (mOsm/L Lösung)	1117
Osmolalität bei 37°C (mOsm/kg H 2Ö)	1603
Viskosität bei 37°C (mPa·s)	4,96
pH-Wert	6,6-8

Die thermodynamischen Stabilitätskonstanten für Gadobutrol (log Ktherm und log Kcond bei pH 7,4) betragen 21,8 bzw. 15,3.

12. Gadobutrol-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Bei der MRT hängt die Darstellung von normalem und pathologischem Gewebe teilweise von Schwankungen in der Intensität des Hochfrequenzsignals ab, die auftreten bei:

• Unterschiede in der Protonendichte
• Unterschiede der Spin-Gitter- oder Längsrelaxationszeiten (T

  1)

• Unterschiede in der Spin-Spin- oder Transversalrelaxationszeit (T

  2)

Bei Platzierung in einem Magnetfeld verkürzt die Gadobutrol-Injektion die T

1und T

2Entspannungszeiten. Das Ausmaß der Abnahme von T

1und T

2Die Relaxationszeiten und damit das Ausmaß der durch die Gadobutrol-Injektion erzielten Signalverstärkung basieren auf mehreren Faktoren, darunter der Konzentration der Gadobutrol-Injektion im Gewebe, der Feldstärke des MRT-Systems und dem relativen Verhältnis der longitudinalen und transversalen Relaxationszeiten. Bei der empfohlenen Dosis ist T

1Der Verkürzungseffekt wird mit größter Empfindlichkeit bei T. beobachtet

1-gewichtete Magnetresonanzsequenzen. In T

2*-gewichtete Sequenzen: Die Induktion lokaler Magnetfeldinhomogenitäten durch das große magnetische Moment von Gadolinium und bei hohen Konzentrationen (während der Bolusinjektion) führt zu einer Signalabnahme.

12.2 Pharmakodynamik

Die Gadobutrol-Injektion führt bereits in geringen Konzentrationen zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Bei pH 7, 37°C und 1,5 T beträgt die Relaxivität (r

1) – ermittelt aus dem Einfluss auf die Relaxationszeiten (T

1) der Protonen im Plasma beträgt 5,2 L/(mmol·s) und die Relaxivität (r

2) – ermittelt aus dem Einfluss auf die Relaxationszeiten (T

2) – beträgt 6,1 L/(mmol·s). Diese Relaxivitäten weisen nur eine geringe Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfelds auf. Der T

1Die verkürzende Wirkung paramagnetischer Kontrastmittel hängt von der Konzentration und r ab

1Relaxivität (siehe Tabelle 3). Dies kann die Gewebevisualisierung verbessern.

Tabelle 3: Relaxivität (r

1) von Gadoliniumchelaten bei 1,5 T

Gadolinium-Chelat	R 1(L·mmol -1·S -1)
Gadobenat	6.3
Gadobutrol	5.2
Gadodiamid	4.3
Gadofosveset	16
Gadopentetat	4.1
Gadoterate	3.6
Gadoteridol	4.1
Gadoversetamid	4.7
Gadoxetat	6.9

R

1Relaxivität im Plasma bei 37°C

Im Vergleich zu 0,5 molaren Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis führt die höhere Konzentration der Gadobutrol-Injektion zu einem halben Verabreichungsvolumen und einer kompakteren Kontrastbolusinjektion. Am Ort der Bildgebung variieren die relative Höhe und Breite der Zeitintensitätskurve für die Gadobutrol-Injektion als Funktion des Orts der Bildgebung und mehrerer patienten-, injektions- und gerätespezifischer Faktoren.

Gadobutrol-Injektion ist eine wasserlösliche, hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen n-Butanol und Puffer bei pH 7,6 von etwa 0,006.

12.3 Pharmakokinetik

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Gadobutrol schnell im extrazellulären Raum. Nach einer Gadobutrol-Dosis von 0,1 mmol/kg Körpergewicht wurde 2 Minuten nach der Injektion ein durchschnittlicher Plasmaspiegel von 0,59 mmol Gadobutrol/L und 60 Minuten nach der Injektion von 0,3 mmol Gadobutrol/L gemessen. Gadobutrol weist keine besondere Proteinbindung auf. Nach der Verabreichung von GBCA ist Gadolinium über Monate oder Jahre hinweg im Gehirn, in den Knochen, in der Haut und in anderen Organen vorhanden

[see Warnings and Precautions (

5.3)].

Stoffwechsel

Gadobutrol wird nicht metabolisiert.

Beseitigung

Die Werte für AUC, körpergewichtsnormalisierte Plasmaclearance und Halbwertszeit sind in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt.

Gadobutrol wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die renale Clearance von Gadobutrol 1,1 bis 1,7 ml/(min∙kg) und ist damit vergleichbar mit der renalen Clearance von Inulin, was bestätigt, dass Gadobutrol durch glomeruläre Filtration eliminiert wird.

Innerhalb von zwei Stunden nach intravenöser Verabreichung werden mehr als 50 % und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90 % der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden. Die extrarenale Elimination ist vernachlässigbar.

Spezifische Populationen

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gadobutrol.

Geriatrie

Eine einzelne intravenöse Dosis von 0,1 mmol/kg Gadobutrol-Injektion wurde 15 älteren und 16 nicht älteren Probanden verabreicht. Bei älteren Probanden war die AUC etwas höher und die Clearance etwas niedriger als bei nicht älteren Probanden

[see Use in Specific Populations (

8.5)].

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Gadobutrol wurde in zwei Studien an insgesamt 130 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren und an 43 Patienten unter 2 Jahren (einschließlich reifgeborener Neugeborener) untersucht. Die Patienten erhielten eine intravenöse Einzeldosis von 0,1 mmol/kg Gadobutrol-Injektion. Das pharmakokinetische Profil von Gadobutrol bei pädiatrischen Patienten ähnelt dem bei Erwachsenen, was zu ähnlichen Werten für AUC, körpergewichtsnormalisierte Plasma-Clearance sowie Eliminationshalbwertszeit führt. Ungefähr 99 % (Medianwert) der Dosis wurden innerhalb von 6 Stunden im Urin wiedergefunden (diese Information wurde für die Altersgruppe der 2 bis unter 18-Jährigen ermittelt).

Tabelle 4: Pharmakokinetik nach Altersgruppe (Median). [Range])

	0 bis <2 Jahre N=43	2 bis 6 Jahre N=45	7 bis 11 Jahre N=39	12 bis <18 Jahre N=46	Erwachsene N=93
AUC (μmolxh/L)	781 [513, 1891]	846 [412, 1331]	1025 [623, 2285]	1237 [946, 2211]	1072 [667, 1992]
CL (L/h/kg)	0,128 [0.053, 0.195]	0,119 [0.080, 0.215]	0,099 [0.043, 0.165]	0,081 [0.046, 0.103]	0,094 [0.051, 0.15]
T 1/2(H)	2,91 [1.60, 12.4]	1,91 [1.04, 2.7]	1,66 [0.91, 2.71]	1,68 [1.31, 2.48]	1.8 [1.20, 6.55]
C20 (μmol/L)	367 [280, 427]	421 [369, 673]	462 [392, 760]	511 [387, 1077]	441 [281, 829]

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Serumhalbwertszeit von Gadobutrol verlängert und korreliert mit einer Verringerung der Kreatinin-Clearance.

Nach intravenöser Injektion von 0,1 mmol Gadobutrol/kg Körpergewicht betrug die Eliminationshalbwertszeit 5,8 ± 2,4 Stunden bei leicht bis mäßig beeinträchtigten Patienten (80 > CLCR > 30 ml/min) und 17,6 ± 6,2 Stunden bei stark beeinträchtigten Patienten, die keine Dialyse erhielten (CLCR <30 ml/min). Die mittlere AUC von Gadobutrol betrug bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 1,1 ± 0,1 mmol∙h/L, verglichen mit 4 ± 1,8 mmol∙h/L bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und 11,5 ± 4,3 mmol∙h/L bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde innerhalb von 72 Stunden eine vollständige Erholung im Urin beobachtet. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden etwa 80 % der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Tagen im Urin wiedergefunden.

Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, können Ärzte den sofortigen Beginn der Hämodialyse nach der Verabreichung einer Gadobutrol-Injektion in Betracht ziehen, um die Eliminierung des Kontrastmittels zu verbessern. Achtundsechzig Prozent (68 %) Gadobutrol werden nach der ersten Dialyse aus dem Körper entfernt, 94 % nach der zweiten Dialyse und 98 % nach der dritten Dialysesitzung.

[See Warnings and Precautions (

5.1) and Use in Specific Populations (

8.6)].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Gadobutrol durchgeführt.

Gadobutrol war nicht mutagen

in vitroRückmutationstests in Bakterien, im HGPRT-Test (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase) mit kultivierten V79-Zellen des Chinesischen Hamsters oder in Chromosomenaberrationstests in menschlichen peripheren Blutlymphozyten und war in einem negativ

in vivoMikrokerntest an Mäusen nach intravenöser Injektion von 0,5 mmol/kg.

Gadobutrol hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten, wenn es in Dosen verabreicht wurde, die dem 12,2-fachen der menschlichen Äquivalentdosis (basierend auf der Körperoberfläche) entsprachen.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Lokale Unverträglichkeitsreaktionen, einschließlich mäßiger Reizungen im Zusammenhang mit der Infiltration von Entzündungszellen, wurden nach paravenöser Verabreichung an Kaninchen beobachtet, was auf die Möglichkeit des Auftretens lokaler Reizungen schließen lässt, wenn das Kontrastmittel in einer klinischen Umgebung um Venen herum austritt

[see Warnings and Precautions (

5.5)].

14. Klinische Studien

14.1 MRT des ZNS

Patienten, die zur MRT des Zentralnervensystems mit Kontrastmittel überwiesen wurden, wurden in zwei klinische Studien aufgenommen, in denen die Visualisierungseigenschaften von Läsionen bewertet wurden. In beiden Studien wurden die Patienten vor der Verabreichung einer Gadobutrol-Injektion in einer Dosis von 0,1 mmol/kg einer Baseline-MRT vor dem Kontrastmittel unterzogen, gefolgt von einer MRT nach dem Kontrastmittel. In Studie A wurden die Patienten vor und nach der Gabe von Gadoteridol außerdem einer MRT unterzogen. Die Studien sollten die Überlegenheit der Gadobutrol-Injektions-MRT gegenüber der kontrastfreien MRT zur Läsionsvisualisierung nachweisen. Für beide Studien wurden Prä-Kontrast- und Prä-Plus-Post-Kontrastbilder (Paarbilder) von drei Gutachtern unabhängig voneinander auf Kontrastverstärkung und Grenzabgrenzung anhand einer Skala von 1 bis 4 und hinsichtlich interner Morphologie anhand einer Skala von 1 bis 3 bewertet (Tabelle 5). Außerdem wurde eine Läsionszählung durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit gepaarter Gadobutrol-Injektionsbildsätze im Vergleich zur Präkontrast-MRT nachzuweisen. Die Leser waren für klinische Informationen blind.

Tabelle 5: Bewertungssystem für die primäre Endpunktvisualisierung

Punktzahl	Visualisierungsmerkmale
	Kontrastverstärkung	Grenzabgrenzung	Interne Morphologie
1	Keiner	Keiner	Schlecht sichtbar
2	Schwach	Mäßig	Mäßig sichtbar
3	Klar	Klar, aber unvollständig	Ausreichend sichtbar
4	Klar und hell	Klar und vollständig	N / A

Die Wirksamkeit wurde bei 657 Probanden ermittelt. Das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich 18 bis 85 Jahre) und 42 % waren männlich. Die ethnischen Vertreter waren 39 % Kaukasier, 4 % Schwarze, 16 % Hispanoamerikaner, 38 % Asiaten und 3 % andere ethnische Gruppen.

Tabelle 6 zeigt einen Vergleich der Visualisierungsergebnisse zwischen gepaarten Bildern und Bildern vor dem Kontrast. Die Gadobutrol-Injektion führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung für jeden der drei Läsionsvisualisierungsparameter, wenn der Durchschnitt über drei unabhängige Leser für jede Studie ermittelt wurde.

Tabelle 6: Visualisierungsendpunktergebnisse von MRT-Studien zum zentralen Nervensystem bei Erwachsenen mit 0,1 mmol/kg Gadobutrol-Injektion

* Mittelwertdifferenz = (gepaarter Mittelwert) – (Mittelwert vor dem Kontrastmittel) † p<0,001 ‡ Die Nichtunterlegenheitsspanne von -0,35 wurde nicht erreicht. § Die Nichtunterlegenheitsspanne von -0,35 wurde nicht erreicht
Endpunkt	Studie A N=336			Studie B N=321
	Vorkontrast	Gepaart	Unterschied *	Vorkontrast	Gepaart	Unterschied
Kontrastverstärkung	0,97	2.26	1,29 †	0,93	2,86	1,94 †
Grenzabgrenzung	1,98	2,58	0,6 †	1,92	2,94	1,02 †
Interne Morphologie	1,32	1,93	0,6 †	1,57	2,35	0,78 †
Durchschnittliche Anzahl erkannter Läsionen	8.08	8.25	0,17 ‡	2,65	2,97	0,32 §

Die Leistungen von Gadobutrol und Gadoteridol hinsichtlich der Visualisierungsparameter waren ähnlich. Hinsichtlich der Anzahl der erkannten Läsionen erreichte Studie B die vorgegebene Nichtunterlegenheitsspanne von -0,35 für gepaarte Messwerte im Vergleich zu Messwerten vor Kontrastmittel, während Gadobutrol und Gadoteridol in Studie A dies nicht taten.

Für die Visualisierungsendpunkte Kontrastverstärkung, Grenzabgrenzung und interne Morphologie lag der Prozentsatz der Patienten, die bei gepaarten Bildern im Vergleich zu Bildern vor dem Kontrast eine höhere Punktzahl erreichten, bei 93 % bis 99 % für Studie A und bei 95 % bis 97 % für Studie B. In beiden Studien überstieg die durchschnittliche Anzahl der auf gepaarten Bildern erkannten Läsionen die der Bilder vor dem Kontrastmittel; 37 % für Studie A und 24 % für Studie B. Es gab 29 % bzw. 11 % der Probanden, bei denen die Vorkontrastbilder mehr Läsionen für Studie A bzw. Studie B erkannten.

Der Prozentsatz der Patienten, deren durchschnittlicher Leser-Mittelwert sich um ≤ 0, bis zu 1, bis zu 2 und ≥ 2 Bewertungskategorien in Tabelle 5 geändert hat, ist in Tabelle 7 dargestellt. Die kategoriale Verbesserung von (≤ 0) steht für höhere (< 0). ) oder identische (=0) Werte für die Vorkontrastmessung, die Kategorien mit Werten >0 stellen das Ausmaß der Verbesserung dar, die für die gepaarte Messung beobachtet wurde.

Tabelle 7: Kategorische Verbesserung der Visualisierung des primären Endpunkts für den durchschnittlichen Leser

	Studie A N=336				Studie B N=321
Endpunkt	Kategorische Verbesserung (Gepaart – Vorkontrast) %				Kategorische Verbesserung (Gepaart – Vorkontrast) %
	≤0	>0 – <1	1 – <2	≥2	≤0	>0 – <1	1 – <2	≥2
Kontrastverstärkung	1	30	55	13	3	6	34	57
Grenzabgrenzung	7	73	18	1	5	38	51	5
Interne Morphologie	4	79	17	0	5	61	33	1

In beiden Studien führte die Verbesserung der Visualisierungsendpunkte in gepaarten Gadobutrol-Injektionsbildern im Vergleich zu Bildern vor der Kontrastmittelgabe zu einer verbesserten Beurteilung der normalen und abnormalen ZNS-Anatomie.

Pädiatrische Patienten

Zwei Studien an 44 pädiatrischen Patienten im Alter unter 2 Jahren und 135 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit ZNS- und Nicht-ZNS-Läsionen unterstützten die Extrapolation der ZNS-Wirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen. Beispielsweise wählten die Forscher beim Vergleich von Prä- und gepaarten Prä- und Post-Kontrastbildern den besten von vier Deskriptoren unter der Überschrift „Visualisierung der läsionsinternen Morphologie (Läsionscharakterisierung) oder Homogenität der Gefäßverstärkung“ für 27/44 (62 %). = prä) vs. 43/44 (98 % = gepaart) MR-Bilder von Patienten im Alter von 0 bis unter 2 Jahren und 106/135 (78 % = prä) vs. 108/135 (80 % = gepaart) MR-Bilder von Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahre.

14.2 MRT der Brust

Patientinnen mit kürzlich diagnostiziertem Brustkrebs wurden in zwei identische klinische Studien aufgenommen, um die Fähigkeit der Gadobutrol-Injektion zu bewerten, das Vorhandensein und Ausmaß einer bösartigen Brusterkrankung vor der Operation zu beurteilen. Die Patientinnen wurden vor der Gadobutrol-Injektion (0,1 mmol/kg) einer Brust-MRT (BMR) ohne Kontrastmittel unterzogen. BMR-Bilder und Gadobutrol-Injektions-BMR-Bilder (kombinierter Kontrast plus Nichtkontrast) wurden in jeder Studie von drei Lesern unabhängig von klinischen Informationen ausgewertet. In separaten Lesesitzungen wurden die BMR-Bilder und die BMR-Bilder der Gadobutrol-Injektion auch zusammen mit Röntgenmammographiebildern (XRM) interpretiert.

Die Studien untersuchten 787 Patienten: Studie 1 umfasste 390 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 56 Jahren, 74 % waren Weiße, 25 % Asiaten, 0,5 % Schwarze und 0,5 % andere; An Studie 2 nahmen 396 Frauen und 1 Mann mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren teil, 71 % waren Weiße, 24 % Asiaten, 3 % Schwarze und 2 % andere.

Die Leser beurteilten 5 Regionen pro Brust mit jeder Lesemethode auf das Vorliegen einer Malignität. Die Messwerte wurden mit einem unabhängigen Wahrheitsstandard (SoT) verglichen, der aus der Histopathologie aller Regionen bestand, in denen Exzisionen vorgenommen und das Gewebe bewertet wurden. Für alle anderen Regionen wurde XRM plus Ultraschall verwendet.

Die Beurteilung bösartiger Erkrankungen erfolgte anhand einer Region basierend auf der Sensitivität innerhalb des Subjekts. Die Empfindlichkeit für jede Lesemodalität wurde als Mittelwert des Prozentsatzes bösartiger Brustregionen definiert, die für jedes Subjekt korrekt interpretiert wurden. Die intraindividuelle Sensitivität der Gadobutrol-Injektions-BMR war derjenigen der BMR überlegen. Die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) für den Unterschied in der Sensitivität innerhalb des Probanden lag bei Studie 1 zwischen 19 % und 42 % und bei Studie 2 zwischen 12 % und 27 %. Die Sensitivität innerhalb des Probanden für die Gadobutrol-Injektions-BMR und BMR sowie für Gadobutrol-Injektion BMR plus XRM und BMR plus XRM sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Empfindlichkeit des Gadobutrol-Injektions-BMR zur Erkennung einer malignen Brusterkrankung

Studie 1					Studie 2
Empfindlichkeit (%) N=388 Patienten					Empfindlichkeit (%) N=390 Patienten
Leser	BMR	BMR + XRM	Gadobutrol-Injektions-BMR	Gadobutrol-Injektion BMR + XRM	Leser	BMR	BMR + XRM	Gadobutrol-Injektions-BMR	Gadobutrol-Injektion BMR + XRM
1	37	71	83	84	4	73	83	87	90
2	49	76	80	83	5	57	81	89	90
3	63	75	87	87	6	55	80	86	88

Die Spezifität wurde als Prozentsatz der nicht bösartigen Brüste definiert, die korrekt als nicht bösartig identifiziert wurden. Die Untergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls für die Spezifität des Gadobutrol-Injektions-BMR lag bei 5 von 6 Lesern über 80 %. (Tabelle 9).

Tabelle 9: Spezifität der Gadobutrol-Injektions-BMR bei nicht malignen Brüsten

Studie 1			Studie 2
Spezifität (%) N=372 Patienten			Spezifität (%) N=367 Patienten
Leser	Gadobutrol-Injektions-BMR	Untergrenze 95 % KI	Leser	Gadobutrol-Injektions-BMR	Untergrenze 95 % KI
1	86	82	4	92	89
2	95	93	5	84	80
3	89	85	6	83	79

Drei weitere Leser in jeder Studie lasen nur XRM. Für diese Leser lag die Sensitivität in beiden Studien zwischen 68 % und 73 % und die Spezifität bei nicht malignen Brüsten zwischen 86 % und 94 %.

Bei bösartigen Brüsten wurde die Falsch-Positiv-Erkennungsrate als Prozentsatz der Probanden berechnet, bei denen die Leser eine Region als bösartig beurteilten, die nicht durch SoT verifiziert werden konnte. Die Falsch-Positiv-Erkennungsraten für die Gadobutrol-Injektions-BMR lagen zwischen 39 % und 53 % (95 %-KI-Obergrenzen lagen zwischen 44 % und 58 %).

14.3 MRA

Patienten mit bekannter oder vermuteter Erkrankung der supraaortalen Arterien (zur Beurteilung bis zur Basilararterie, jedoch ausschließlich) wurden in Studie C aufgenommen, und Patienten mit bekannter oder vermuteter Erkrankung der Nierenarterien wurden in Studie D aufgenommen. In beiden Studien wurden Vor der Gadobutrol-Injektions-MRA wurde eine 2D-Time-of-Flight (ToF)-Magnetresonanzangiographie (MRA) ohne Kontrastmittel mit einer einzelnen intravenösen Injektion von 0,1 mmol/kg durchgeführt. Die Injektionsrate von 1,5 ml/Sekunde wurde gewählt, um die Injektionsdauer auf mindestens die Hälfte der Bildgebungsdauer zu verlängern. Die Bildgebung wurde mit Parallelkanal-1,5-T-MRT-Geräten und einer automatischen Bolusverfolgungstechnik durchgeführt, um die Bildaufnahme nach der Gadobutrol-Injektionsverabreichung mithilfe einer elliptisch kodierten, T1-gewichteten 3D-Gradientenecho-Bildaufnahme und einmaligem Anhalten des Atems auszulösen. Drei zentrale Beobachter, die für klinische Informationen blind waren, interpretierten die MRA-Bilder von ToF und Gadobutrol-Injektion. Drei weitere zentrale Beobachter interpretierten separat erfasste computertomographische Angiographiebilder (CTA), die in jeder Studie als Referenzstandard (SoR) verwendet wurden.

Die Studien umfassten 749 Probanden: 457 wurden in Studie C ausgewertet, mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren (Bereich 25–93); 64 % waren männlich; 80 % Weiße, 28 % Schwarze und 16 % Asiaten. In Studie D wurden weitere 292 Probanden mit einem Durchschnittsalter von 55 Jahren (Bereich 18–88) untersucht. 54 % waren männlich; 68 % Weiße, 7 % Schwarze und 22 % Asiaten.

Die Wirksamkeit wurde anhand der anatomischen Visualisierung und der Leistung bei der Unterscheidung zwischen normaler und abnormaler Anatomie bewertet. Die Visualisierungsmetrik hing davon ab, ob die Leser bei der Beantwortung der Frage „Ist dieses Segment bewertbar?“ „Ja, es kann über die gesamte Länge visualisiert werden …“ wählten. Pro Thema wurden jedem Leser einundzwanzig Segmente in Studie C und sechs Segmente in Studie D präsentiert. Die Leistungsmetriken, Sensitivität und Spezifität, hingen von der digitalen Messschieber-basierten Quantifizierung der Arterienverengung in sichtbaren, nicht verschlossenen, abnormal erscheinenden Segmenten ab. Eine signifikante Stenose wurde in Studie C als mindestens 70 % und in Studie D als 50 % definiert. Die Leistung der Gadobutrol-Injektions-MRA im Vergleich zur ToF-MRA wurde mithilfe einer Imputationsmethode für nicht visualisierte Segmente berechnet, indem sie als 50 %-Übereinstimmung mit SoR und zugeordnet wurden eine Diskrepanz von 50 %. Die Leistung der Gadobutrol-Injektions-MRA im Vergleich zu einem vorab festgelegten Schwellenwert von 50 % wurde nach Ausschluss nicht visualisierter Segmente berechnet. Die Messvariabilität und Visualisierung der akzessorischen Nierenarterien wurde ebenfalls bewertet.

Die Ergebnisse wurden für jeden der drei zentralen Reader analysiert.

Tabelle 10: Visualisierung, Sensitivität, Spezifität

* Anzahl der Segmente variierte je nach Leser; Zahl für Mehrheitsleser angezeigt. † Referenzstandard basierend auf der aggregierten Interpretation von drei zentralen CTA-Lesern. ‡ 95,1/95 % (Studie C/D) Konfidenzintervall für zweiseitigen Vergleich. § 90,1/90 % (Studie C/D) Konfidenzintervall für einseitigen Vergleich mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von -7,5.
STUDIE C: SUPRAAORTISCHE ARTERIEN (457 Patienten) Leistung auf Segmentebene 9597*Segmente davon 158*waren laut SoR positiv auf Stenose†
	VISUALISIERUNG (%)			EMPFINDLICHKEIT (%)			SPEZIFITÄT (%)
Leser	GAD MRA	ToF MRA	GAD-ToF (CI‡)	GAD MRA	ToF MRA	GAD-ToF (CI§)	GAD MRA	ToF MRA	GAD-ToF (CI§)
1	88	24	64 (61, 67)	60	54	6 (-4, 14)	92	62	30 (29, 32)
2	95	75	20 (18, 21)	60	54	6 (-3, 14)	95	85	10 (9, 11)
3	97	82	15 (13, 17)	58	55	3 (-4, 11)	97	89	8 (7, 9)
STUDIE D: Nierenarterien (292 Patienten) Leistung auf Segmentebene 1752*Segmente davon 133*waren laut SoR positiv auf Stenose†
4	98	82	16 (13, 20)	52	51	1 (-9, 11)	94	83	11 (9, 14)
5	96	72	24 (21, 28)	54	39	15 (6, 24)	95	85	10 (8, 12)
6	96	78	17 (14, 21)	53	50	3 (-6, 12)	94	81	13 (11, 16)

GAD MRA = Post-Kontrast-Gadobutrol-Injektion Magnetresonanz-Angiographie, ToF = kontrastfreie 2D-Flugzeit.

Für alle drei supraaortalen Arterienleser in Studie C überschritt die untere Vertrauensgrenze für die Sensitivität der Gadobutrol-Injektions-MRA 54 % nicht. Für alle drei Nierenarterien-Lesegeräte in Studie D überschritt die untere Vertrauensgrenze für die Sensitivität der Gadobutrol-Injektions-MRA 46 % nicht.

Messvariabilität

Sowohl bei der MRA als auch bei der CTA variierten die Leser hinsichtlich des Ausmaßes der Verengung, die sie den gleichen Arteriensegmenten zuordneten. Tabelle 11 zeigt den Prozentsatz der Patienten, bei denen der Messbereich für die linken oder rechten inneren Halsschlagader- und proximalen Nierenarteriensegmente 30 % oder mehr betrug. Es gab ungefähr vier Messungen pro Patientensegment, eine vor Ort und drei zentrale Lesegeräte. Die Messvariabilität war sowohl bei der CTA als auch bei der MRA hoch, bei der Gadobutrol-Injektion jedoch zahlenmäßig geringer als bei der ToF-MRA ohne Kontrastmittel.

Tabelle 11: Prozentsatz der Patienten mit einem Bereich von ≥30 %, ≥50 %, ≥70 % für die Messung von Stenosen und normalen Gefäßdurchmessern

	Innere Halsschlagader				Proximale Hauptniere
	N	≥30 %	≥50 %	≥70 %	N	≥30 %	≥50 %	≥70 %
CTA	456	40	11	4	292	59	33	9
ToF MRA	443	55	22	9	270	44	22	9
Gadobutrol-Injektion MRA	454	47	13	4	286	34	14	4

Visualisierung akzessorischer Nierenarterien für die chirurgische Planung und Nierenspenderbewertung (nur Studie D)

Von 1752 Hauptarterien, die von den zentralen CTA-Lesegeräten visualisiert wurden, waren 266 (15 %) auch mit einer positiven Visualisierung mindestens einer akzessorischen (doppelten) Arterie verbunden. Bei den zentralen MRA-Lesegeräten betrugen die vergleichbaren Raten 232 von 1752 (13 %) für Gadobutrol-MRA im Vergleich zu 53 von 1752 (3 %) für ToF-MRA.

14.4 Herz-MRT

Zwei im Design ähnliche Studien, Studie E und Studie F, untersuchten die Sensitivität und Spezifität der Gadobutrol-Injektions-Herz-MRT (CMRT) zur Erkennung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) bei erwachsenen Patienten mit bekannter oder vermuteter KHK. Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn bei ihnen in der Vergangenheit eine Koronararterien-Bypass-Transplantation durchgeführt wurde oder wenn im Voraus bekannt war, dass sie nicht in der Lage waren, den Atem anzuhalten, oder wenn sie Vorhofflimmern oder andere Arrhythmien hatten, die eine elektrokardiogrammgesteuerte CMRI verhindern könnten. Die Studien waren multizentrisch und offen und untersuchten 764 Probanden auf ihre Wirksamkeit: 376 in Studie E mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Bereich 20–84); 69 % männlich; 74 % Weiße, 1 % Schwarze und 25 % Asiaten; und 388 Probanden in Studie F mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Bereich 23–82); 61 % männlich; 67 % Weiße, 17 % Schwarze und 12 % Asiaten.

Bei allen Probanden wurde eine dynamische First-Pass-Bildgebung der Gadobutrol-Injektion während vasodilatatorischer Belastung durchgeführt, etwa 10 Minuten später folgte eine dynamische First-Pass-Bildgebung der Gadobutrol-Injektion in Ruhe, gefolgt von einer Bildgebung etwa 5 Minuten später während einer Phase allmählichen Auswaschens der Gadobutrol-Injektion aus dem Myokard (später). Gadolinium-Verstärkung, LGE). Die Bildgebung wurde auf 1,5-T- oder 3,0-T-MRT-Geräten durchgeführt, die mit Mehrkanal-Oberflächenspulen ausgestattet waren, um beschleunigte Erfassungen mit paralleler Bildgebung, T1-gewichtetem 2D-Gradientenecho und dynamischer Perfusionserfassung mit mindestens 3 Schichten pro Herzschlag zu unterstützen. Die Gadobutrol-Injektion wurde intravenös mit einer Geschwindigkeit von ca. 4 ml/Sekunde als zwei separate Bolusinjektionen (jeweils 0,05 mmol/kg) verabreicht, die erste bei maximaler pharmakologischer Belastung (ca. 3 Minuten nach Beginn der laufenden Adenosin-Infusion oder unmittelbar nach Abschluss der Regadenoson-Therapie). Verabreichung in zugelassenen Dosen). Für die LGE-Bildgebung wurde keine zusätzliche Gadobutrol-Injektion verabreicht.

Die Bilder wurden von drei unabhängigen Lesern gelesen, die für klinische Informationen blind waren. Die Erkennung einer koronaren Herzkrankheit durch den Leser hing von der visuellen Erkennung einer fehlerhaften Perfusion oder einer Narbe in der Gadobutrol-Injektions-CMRT-Bildgebung (Stress, Ruhe, LGE) ab. Die quantitative Koronarangiographie (QCA) wurde zur Messung der intraluminalen Verengung eingesetzt und diente als Referenzstandard (SoR). Als SoR wurde eine computertomographische Angiographie (CTA) verwendet, wenn eine Erkrankung eindeutig ausgeschlossen werden konnte und keine Koronarangiographie (CA) verfügbar war. Das linksventrikuläre Myokard wurde in sechs Regionen unterteilt. Die Leser lieferten für jedes Thema Interpretationen pro Region (CMRI, CTA) und pro Arterie (QCA). Die Endpunkte auf Probandenebene spiegelten den auffälligsten lokalisierten Befund jedes Probanden wider.

Die Sensitivitätsergebnisse für Gadobutrol-Injektions-CMRI zur Erkennung von CAD, definiert als maximale Stenose ≥ 50 % oder ≥ 70 % gemäß QCA, sind in Tabelle 12 dargestellt. Für jeden Leser kann auf eine Sensitivität von Gadobutrol-Injektions-CMRI von mehr als 60 % geschlossen werden, wenn der untere Wert 95 beträgt Die prozentuale Konfidenzgrenze der Sensitivitätsschätzung überschreitet den vorab festgelegten Schwellenwert von 60 %.

Tabelle 12: Sensitivität (%) des Gadobutrol-Injektions-CMRI zur Erkennung von CAD bei Patienten mit maximaler Stenose *von ≥ 50 % und ≥ 70 %

* Stenose bestimmt durch quantitative Koronarangiographie (QCA). † CMRI-Bilder wurden von sechs unabhängigen, verblindeten Beobachtern beurteilt, drei in jeder Studie. ‡ Der fettgedruckte Wert stellt die Untergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls dar, das mit einem vorab festgelegten Schwellenwert von 55 % zur Bewertung der Spezifität verglichen wird.
	Studie E		Studie F
	≥50 % N=141	≥70 % N=108	≥50 % N=150	≥70 % N=105
Leser 1†	77 ( 6983) ‡	90 ( 8395)	65 ( 5772)	77 ( 6885)
Leser 2	65 ( 5773)	80 ( 7187)	56 ( 4864)	71 ( 6280)
Leser 3	65 ( 5672)	79 ( 7086)	61 ( 5369)	(6784)

Die Spezifitätsergebnisse für Gadobutrol-Injektions-CMRI zur Erkennung von CAD, definiert als maximale Stenose ≥ 50 % oder ≥ 70 % gemäß QCA, sind in Tabelle 13 dargestellt. Für jeden Leser kann auf eine Spezifität von Gadobutrol-Injektions-CMRI von mehr als 55 % geschlossen werden, wenn der untere Wert 95 beträgt Die prozentuale Konfidenzgrenze der Spezifitätsschätzung überschreitet den vorab festgelegten Schwellenwert von 55 %.

Tabelle 13: Spezifität (%) der Gadobutrol-Injektion-CMRI zum Ausschluss von CAD bei Patienten mit maximaler Stenose *von ≥ 50 % und ≥ 70 %

* Stenose bestimmt durch quantitative Koronarangiographie (QCA).
	Studie E		Studie F
	≥50 % N=235	≥70 % N=268	≥50 % N=238	≥70 % N=283
Leser 1†	85 ( 8089) ‡	83 ( 7887)	85 ( 8090)	82 ( 7786)
Leser 2†	92 ( 8895)	91 ( 8794)	89 ( 8492)	87 ( 8391)
Leser 3†	92 ( 8895)	91 ( 8794)	90 ( 8593)	87 ( 8291)

In Studie E lag bei den 33 Patienten mit einer maximalen Stenose nach QCA zwischen 50 % und <70 % der Anteil der Gadobutrol-Injektion-CMRI-positiven CAD-Erkennungen zwischen 15 % und 33 %. In Studie F lag der Anteil der Gadobutrol-CMRI-positiven CAD-Erkennungen unter den 45 Patienten mit maximaler Stenose laut QCA zwischen 50 % und <70 % zwischen 20 % und 35 %. Die Ergebnisse der Gadobutrol-Injektions-CMRI-Messungen zur Erkennung von CAD bei Patienten mit maximaler Stenose zwischen 50 % und <70 % sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14: Gadobutrol-Injektion-CMRI-Erkennung von CAD bei Patienten mit maximaler Stenose *zwischen 50 % und <70 %

* Stenose bestimmt durch quantitative Koronararteriographie (QCA). † CMRI-Bilder wurden von sechs unabhängigen, verblindeten Beobachtern beurteilt, drei in jeder Studie.
	Studie E (n=33)	Studie F (n=45)
	Gadobutrol-Injektion – CMRI positiv	Gadobutrol-Injektion – CMRI positiv
Leser 1†	11 (33 %)	16 (35 %)
Leser 2†	5 (15 %)	9 (20 %)
Leser 3†	6 (18 %)	12 (26 %)

Linke Hauptstammstenose (LMS)

Die Studien umfassten nicht genügend Probanden, um die Leistung der Gadobutrol-Injektions-CMRI zum Nachweis von LMS zu charakterisieren, einer Untergruppe mit einem hohen Risiko falsch negativer Ergebnisse. In den Studien E und F hatten nur drei Probanden eine isolierte LMS-Stenose von >50 %. In zwei der drei Fälle wurde der CMRI von mindestens zwei der drei Befunder als normal interpretiert (falsch negativ). Sechzehn Probanden hatten eine LMS-Stenose von >50 % (einschließlich Probanden mit isolierter LMS-Stenose und Probanden mit LMS-Stenose zusätzlich zu Stenosen an anderer Stelle). In fünf dieser sechzehn Fälle wurde der CMR von mindestens zwei der drei Beobachter als normal interpretiert (falsch negativ).

16. Wie wird Gadobutrol-Injektion verabreicht?

16.1 Wie geliefert

Gadobutrol-Injektion ist eine sterile, klare und farblose bis hellgelbe Lösung, die 604,72 mg Gadobutrol pro ml (entspricht 1 mmol Gadobutrol) pro ml enthält. Gadobutrol-Injektion wird in den folgenden Größen geliefert:

Einzeldosisbehälter (Fläschchen)

• 7,5-ml-Einzeldosisfläschchen mit Gummistopfen in 1er-Kartons (NDC 70436-212-80)
• 7,5-ml-Einzeldosisfläschchen mit Gummistopfen in Kartons zu 20 Stück (NDC 70436-212-54)
• 15-ml-Einzeldosisfläschchen mit Gummistopfen in Kartons zu 1 Stück (NDC 70436-214-80)
• 15-ml-Einzeldosisfläschchen mit Gummistopfen in Kartons zu 20 Stück (NDC 70436-214-54)

16.2 Lagerung und Handhabung

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15° bis 30°C (59° bis 86°F) erlaubt. [See USP Controlled Room Temperature].

Sollte es zum Einfrieren kommen, sollte die Gadobutrol-Injektion vor der Anwendung auf Raumtemperatur gebracht werden. Wenn die Gadobutrol-Injektion bei Raumtemperatur stehen gelassen wird, sollte sie wieder eine klare und farblose bis blassgelbe Lösung bilden. Überprüfen Sie die Gadobutrol-Injektion vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie verfärbt ist, Partikel vorhanden sind oder der Behälter beschädigt erscheint.

17. Informationen zur Patientenberatung

• Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Nephrogene systemische Fibrose

Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie:

• eine Vorgeschichte von Nieren- und/oder Lebererkrankungen haben, oder
• Habe kürzlich eine GBCA erhalten

GBCAs erhöhen das NSF-Risiko bei Patienten mit eingeschränkter Arzneimittelausscheidung. So beraten Sie Patienten mit NSF-Risiko:

• Beschreiben Sie die klinische Manifestation von NSF
• Beschreiben Sie Verfahren zum Screening zur Erkennung einer Nierenfunktionsstörung

Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie nach der Verabreichung von Gadobutrol-Injektionen Anzeichen oder Symptome von NSF entwickeln, wie z. B. Brennen, Juckreiz, Schwellung, Schuppenbildung, Verhärtung und Straffung der Haut; rote oder dunkle Flecken auf der Haut; Steifheit der Gelenke mit Schwierigkeiten beim Bewegen, Beugen oder Strecken der Arme, Hände, Beine oder Füße; Schmerzen in den Hüftknochen oder Rippen; oder Muskelschwäche.

Häufige Nebenwirkungen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei ihnen Folgendes auftreten kann:

• Reaktionen entlang der venösen Injektionsstelle, wie leichtes und vorübergehendes Brennen oder Schmerzen oder Wärme- oder Kältegefühl an der Injektionsstelle
• Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, ungewöhnlicher Geschmack und Hitzegefühl

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Gadolinium-Retention

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Gadolinium bei Patienten mit normaler Nierenfunktion über Monate oder Jahre im Gehirn, in den Knochen, in der Haut und in anderen Organen verbleibt. Die klinischen Folgen einer Retention sind unbekannt. Die Retention hängt von mehreren Faktoren ab und ist nach Verabreichung linearer GBCAs größer als nach Verabreichung makrozyklischer GBCAs

  [see Warnings and Precautions (

  5.3)]

  .

Weisen Sie Patienten, die eine Gadobutrol-Injektion erhalten, an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie:

• Sind schwanger oder stillen
• Sie haben in der Vergangenheit eine allergische Reaktion auf Kontrastmittel, Asthma bronchiale oder eine allergische Atemwegserkrankung

Hergestellt von:

Hainan Poly Pharm. Co., Ltd., Guilinyang Economic Development Zone, Haikou, Hainan, China 571127

Vertrieben von:

Slate Run Pharmaceuticals, LLC, Columbus, Ohio 43215

10000360/03

Überarbeitet: 01/2023

Leitfaden für Medikamente

GADOBUTROL-INJEKTION

Gadobutrol (gad“ oh bue‘ trol)

Injektion zur intravenösen Anwendung

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über die Gadobutrol-Injektion wissen sollte?

• Die Gadobutrol-Injektion enthält ein Metall namens Gadolinium. Kleine Mengen Gadolinium können über einen langen Zeitraum (mehrere Monate bis Jahre) in Ihrem Körper, einschließlich Gehirn, Knochen, Haut und anderen Körperteilen, verbleiben.
• Es ist nicht bekannt, wie sich Gadolinium auf Sie auswirken kann, aber bisher wurden in Studien keine schädlichen Wirkungen bei Patienten mit normalen Nieren festgestellt.
• In seltenen Fällen berichteten Patienten über einen längeren Zeitraum über Schmerzen, Müdigkeit und Haut-, Muskel- oder Knochenbeschwerden, diese Symptome wurden jedoch nicht direkt mit Gadolinium in Verbindung gebracht.
• Es gibt verschiedene GBCAs, die für Ihre MRT-Untersuchung verwendet werden können. Die Menge an Gadolinium, die im Körper verbleibt, ist bei verschiedenen Gadolinium-Arzneimitteln unterschiedlich. Gadolinium verbleibt nach Omniscan oder Optimark stärker im Körper als nach Eovist, Magnevist oder MultiHance. Gadolinium verbleibt nach Dotarem, Gadobutrol-Injektion oder ProHance am wenigsten im Körper.
• Bei Menschen, die viele Dosen Gadolinium-Arzneimittel einnehmen, bei schwangeren Frauen und bei Kleinkindern besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko, dass Gadolinium im Körper verbleibt.
• Bei einigen Menschen mit Nierenproblemen, die Gadolinium-Arzneimittel einnehmen, kann es zu einer Erkrankung mit schwerer Verdickung der Haut, der Muskeln und anderer Organe im Körper kommen (nephrogene systemische Fibrose). Ihr Arzt sollte Sie untersuchen, um festzustellen, wie gut Ihre Nieren funktionieren, bevor Sie eine Gadobutrol-Injektion erhalten.

Was ist eine Gadobutrol-Injektion?

• Gadobutrol-Injektion ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das als Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCA) bezeichnet wird. Die Gadobutrol-Injektion wird wie andere GBCAs in Ihre Vene injiziert und mit einem Magnetresonanztomographen (MRT) verwendet.
• Eine MRT-Untersuchung mit GBCA, einschließlich Gadobutrol-Injektion, hilft Ihrem Arzt, Probleme besser zu erkennen als eine MRT-Untersuchung ohne GBCA.
• Ihr Arzt hat Ihre medizinischen Unterlagen überprüft und ist zu dem Schluss gekommen, dass die Verwendung einer GBCA bei Ihrer MRT-Untersuchung für Sie von Vorteil wäre.

Wer sollte keine Gadobutrol-Injektion einnehmen?

• Erhalten Sie keine Gadobutrol-Injektion, wenn Sie eine schwere allergische Reaktion auf die Gadobutrol-Injektion hatten.

Wie soll ich eine Gadobutrol-Injektion einnehmen?

Bevor Sie eine Gadobutrol-Injektion erhalten, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• Sie hatten in der Vergangenheit schon einmal eine MRT-Untersuchung, bei der Sie eine GBCA erhalten haben. Ihr Arzt bittet Sie möglicherweise um weitere Informationen, einschließlich der Daten dieser MRT-Untersuchungen.
• schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob die Injektion von Gadobutrol Ihrem ungeborenen Kind schaden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die möglichen Risiken für ein ungeborenes Kind, wenn während der Schwangerschaft eine GBCA wie eine Gadobutrol-Injektion verabreicht wird.
• wenn Sie Nierenprobleme, Diabetes oder Bluthochdruck haben
• eine allergische Reaktion auf Farbstoffe (Kontrastmittel) einschließlich GBCAs hatten

Was sollte ich während der Einnahme von Gadobutrol-Injektionen vermeiden?

• Sehen

  „Wie soll ich eine Gadobutrol-Injektion einnehmen?“

Was sind die möglichen Nebenwirkungen einer Gadobutrol-Injektion?

• Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über die Gadobutrol-Injektion wissen sollte?“
• Allergische Reaktionen. Die Injektion von Gadobutrol kann allergische Reaktionen hervorrufen, die manchmal schwerwiegend sein können. Ihr Arzt wird Sie engmaschig auf Symptome einer allergischen Reaktion überwachen.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Gadobutrol-Injektion gehören: Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen einer Gadobutrol-Injektion.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung der Gadobutrol-Injektion.

Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Sie können Ihren Arzt um Informationen zur Gadobutrol-Injektion bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Welche Inhaltsstoffe enthält die Gadobutrol-Injektion?

Wirkstoff: Gadobutrol

Inaktive Inhaltsstoffe: Calcobutrol-Natrium, Trometamol, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke

Hergestellt von:

Hainan Poly Pharm. Co., Ltd., Guilinyang Economic Development Zone, Haikou, Hainan, China 571127

Vertrieben von:

Slate Run Pharmaceuticals, LLC, Columbus, Ohio 43215

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

10000360/03

Überarbeitet: 01/2023

Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett

Gadobutrol-Injektion, 1 mmol/ml, 7,5-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche

NDC 70436-212-32

PAKET-/ETIKETT-ANZEIGEFELD

Gadobutrol-Injektion, 1 mmol/ml, 15-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche

NDC 70436-214-34

GADOBUTROL Gadobutrol-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:70436-212 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke GADOBUTROL (UNII: 1BJ477IO2L) (GADOLINIUM-KATION (3+) – UNII:AZV954TZ9N) GADOBUTROL 604,72 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CALCOBUTROL-NATRIUM (UNII: PO5286589K) TROMETHAMIN (UNII: 023C2WHX2V) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:70436-212-80 1 in 1 KARTON 20.10.2023 1 NDC:70436-212-32 7,5 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:70436-212-54 20 in 1 KARTON 20.10.2023 2 NDC:70436-212-32 7,5 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217480 20.10.2023

GADOBUTROL Gadobutrol-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:70436-214 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke GADOBUTROL (UNII: 1BJ477IO2L) (GADOLINIUM-KATION (3+) – UNII:AZV954TZ9N) GADOBUTROL 604,72 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CALCOBUTROL-NATRIUM (UNII: PO5286589K) TROMETHAMIN (UNII: 023C2WHX2V) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:70436-214-80 1 in 1 KARTON 20.10.2023 1 NDC:70436-214-34 15 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:70436-214-54 20 in 1 KARTON 20.10.2023 2 NDC:70436-214-34 15 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217480 20.10.2023

Etikettierer – Slate Run Pharmaceuticals, LLC (039452765)

Registrant – Slate Run Pharmaceuticals, LLC (039452765)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Hainan Poly Pharm. Co., Ltd.		654561638	Herstellung (70436-212, 70436-214)

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