Gadoterat-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Gadoterat-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
- Leitfaden für Medikamente
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von GADOTERATE MEGLUMINE INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für die GADOTERAT-MEGLUMIN-INJEKTION an.
GADOTERATE MEGLUMINE-Injektion zur intravenösen Anwendung
APOTHEKEN-GROSSPAKET
NICHT ZUR DIREKTEN INFUSION
Erste US-Zulassung: 2013
WARNUNG: NEPHROGENE SYSTEMISCHE FIBROSE (NSF)
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen
Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko für NSF bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten nicht verfügbar.
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Das Risiko für NSF scheint bei Patienten am höchsten zu sein mit:
- Chronische, schwere Nierenerkrankung (GFR weniger als 30 ml/min/1,73 m²).2), oder
- Akute Nierenschädigung.
- Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Schätzen Sie bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. Alter über 60 Jahre, Bluthochdruck oder Diabetes) die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) durch Labortests (5.1).
Indikationen und Verwendung für die Gadoterat-Injektion
Gadoterat-Meglumin-Injektion ist ein Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis, das zur intravenösen Anwendung mit Magnetresonanztomographie (MRT) im Gehirn (intrakraniell), der Wirbelsäule und den damit verbundenen Geweben bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (einschließlich Neugeborenen) zur Erkennung und Visualisierung von Bereichen mit Störungen indiziert ist die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und/oder eine abnormale Vaskularität. (1)
Dosierung und Verabreichung der Gadoterat-Injektion
Erwachsene und pädiatrische Patienten: Die empfohlene Dosis der Gadoterat-Meglumin-Injektion beträgt 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion mit einer Flussrate von etwa 2 ml/Sekunde für Erwachsene und 1 bis 2 ml/Sekunde für pädiatrische Patienten (einschließlich Neugeborene). Die Dosis wird durch manuelle oder elektrische Injektion verabreicht. (2)
Darreichungsformen und Stärken
Gadoterat-Meglumin-Injektion 0,5 mmol pro ml enthält 376,9 mg Gadoterat-Meglumin pro ml. Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP (5 ml, 10 ml, 15 ml und 20 ml) ist in Einzeldosisfläschchen erhältlich. Die Großpackung der Gadoterat-Meglumin-Injektionsapotheke ist in Fläschchen erhältlich. (3)
Kontraindikationen
Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Gadoterat-Meglumin-Injektion. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung von GBCAs ist eine nephrogene systemische Fibrose aufgetreten. Höhere als empfohlene Dosierungen oder wiederholte Dosierungen scheinen das Risiko zu erhöhen. (5.1)
- Überempfindlichkeit: Gelegentlich kam es zu anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen mit kardiovaskulären, respiratorischen oder kutanen Manifestationen, die von leicht bis schwer reichten und sogar tödlich verlaufen konnten. Überwachen Sie die Patienten genau, ob sie notfallmäßig kardiorespiratorische Unterstützung benötigen. (5.2)
- Gadolinium bleibt über Monate oder Jahre im Gehirn, in den Knochen und anderen Organen erhalten. (5.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten (≥ 0,2 %) Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Kälte an der Injektionsstelle und Hautausschlag. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Fresenius Kabi USA, LLC unter 1-800-551-7176 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft: Nur verwenden, wenn eine Bildgebung während der Schwangerschaft unerlässlich ist und nicht aufgeschoben werden kann. (8.1)
Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.
Überarbeitet: 8/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: NEPHROGENE SYSTEMISCHE FIBROSE (NSF)
Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko für NSF bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten nicht verfügbar. NSF kann zu tödlicher oder schwächender Fibrose führen, die Haut, Muskeln und innere Organe beeinträchtigt.
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Das Risiko für NSF scheint bei Patienten am höchsten zu sein mit:
- Chronische, schwere Nierenerkrankung (GFR weniger als 30 ml/min/1,73 m²).2), oder
- Akute Nierenschädigung.
- Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Schätzen Sie bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. Alter über 60 Jahre, Bluthochdruck, Diabetes) die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) durch Labortests (5.1).
- Überschreiten Sie bei Patienten mit dem höchsten NSF-Risiko nicht die empfohlene Gadoterat-Meglumin-Injektionsdosis und warten Sie vor einer erneuten Verabreichung ausreichend Zeit für die Eliminierung des Arzneimittels aus dem Körper [see Warnings and Precautions (5.1)].
1. Indikationen und Verwendung für die Gadoterat-Injektion
Gadoterat-Meglumin-Injektion ist ein Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis, das zur intravenösen Anwendung mit Magnetresonanztomographie (MRT) im Gehirn (intrakraniell), der Wirbelsäule und den damit verbundenen Geweben bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (einschließlich Neugeborenen) indiziert ist, um Bereiche mit Störungen des Gehirns zu erkennen und darzustellen Blut-Hirn-Schranke (BBB) und/oder abnormale Vaskularität.
2. Dosierung und Verabreichung der Gadoterat-Injektion
2.1 Dosierungsrichtlinien
Für erwachsene und pädiatrische Patienten (einschließlich reifgeborener Neugeborener) beträgt die empfohlene Dosis der Gadoterat-Meglumin-Injektion 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion, manuell oder per Power-Injektor, mit einer Flussrate von etwa 2 ml/Sekunde für Erwachsene und 1 bis 2 ml/Sekunde für pädiatrische Patienten. Tabelle 1 enthält gewichtsangepasste Dosisvolumina.
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Körpergewicht |
Volumen |
|
|
Pfund (lb) |
Kilogramm (kg) |
Milliliter (ml) |
|
5.5 |
2.5 |
0,5 |
|
11 |
5 |
1 |
|
22 |
10 |
2 |
|
44 |
20 |
4 |
|
66 |
30 |
6 |
|
88 |
40 |
8 |
|
110 |
50 |
10 |
|
132 |
60 |
12 |
|
154 |
70 |
14 |
|
176 |
80 |
16 |
|
198 |
90 |
18 |
|
220 |
100 |
20 |
|
242 |
110 |
22 |
|
264 |
120 |
24 |
|
286 |
130 |
26 |
|
308 |
140 |
28 |
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330 |
150 |
30 |
Um eine vollständige Injektion der Gadoterat-Meglumin-Injektion sicherzustellen, kann auf die Injektion eine Spülung mit normaler Kochsalzlösung folgen. Die Kontrast-MRT kann unmittelbar nach der Gadoterat-Meglumin-Injektion beginnen.
2.2 Umgang mit Medikamenten
- Überprüfen Sie die Gadoterat-Meglumin-Injektion vor der Verabreichung visuell auf Partikel. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn Partikel vorhanden sind oder der Behälter beschädigt erscheint. Die Gadoterat-Meglumin-Injektion sollte eine klare, farblose bis gelbe Lösung sein.
- Nicht mit anderen Arzneimitteln oder parenteraler Ernährung mischen.
- Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile des Arzneimittels.
Gebrauchsanweisung für die Gadoterat-Meglumin-Injektion
Glasfläschchen:
Ziehen Sie das Kontrastmittel aseptisch in eine Einwegspritze auf und verwenden Sie es sofort.
Vorbereitung der Apotheken-Großpackung:
- Verwenden Sie die Apotheken-Großpackung nicht für die direkte intravenöse Infusion.
- Führen Sie den Transfer der Gadoterat-Meglumin-Injektion aus der Apotheken-Großpackung in einem aseptischen Arbeitsbereich durch, z. B. in einer Laminar-Flow-Abzugshaube, unter Verwendung aseptischer Techniken und eines geeigneten Transfergeräts. Den Verschluss nur einmal durchdringen.
- Sobald der Behälterverschluss durchstochen ist, entfernen Sie die Pharmacy Bulk Package nicht aus dem aseptischen Arbeitsbereich.
- Die Pharmacy Bulk Package dient als Mehrfachdosisbehälter mit geeigneter Transfervorrichtung zum Befüllen leerer steriler Spritzen.
- Verwenden Sie jede einzelne Dosis der Gadoterat-Meglumin-Injektion unverzüglich nach der Entnahme aus der Apotheken-Großpackung.
- Verbrauchen Sie den Inhalt der Apotheken-Großpackung innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Punktion.
3. Darreichungsformen und Stärken
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP 0,5 mmol pro ml ist eine sterile, klare, farblose bis gelbe, wässrige Lösung zur intravenösen Injektion, die 376,9 mg Gadoterat-Meglumin pro ml enthält. Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP (5 ml, 10 ml, 15 ml und 20 ml) ist in Einzeldosisfläschchen erhältlich. Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP Pharmacy-Großpackung ist in Fläschchen erhältlich.
4. Kontraindikationen
Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Gadoterat-Meglumin-Injektion [see Warnings and Precautions (5.2)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Nephrogene systemische Fibrose
Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis (GBCAs) erhöhen das Risiko einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Medikamente. Vermeiden Sie die Verwendung von GBCAs bei diesen Patienten, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und nicht mit kontrastmittelfreiem MRT oder anderen Modalitäten verfügbar. Das GBCA-assoziierte NSF-Risiko scheint bei Patienten mit chronischer, schwerer Nierenerkrankung (GFR unter 30 ml/min/1,73 m²) am höchsten zu sein2) sowie Patienten mit akuter Nierenschädigung. Bei Patienten mit chronischer, mittelschwerer Nierenerkrankung (GFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) scheint das Risiko geringer zu sein2) und wenig, wenn überhaupt, bei Patienten mit chronischer, leichter Nierenerkrankung (GFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m²).2). NSF kann zu tödlicher oder schwächender Fibrose führen, die Haut, Muskeln und innere Organe beeinträchtigt. Melden Sie jede NSF-Diagnose nach der Verabreichung einer Gadoterat-Meglumin-Injektion an eVenus Pharmaceutical Laboratories, Inc. (1-609-395-8625) oder die FDA (1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch).
Untersuchen Sie Patienten auf akute Nierenschäden und andere Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. Merkmale einer akuten Nierenschädigung sind eine schnelle (über Stunden bis Tage) und meist reversible Abnahme der Nierenfunktion, häufig im Rahmen einer Operation, einer schweren Infektion, einer Verletzung oder einer medikamenteninduzierten Nierentoxizität. Der Serumkreatininspiegel und die geschätzte GFR können die Nierenfunktion bei einer akuten Nierenschädigung möglicherweise nicht zuverlässig beurteilen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (z. B. über 60 Jahre, Diabetes mellitus oder chronischer Bluthochdruck) schätzen Sie die GFR durch Labortests ab.
Die Faktoren, die das Risiko für NSF erhöhen können, sind wiederholte oder höhere als die empfohlenen Dosen eines GBCA und der Grad der Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt der Exposition. Notieren Sie die spezifische GBCA und die einem Patienten verabreichte Dosis. Überschreiten Sie bei Patienten mit dem höchsten Risiko für NSF nicht die empfohlene Gadoterat-Meglumin-Injektionsdosis und lassen Sie vor der erneuten Verabreichung ausreichend Zeit für die Eliminierung des Arzneimittels. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, können Ärzte den sofortigen Beginn der Hämodialyse nach der Verabreichung eines GBCA in Betracht ziehen, um die Eliminierung des Kontrastmittels zu verbessern. Der Nutzen der Hämodialyse zur Prävention von NSF ist unbekannt [see Dosage and Administration (2) and Clinical Pharmacology (12)].
5.2 Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter Gadoterat-Meglumin wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen mit kardiovaskulären, respiratorischen und/oder kutanen Manifestationen berichtet. Einige Patienten erlitten einen Kreislaufkollaps und starben. In den meisten Fällen traten die ersten Symptome innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin auf und verschwanden mit einer sofortigen Notfallbehandlung [see Adverse Reactions (6)].
- Untersuchen Sie alle Patienten vor der Verabreichung einer Gadoterat-Meglumin-Injektion auf etwaige Reaktionen auf Kontrastmittel, Asthma bronchiale und/oder allergische Erkrankungen in der Vorgeschichte. Bei diesen Patienten besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Überempfindlichkeitsreaktion auf die Gadoterat-Meglumin-Injektion.
- Verabreichen Sie die Gadoterat-Meglumin-Injektion nur in Situationen, in denen geschultes Personal und Therapien für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen umgehend verfügbar sind, einschließlich Personal, das in der Wiederbelebung geschult ist.
- Beobachten Sie die Patienten während und nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin-Injektion auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen.
5.3 Gadolinium-Retention
Gadolinium bleibt in mehreren Organen über Monate oder Jahre erhalten. Die höchsten Konzentrationen (Nanomol pro Gramm Gewebe) wurden im Knochen festgestellt, gefolgt von anderen Organen (z. B. Gehirn, Haut, Niere, Leber und Milz). Die Retentionsdauer variiert ebenfalls je nach Gewebe und ist im Knochen am längsten. Lineare GBCAs bewirken eine stärkere Retention als makrozyklische GBCAs. Bei äquivalenten Dosen variiert die Gadoliniumretention zwischen den linearen Wirkstoffen, wobei Omniscan (Gadodiamid) und Optimark (Gadoversetamid) eine stärkere Retention verursachen als andere lineare Wirkstoffe [Eovist (gadoxetate disodium), Magnevist (gadopentetate dimeglumine), MultiHance (gadobenate dimeglumine)]. Die Retention ist bei den makrozyklischen GBCAs am geringsten und ähnlich [Gadoterate Meglumine Injection (gadoterate meglumine), Gadavist (gadobutrol), ProHance (gadoteridol)].
Die Folgen einer Gadoliniumretention im Gehirn sind nicht bekannt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden pathologische und klinische Folgen der Verabreichung und Retention von GBCA in der Haut und anderen Organen festgestellt [see Warnings and Precautions (5.1)]. Es gibt seltene Berichte über pathologische Hautveränderungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde über unerwünschte Ereignisse mit Beteiligung mehrerer Organsysteme berichtet, ohne dass ein kausaler Zusammenhang mit der Gadoliniumretention nachgewiesen werden konnte [see Adverse Reactions (6.2)].
Während die klinischen Folgen einer Gadoliniumretention bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht nachgewiesen wurden, besteht bei bestimmten Patienten möglicherweise ein höheres Risiko. Dazu gehören Patienten, die mehrere lebenslange Dosen benötigen, schwangere und pädiatrische Patienten sowie Patienten mit entzündlichen Erkrankungen. Berücksichtigen Sie bei der Auswahl eines GBCA für diese Patienten die Retentionseigenschaften des Wirkstoffs. Reduzieren Sie nach Möglichkeit wiederholte GBCA-Bildgebungsuntersuchungen, insbesondere eng beieinander liegende Untersuchungen.
5.4 Akute Nierenverletzung
Bei Patienten mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion kam es unter der Anwendung von GBCAs zu einer akuten Nierenschädigung, die eine Dialyse erforderte. Das Risiko einer akuten Nierenschädigung kann mit zunehmender Kontrastmitteldosis steigen; Verabreichen Sie die niedrigste Dosis, die für eine ausreichende Bildgebung erforderlich ist. Untersuchen Sie alle Patienten anhand einer Anamnese und/oder Labortests auf eine Nierenfunktionsstörung. Erwägen Sie eine Nachuntersuchung der Nierenfunktion bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte.
5.5 Extravasation und Reaktionen an der Injektionsstelle
Stellen Sie vor der Injektion von Gadoterat-Meglumin-Injektion sicher, dass Katheter und Venen durchgängig sind. Eine Extravasation in das Gewebe während der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin-Injektion kann zu Gewebereizungen führen [see Nonclinical Toxicology (13.2)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
GBCAs wurden mit einem Risiko für NSF in Verbindung gebracht [see Warnings and Precautions (5.1)]. Bei Patienten mit einer eindeutigen Exposition gegenüber Gadoterat-Meglumin allein in der Vorgeschichte wurde keine bestätigte Diagnose von NSF gemeldet.
Überempfindlichkeitsreaktionen und akute Nierenschäden werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung beschrieben [see Warnings and Precautions (5.2) and (5.3)].
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Gadoterat-Meglumin-Exposition bei 2.867 Patienten wider, die 2.682 Erwachsene und 185 pädiatrische Patienten repräsentieren. Insgesamt waren 55 % der Patienten Männer. In klinischen Studien, in denen die ethnische Zugehörigkeit erfasst wurde, betrug die ethnische Verteilung 81 % Kaukasier, 11 % Asiaten, 4 % Schwarze und 4 % andere. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre (Bereich von weniger als 1 Woche bis 97 Jahre).
Insgesamt berichteten 4 % der Patienten über mindestens eine Nebenwirkung, die hauptsächlich unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin auftrat. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer und vorübergehender Natur.
Tabelle 2 listet Nebenwirkungen auf, die bei ≥ 0,2 % der Patienten auftraten, die Gadoterat-Meglumin erhielten.
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Reaktion |
Rate (%) n=2.867 |
|
Brechreiz |
0,6 % |
|
Kopfschmerzen |
0,4 % |
|
Schmerzen an der Injektionsstelle |
0,4 % |
|
Kälte an der Injektionsstelle |
0,2 % |
|
Ausschlag |
0,2 % |
Zu den Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Gadoterat-Meglumin erhielten, mit einer Häufigkeit von weniger als 0,2 % auftraten, gehören: Kältegefühl, Hitzegefühl, Brennen, Schläfrigkeit, Schmerzen, Schwindel, Geschmacksstörung, erhöhter Kreatininwert im Blut, Hypotonie, Bluthochdruck, Asthenie, Müdigkeit, Injektionsstelle Reaktionen (Entzündung, Extravasation, Pruritus, Schwellung, Wärme), Parästhesie, Pruritus, Kehlkopfbeschwerden, Schmerzen in den Extremitäten, Erbrechen, Angstzustände und Herzklopfen.
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Während klinischer Studien erhielten 185 pädiatrische Patienten (52 im Alter von weniger als 24 Monaten, 33 im Alter von 2 bis 5 Jahren, 57 im Alter von 6 bis 11 Jahren und 43 im Alter von 12 bis 17 Jahren) Gadoterat-Meglumin. Insgesamt berichteten 7 pädiatrische Patienten (3,8 %) über mindestens eine Nebenwirkung nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung waren Kopfschmerzen (1,1 %). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von leichter Intensität und vorübergehender Natur.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Gadoterat-Meglumin nach der Markteinführung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
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Systemorganklasse |
Nebenwirkungen |
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Herzerkrankungen |
Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie |
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Störungen des Immunsystems |
Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Herzstillstand, Atemstillstand, Zyanose, Rachenödem, Laryngospasmus, Bronchospasmus, Angioödem, Konjunktivitis, Augenhyperämie, Augenlidödem, erhöhter Tränenfluss, Hyperhidrose, Urtikaria |
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Störungen des Nervensystems |
Koma, Krämpfe, Synkope, Präsynkope, Parosmie, Tremor |
|
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes |
Muskelkontraktur, Muskelschwäche |
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Gastrointestinale Störungen |
Durchfall, übermäßige Speichelsekretion |
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Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort |
Unwohlsein, Fieber Nach der Verabreichung von GBCA wurden unerwünschte Ereignisse mit unterschiedlichem Beginn und unterschiedlicher Dauer berichtet [see Warnings and Precautions (5.3)]. Dazu gehören Müdigkeit, Asthenie, Schmerzsyndrome und heterogene Symptomhäufungen im neurologischen, kutanen und muskuloskelettalen System. |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
NSF, bei Patienten, deren Berichte durch den Erhalt anderer GBCAs verfälscht wurden, oder in Situationen, in denen der Erhalt anderer GBCAs nicht ausgeschlossen werden konnte. Bei Gadoterat-Meglumin wurden keine unbegründeten Fälle von NSF gemeldet. Gadolinium-assoziierte Plaques. |
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Gefäßerkrankungen |
oberflächliche Venenentzündung |
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Gadoterat beeinträchtigt die durch kolorimetrische Tests ermittelten Serum- und Plasmakalziummessungen nicht. Spezifische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Gadoterat-Meglumin wurden nicht durchgeführt.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
GBCAs passieren die menschliche Plazenta und führen zu einer Exposition des Fötus und einer Gadoliniumretention. Die menschlichen Daten zum Zusammenhang zwischen GBCAs und unerwünschten fetalen Folgen sind begrenzt und nicht schlüssig (siehe Daten). In Tierreproduktionsstudien wurden bei Ratten oder Kaninchen bei intravenöser Verabreichung von Gadoterat-Meglumin während der Organogenese in Dosen bis zum 16- bzw. 10-fachen der empfohlenen Humandosis keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Daten). Aufgrund der potenziellen Risiken von Gadolinium für den Fötus sollte die Gadoterat-Meglumin-Injektion nur dann angewendet werden, wenn eine Bildgebung während der Schwangerschaft unerlässlich ist und nicht aufgeschoben werden kann.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene(n) Bevölkerung(en) ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Daten
Menschliche Daten
Nach der Verabreichung von GBCA an die Mutter wird eine Kontrastverstärkung in der Plazenta und im fetalen Gewebe sichtbar.
Kohortenstudien und Fallberichte zur Exposition gegenüber GBCAs während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen GBCAs und Nebenwirkungen bei den exponierten Neugeborenen berichtet. Eine retrospektive Kohortenstudie, in der schwangere Frauen, bei denen ein GBCA-MRT durchgeführt wurde, mit schwangeren Frauen, bei denen kein MRT durchgeführt wurde, verglichen wurde, ergab jedoch ein höheres Auftreten von Totgeburten und Todesfällen bei Neugeborenen in der Gruppe, die ein GBCA-MRT erhielt. Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören ein fehlender Vergleich mit der kontrastfreien MRT und fehlende Informationen über die wesentliche Indikation für die MRT. Insgesamt schließen diese Daten eine zuverlässige Bewertung des potenziellen Risikos unerwünschter fetaler Folgen bei der Verwendung von GBCAs in der Schwangerschaft aus.
Tierdaten
Gadolinium-Retention
GBCAs, die schwangeren nichtmenschlichen Primaten verabreicht werden (0,1 mmol/kg an den Gestationstagen 85 und 135), führen bei den Nachkommen für mindestens 7 Monate zu einer messbaren Gadoliniumkonzentration in Knochen, Gehirn, Haut, Leber, Niere und Milz. GBCAs, die trächtigen Mäusen verabreicht werden (2 mmol/kg täglich an den Gestationstagen 16 bis 19), führen bei den Jungtieren im Alter von einem Monat nach der Geburt zu messbaren Gadoliniumkonzentrationen in Knochen, Gehirn, Niere, Leber, Blut, Muskeln und Milz.
Reproduktionstoxikologie
Gadoterat-Meglumin wurde in intravenösen Dosen von 0, 2, 4 und 10 mmol/kg/Tag verabreicht [3, 7 and 16 times the recommended human dose (RHD) based on body surface area (BSA)] an weibliche Ratten für 14 Tage vor der Paarung, während der gesamten Paarungszeit und bis zum Trächtigkeitstag (GD) 17. Trächtigen Kaninchen wurde Gadoterat-Meglumin in intravenösen Dosen von 0, 1, 3 und 7 mmol/kg/Tag verabreicht (3, 10 und 23). mal das RHD basierend auf BSA) von GD6 bis GD19. Bei Dosen bis zu 10 mmol/kg/Tag bei Ratten und 3 mmol/kg/Tag bei Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Eine maternale Toxizität wurde bei Ratten bei 10 mmol/kg/Tag und bei Kaninchen bei 7 mmol/kg/Tag beobachtet. Diese maternale Toxizität war bei Ratten im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine etwas geringere Wurfgröße und ein geringeres Gewicht der trächtigen Gebärmutter und bei Kaninchen durch eine Verringerung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme gekennzeichnet.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Gadoterat in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Veröffentlichte Laktationsdaten zu anderen GBCAs weisen jedoch darauf hin, dass 0,01 bis 0,04 % der mütterlichen Gadoliniumdosis in der Muttermilch vorhanden sind. Darüber hinaus ist die gastrointestinale Resorption von GBCA bei gestillten Säuglingen begrenzt. Gadoterat ist in Ziegenmilch enthalten (siehe Daten). Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an einer Gadoterat-Meglumin-Injektion und möglichen nachteiligen Auswirkungen der Gadoterat-Meglumin-Injektion oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Daten
Präklinische Daten zeigen, dass Gadoterat in Ziegenmilch in Mengen von weniger als 0,1 % der intravenös verabreichten Dosis nachgewiesen wird. Darüber hinaus ist die Resorption von Gadoterat über den Magen-Darm-Trakt bei Ratten schlecht (1,2 % der verabreichten Dosis wurden absorbiert und im Urin ausgeschieden).
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gadoterat-Meglumin in einer Einzeldosis von 0,1 mmol/kg wurde bei pädiatrischen Patienten von der Geburt (reife Neugeborene ≥ 37 Schwangerschaftswochen) bis zum Alter von 17 Jahren anhand klinischer Daten von 133 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren nachgewiesen und älter sowie klinische Daten von 52 pädiatrischen Patienten im Alter von unter 2 Jahren, die eine Extrapolation aus Erwachsenendaten unterstützten [see Clinical Studies (14)]. Die Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten ähnelten denen, die bei Erwachsenen berichtet wurden [see Adverse Reactions (6.1)]. Bei pädiatrischen Patienten ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich [See Dosage and Administration (2.1), Pharmacokinetics (12.3)]. Die Sicherheit von Gadoterat-Meglumin bei Frühgeborenen ist nicht erwiesen.
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger wurden keine Fälle von NSF im Zusammenhang mit Gadoterat-Meglumin oder einem anderen GBCA festgestellt [see Warnings and Precautions (5.1)]. Die normale geschätzte GFR (eGFR) beträgt etwa 30 ml/Minute/1,73 m2 bei der Geburt und steigt im Alter von 2 Jahren auf Erwachsenenwerte an.
Daten zu Jungtieren
Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe an neugeborenen und jungen Ratten ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches Risiko für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten, einschließlich reifen Neugeborenen und Säuglingen.
8.5 Geriatrische Verwendung
In klinischen Studien zu Gadoterat-Meglumin waren 900 Patienten 65 Jahre und älter und 304 Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Im Allgemeinen sollte die Anwendung der Gadoterat-Meglumin-Injektion bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen, da eine eingeschränkte Nierenfunktion und damit einhergehende Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten. Eine altersbedingte Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung der Gadoterat-Meglumin-Injektion empfohlen. Gadoterat kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Gadoterat-Meglumin-Injektionen, die gesunden Freiwilligen und erwachsenen Patienten in kumulativen Dosen von bis zu 0,3 mmol/kg verabreicht wurden, wurden auf ähnliche Weise vertragen wie niedrigere Dosen. Nebenwirkungen einer Überdosierung mit Gadoterat-Meglumin wurden nicht berichtet. Gadoterat-Meglumin kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden [See Clinical Pharmacology (12.3)].
11. Beschreibung der Gadoterat-Injektion
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, ist ein paramagnetisches makrozyklisches ionisches Kontrastmittel, das für die Magnetresonanztomographie verabreicht wird. Der chemische Name für Gadoterat-Meglumin lautet D-Glucitol, 1-Desoxy-1-(methylamino)-,[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceto(4-)-.kappa.N1, .kappa.N4, .kappa.N7, .kappa.N10, .kappa.O1, .kappa.O4, .kappa.O7, .kappa.O10]Gadolinat(1-)(1:1); Es hat ein Formelgewicht von 753,9 g/mol und die empirische Formel C23H42Ö13N5G-tt (wasserfreie Basis).
Die Strukturformel von Gadoterat-Meglumin in Lösung lautet wie folgt:
CAS-Registrierungsnummer 92943-93-6
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP ist eine sterile, pyrogenfreie, klare, farblose bis gelbe, wässrige Lösung von 0,5 mmol pro ml Gadoterat-Meglumin. Es wird kein Konservierungsmittel hinzugefügt. Jeder ml Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, enthält 376,9 mg Gadoterat-Meglumin, 0,25 mg DOTA und Wasser für Injektionszwecke. Gadoterat-Meglumin-Injektion USP hat einen pH-Wert von 6,5 bis 8,0.
Die wichtigsten physiochemischen Eigenschaften der Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, sind nachstehend aufgeführt:
|
Parameter |
Wert |
|
Dichte bei 20°C |
1,1753 g/cm3 |
|
Viskosität bei 20°C |
3,4 mPa·s |
|
Viskosität bei 37°C |
2,4 mPa·s |
|
Osmolalität |
1.350 mOsm/kg Wasser |
Die thermodynamischen Stabilitätskonstanten für Gadoterat (log Ktherm und log KKond bei pH 7,4) betragen 25,6 bzw. 19,3.
12. Gadoterat-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Gadoterat ist ein paramagnetisches Molekül, das ein magnetisches Moment entwickelt, wenn es in ein Magnetfeld gebracht wird. Das magnetische Moment erhöht die Relaxationsraten der Wasserprotonen in seiner Umgebung, was zu einer Erhöhung der Signalintensität (Helligkeit) des Gewebes führt.
Bei der Magnetresonanztomographie (MRT) hängt die Darstellung von normalem und pathologischem Gewebe teilweise von Schwankungen in der Intensität des Hochfrequenzsignals ab, die auftreten bei:
- Unterschiede in der Protonendichte
- Unterschiede der Spin-Gitter- oder Längsrelaxationszeiten (T1)
- Unterschiede in der Spin-Spin- oder transversalen Relaxationszeit (T2)
Wenn Gadoterat in ein Magnetfeld gebracht wird, verkürzt es die T1- und T2-Relaxationszeiten im Zielgewebe. Bei empfohlenen Dosierungen wird der Effekt mit der höchsten Empfindlichkeit in den T1-gewichteten Sequenzen beobachtet.
12.2 Pharmakodynamik
Gadoterat beeinflusst die Protonenrelaxationszeiten und damit das MR-Signal, und der erhaltene Kontrast ist durch die Relaxivität des Gadoteratmoleküls gekennzeichnet. Die Relaxivitätswerte für Gadoterat sind im gesamten Spektrum der in der klinischen MRT verwendeten Magnetfeldstärken (0,2 bis 1,5 T) ähnlich.
Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke oder eine abnormale Vaskularität ermöglichen die Verteilung von Gadoterat in Läsionen wie Neoplasien, Abszessen und Infarkten.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik des gesamten Gadoliniums, die bis zu 48 Stunden nach einer intravenös verabreichten Dosis von 0,1 mmol/kg Gadoterat-Meglumin bei gesunden erwachsenen Probanden beurteilt wurde, zeigte eine mittlere Eliminationshalbwertszeit (angegeben als Mittelwert ± SD) von etwa 1,4 ± 0,2 Stunden und 2 ± 0,7 Stunden hr bei weiblichen bzw. männlichen Probanden. Ähnliche Werte für das pharmakokinetische Profil und die Eliminationshalbwertszeit wurden nach intravenöser Injektion von 0,1 mmol/kg Gadoterat-Meglumin gefolgt von einer zweiten Injektion von 0,2 mmol/kg 20 Minuten später beobachtet (1,7 ± 0,3 Stunden und 1,9 ± 0,2 Stunden bei weiblichen und männlichen Probanden). , jeweils).
Verteilung
Das Verteilungsvolumen des gesamten Gadoliniums im Steady State beträgt bei gesunden Probanden 179 ± 26 und bei weiblichen und männlichen Probanden 211 ± 35 ml/kg, was in etwa dem von extrazellulärem Wasser entspricht. Gadoterat geht keine Proteinbindung ein in vitro. Das Ausmaß der Blutzellverteilung von Gadoterat ist nicht bekannt.
Nach der Verabreichung von GBCA ist Gadolinium über Monate oder Jahre hinweg im Gehirn, in den Knochen, in der Haut und in anderen Organen vorhanden [see Warnings and Precautions (5.3)].
Stoffwechsel
Es ist nicht bekannt, dass Gadoterat metabolisiert wird.
Beseitigung
Nach einer Dosis von 0,1 mmol/kg Gadoterat-Meglumin wird das gesamte Gadolinium hauptsächlich im Urin ausgeschieden, wobei 72,9 ± 17 % bzw. 85,4 ± 9,7 % (Mittelwert ± SD) innerhalb von 48 Stunden bei weiblichen und männlichen Probanden ausgeschieden werden. Ähnliche Werte wurden nach einer kumulativen Dosis von 0,3 mmol/kg (0,1 + 0,2 mmol/kg, 20 Minuten später) erreicht, wobei bei weiblichen und männlichen Probanden innerhalb von 48 Stunden 85,5 ± 13,2 % bzw. 92 ± 12 % im Urin wiedergefunden wurden.
Bei gesunden Probanden sind die Nieren- und Gesamtclearance-Raten des gesamten Gadoliniums vergleichbar (1,27 ± 0,32 und 1,74 ± 0,12 ml/min/kg bei Frauen bzw. 1,4 ± 0,31 und 1,64 ± 0,35 ml/min/kg bei Männern). dass das Medikament hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird. Innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (0,1 bis 0,3 mmol/kg) scheint die Kinetik des gesamten Gadoliniums linear zu sein.
Spezifische Populationen
Nierenfunktionsstörung
Eine einzelne intravenöse Dosis von 0,1 mmol/kg Gadoterat-Meglumin wurde 8 Patienten (5 Männer und 3 Frauen) mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht (mittleres Serumkreatinin von 498 ± 98 µmol/l in der Gruppe mit einer Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 ml/min). und 192 ± 62 µmol/L in der Gruppe mit 30 bis 60 ml/min Kreatinin-Clearance). Eine Nierenfunktionsstörung verzögerte die Ausscheidung des gesamten Gadoliniums. Die Gesamtclearance nahm in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionsstörung ab. Das Verteilungsvolumen blieb von der Schwere der Nierenfunktionsstörung unbeeinflusst (Tabelle 5). Nach der Injektion von Gadoterat-Meglumin wurden keine Veränderungen der Parameter des Nierenfunktionstests beobachtet. Die mittlere kumulative Urinausscheidung des gesamten Gadoliniums betrug etwa 76,9 ± 4,5 % in 48 Stunden bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, 68,4 ± 3,5 % in 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und 93,3 ± 4,7 % in 24 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktionsstörung Funktion.
|
Bevölkerung |
Eliminationshalbwertszeit (Std.) |
Plasmaräumung (L/h/kg) |
Vertriebsvolumen (L/kg) |
|
Gesunde Freiwillige |
1,6 ± 0,2 |
0,1 ± 0,01 |
0,246 ± 0,03 |
|
Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung |
5,1 ± 1 |
0,036 ± 0,007 |
0,236 ± 0,01 |
|
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung |
13,9 ± 1,2 |
0,012 ± 0,001 |
0,234 ± 0,01 |
Gadoterat erwies sich nach einer intravenösen Injektion von Gadoterat-Meglumin bei 10 Patienten mit Nierenversagen im Endstadium, die eine Hämodialysebehandlung benötigten, als dialysierbar. Die Gd-Serumkonzentration sank im Laufe der Zeit um 88 %, 93 % bzw. 97 % 0,5 Stunden, 1,5 Stunden und 4 Stunden nach Beginn der Dialyse. Eine zweite und dritte Hämodialysesitzung entfernte G-tt weiter. Nach der dritten Dialyse sank die Gd-Serumkonzentration um 99,7 %.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Pharmakokinetik von Gadoterat bei pädiatrischen Patienten, die Gadoterat-Meglumin im Alter von der Geburt (reife Neugeborene) bis zum 23. Lebensmonat erhielten, wurde in einer offenen, multizentrischen Studie unter Verwendung eines populationspharmakokinetischen Ansatzes untersucht. Insgesamt 45 Probanden (22 Männer, 23 Frauen) erhielten eine einzelne intravenöse Dosis Gadoterat-Meglumin 0,1 mmol/kg (0,2 ml/kg). Das Alter lag zwischen weniger als einer Woche und 23,8 Monaten (Mittelwert 9,9 Monate) und das Körpergewicht lag zwischen 3 und 15 kg (Mittelwert 8,1 kg). Der individuelle Grad der Nierenreife in der Studienpopulation, ausgedrückt durch eGFR, lag zwischen 52 und 281 ml/min/1,73 m2 und 11 Patienten hatten eine eGFR unter 100 ml/min/1,73 m2 (Bereich 52 bis 95 ml/min/1,73 m2).
Gadoterat-Konzentrationen, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin ermittelt wurden, ließen sich am besten mithilfe eines zweiphasigen Modells mit linearer Eliminierung aus dem intravaskulären Raum anpassen. Die an das Körpergewicht angepasste mittlere Clearance wurde auf 0,16 ± 0,07 l/h/kg geschätzt und stieg mit der eGFR an. Die geschätzte mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,47 ± 0,45 Stunden.
Die an das Körpergewicht angepasste Clearance von Gadoterat nach einmaliger intravenöser Injektion von 0,1 mmol/kg Gadoterat-Meglumin bei pädiatrischen Probanden unter 2 Jahren war ähnlich der bei gesunden Erwachsenen beobachteten.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Gadoterat-Meglumin zu bewerten.
Gadoterat-Meglumin zeigte kein mutagenes Potenzial in vitro bakterielle Rückmutationstests (Ames-Test) unter Verwendung von Salmonella typhimurium in einem in vitro Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, in einem in vitro Genmutationstest in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters, noch in einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay.
Nach intravenöser Verabreichung von Gadoterat-Meglumin in der maximal getesteten Dosis von 10 mmol/kg/Tag (das 16-fache der maximalen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche) über mehr als 9 Jahre hinweg wurde bei Ratten keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung beobachtet Wochen bei Männern und mehr als 4 Wochen bei Frauen. Die Spermienzahl und die Spermienmotilität wurden durch die Behandlung mit dem Medikament nicht negativ beeinflusst.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Lokale Unverträglichkeitsreaktionen, einschließlich mäßiger Reizungen im Zusammenhang mit der Infiltration von Entzündungszellen, wurden nach perivenöser Injektion bei Kaninchen beobachtet, was auf die Möglichkeit lokaler Reizungen schließen lässt, wenn das Kontrastmittel in einer klinischen Umgebung um die Venen herum austritt [see Warnings and Precautions (5.4)].
Die Toxizität von Gadoterat-Meglumin wurde bei neugeborenen und jugendlichen Ratten (vor und nach dem Absetzen) nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Verabreichung in Dosen des 1-, 2- und 4-fachen der MHD basierend auf der BSA untersucht. Gadoterat-Meglumin wurde in allen getesteten Dosierungen gut vertragen und hatte keine Auswirkungen auf Wachstum, Entwicklung vor dem Absetzen, Verhalten und Geschlechtsreife.
14. Klinische Studien
ZNS-Bildgebung
Wirksamkeit und Sicherheit von Gadoterat-Meglumin wurden in einer multizentrischen klinischen Studie (Studie A) untersucht, an der 364 erwachsene und 38 pädiatrische Patienten (Alter ≥ 2 Jahre) mit bekannten oder vermuteten ZNS-Läsionen teilnahmen. Erwachsene wurden im Verhältnis 2 zu 1 randomisiert und erhielten entweder Gadoterat-Meglumin oder Gadopentetat-Dimeglumin, jeweils verabreicht in einer Dosis von 0,1 mmol/kg. Alle pädiatrischen Patienten erhielten Gadoterat-Meglumin, ebenfalls in einer Dosis von 0,1 mmol/kg. In der Studie wurden die Patienten zunächst einer MRT-Grunduntersuchung (vor dem Kontrastmittel) unterzogen, gefolgt von der zugewiesenen GBCA-Verabreichung und einer MR-Untersuchung nach dem Kontrastmittel. Die Bilder (Prä-Kontrast, Nach-Kontrast und „gepaarte Vor- und Nach-Kontrast“) wurden von drei unabhängigen externen Beobachtern interpretiert, die für klinische Informationen blind waren. Die primäre Wirksamkeitsanalyse verglich drei Visualisierungswerte auf Patientenebene (gepaarte Bilder) mit der Basis-MRT (Präkontrastbilder) für Erwachsene, die Gadoterat-Meglumin erhielten. Die drei primären Visualisierungskomponenten waren: Kontrastverstärkung, Grenzabgrenzung und interne Morphologie. Für jede dieser Komponenten gab es eine vordefinierte Bewertungsskala. Die Läsionszählung (bis zu fünf pro Patient) spiegelte sich auch in der Visualisierungsbewertung auf Patientenebene jeder Komponente wider.
Von den erwachsenen Patienten erhielten 245 Gadoterat-Meglumin und ihre Daten umfassten die primäre Wirksamkeitspopulation. Es gab 114 (47 %) Männer und 131 (53 %) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 53 Jahren (Bereich 18 bis 85 Jahre), die rassischen und ethnischen Vertreter waren 84 % Kaukasier, 11 % Asiaten, 4 % Schwarze und 1 % andere.
Tabelle 6 zeigt einen Vergleich von gepaarten Bildern (vor und nach dem Kontrast) mit Bildern vor dem Kontrast in Bezug auf den Anteil der Patienten, deren gepaarte Bildwerte größer „besser“ oder gleich/schlechter „nicht besser“ waren als die Präkontrast-Scores und im Hinblick auf die Differenz im mittleren Visualisierungs-Score auf Patientenebene. Bei den drei Readern hatten 56 % bis 94 % der Patienten eine verbesserte Läsionsvisualisierung für gepaarte Bilder im Vergleich zu Bildern vor dem Kontrast. Gadoterat-Meglumin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung für alle drei primären Visualisierungskomponenten. Auf den gepaarten Bildern waren mehr Läsionen zu sehen als auf den Bildern vor der Kontrastmittelgabe.
|
Läsionswerte |
Leser 1 |
Leser 2 |
Leser 3 |
|
n = 231 |
n = 232 |
n = 237 |
|
|
Grenzabgrenzung |
|||
|
Besser |
195 (84 %) |
215 (93 %) |
132 (56 %) |
|
Nicht besser |
28 (12 %) |
7 (3 %) |
88 (37 %) |
|
Fehlen |
8 (4 %) |
10 (4 %) |
17 (7%) |
|
Unterschied im Mittelwert (B) |
2.26* |
2,89* |
1.17* |
|
Interne Morphologie |
|||
|
Besser |
218 (94 %) |
214 (93 %) |
187 (79 %) |
|
Nicht besser |
5 (2 %) |
8 (3 %) |
33 (14 %) |
|
Fehlen |
8 (4 %) |
10 (4 %) |
17 (7%) |
|
Unterschied im Mittelwert (B) |
2,74* |
2,75* |
1,54* |
|
Kontrastverstärkung |
|||
|
Besser |
208 (90 %) |
216 (93 %) |
208 (88 %) |
|
Nicht besser |
15 (6%) |
6 (3%) |
12 (5%) |
|
Fehlen |
8 (4 %) |
10 (4 %) |
17 (7%) |
|
Unterschied im Mittelwert (B) |
3.09* |
3,69* |
2,92* |
(a) Besser: Anzahl der Patienten mit gepaarten Werten (vor und nach der Kontrastmittelgabe), die über dem Wert vor der Kontrastmittelgabe liegen
Nicht besser: Anzahl der Patienten mit einem gepaarten Score, der dem Wert vor der Kontrastmittelgabe entspricht oder schlechter ist
Fehlt: Anzahl der Patienten mit fehlendem Score
(b) Differenz = gepaarter Mittelwert minus Mittelwert vor dem Kontrastmittel
*Statistisch signifikante Verbesserung durch gepaarten T-Test
In Sekundäranalysen waren die Bilder nach dem Kontrast im Vergleich zu den Bildern vor dem Kontrast verbessert. Die Visualisierungswerte für Gadoterat-Meglumin-Läsionen waren denen für Gadopentetat-Dimeglumin ähnlich. Die Ergebnisse der Gadoterat-Meglumin-Bildgebung bei pädiatrischen Patienten ähnelten ebenfalls denen bei Erwachsenen.
In einer zweiten klinischen Studie (Studie B) wurden MR-Bilder von 150 erwachsenen Patienten mit bekannten ZNS-Läsionen, die an einer zuvor durchgeführten klinischen Studie teilgenommen hatten, erneut gelesen. Die Verabreichung von Gadoterat-Meglumin und die Bildinterpretation erfolgten auf die gleiche Weise wie in Studie A. Ähnlich wie in Studie A zeigte diese Studie auch eine verbesserte Läsionsdarstellung mit Gadoterat-Meglumin.
ZNS-Bildgebung in der Teilpopulation pädiatrischer Patienten unter 2 Jahren
Eine nicht randomisierte Studie (Studie C) mit 28 pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren, die zur Kontrast-MRT des ZNS überwiesen wurden, unterstützte die Extrapolation der ZNS-Wirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen und älteren Kindern. ZNS-Läsionen wurden bei 16 dieser 28 Patienten auf gepaarten Bildern vor und nach dem Kontrastmittel identifiziert, verglichen mit 15 Patienten auf Bildern vor dem Kontrastmittel allein. Bei den 16 Patienten mit identifizierbaren Läsionen waren die Ergebnisse für die Co-Endpunkte der Läsionsvisualisierung bei 8 von 16 (50 %) auf gepaarten Bildern vor und nach dem Kontrast im Vergleich zu den Bildern vor dem Kontrast für mindestens eine Läsion verbessert. Patienten zur Abgrenzung der Läsionsgrenzen, 8 von 16 (50 %) Patienten zur inneren Morphologie der Läsion und 14 von 16 (88 %) Patienten zur Kontrastverstärkung der Läsion.
16. Wie wird Gadoterat-Injektion verabreicht?
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung, die 0,5 mmol pro ml Gadoterat-Meglumin enthält. Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP (5 ml, 10 ml, 15 ml und 20 ml) wird in Einzeldosisfläschchen geliefert. Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP Pharmacy-Großpackung ist in Fläschchen erhältlich.
- Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, wird in 10-ml-Fläschchen mit 5 ml oder 10 ml Lösung und in 20-ml-Fläschchen mit 15 ml oder 20 ml Lösung geliefert.
- Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP Pharmacy-Großpackung wird in 100-ml-Fläschchen mit 100 ml Lösung geliefert.
Jede Durchstechflasche ist mit einem Gummistopfen verschlossen und mit einer Aluminiumkappe versiegelt und der Inhalt ist steril.
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP-Einzeldosisfläschchen sind einzeln in einer Schachtel mit 10 Stück in den folgenden Konfigurationen verpackt:
| Produktcode | Verkaufseinheit | Jede |
| 800105 | NDC 65219-080-05 Einheit von 10 |
NDC 65219-080-01 5 ml in Glasfläschchen |
| 800110 | NDC 65219-082-10 Einheit von 10 |
NDC 65219-082-01 10 ml im Glasfläschchen |
| 800115 | NDC 65219-084-15 Einheit von 10 |
NDC 65219-084-01 15 ml im Glasfläschchen |
| 800120 | NDC 65219-086-20 Einheit von 10 |
NDC 65219-086-01 20 ml in Glasfläschchen |
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP Pharmacy-Großpackungsfläschchen sind einzeln in einer Schachtel mit 6 Stück in den folgenden Konfigurationen verpackt:
| Produktcode | Verkaufseinheit | Jede |
| 800150 | NDC 65219-088-50 Einheit von 6 |
NDC 65219-088-06 100 ml im Glasfläschchen |
Lagerung
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Sollte es aufgrund der Kälteeinwirkung zu einer Verfestigung der Durchstechflasche kommen, bringen Sie die Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP, vor der Verwendung auf Raumtemperatur. Wenn Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP mindestens 90 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wird, sollte sich eine klare, farblose bis gelbe Lösung bilden. Untersuchen Sie das Produkt vor der Verwendung, um sicherzustellen, dass alle Feststoffe gelöst sind und dass der Behälter und der Verschluss nicht beschädigt sind. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn noch Feststoffe vorhanden sind.
17. Informationen zur Patientenberatung
• Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
17.1 Nephrogene systemische Fibrose
Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie:
- eine Vorgeschichte von Nierenerkrankungen haben, oder
- haben kürzlich einen GBCA erhalten.
GBCAs erhöhen das Risiko für NSF bei Patienten mit eingeschränkter Ausscheidung der Arzneimittel. So beraten Sie Patienten mit einem NSF-Risiko:
- Beschreiben Sie die klinischen Manifestationen von NSF.
- Beschreiben Sie Verfahren zum Screening zur Erkennung einer Nierenfunktionsstörung.
Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie nach der Verabreichung von Gadoterat-Meglumin-Injektion Anzeichen oder Symptome von NSF entwickeln, wie z. B. Brennen, Juckreiz, Schwellung, Schuppenbildung, Verhärtung und Straffung der Haut; rote oder dunkle Flecken auf der Haut; Steifheit der Gelenke mit Schwierigkeiten beim Bewegen, Beugen oder Strecken der Arme, Hände, Beine oder Füße; Schmerzen in den Hüftknochen oder Rippen; oder Muskelschwäche.
17.2 Häufige Nebenwirkungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei ihnen Folgendes auftreten kann:
- Reaktionen entlang der venösen Injektionsstelle, wie leichtes und vorübergehendes Brennen oder Schmerzen oder Wärme- oder Kältegefühl an der Injektionsstelle.
- Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, ungewöhnlicher Geschmack und Hitzegefühl.
17.3 Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
- Schwangerschaft: Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko einer fetalen Exposition gegenüber Gadoterat [see Use in Specific Populations (8.1)]
- Gadolinium-Retention: Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Gadolinium bei Patienten mit normaler Nierenfunktion über Monate oder Jahre im Gehirn, in den Knochen, in der Haut und in anderen Organen zurückgehalten wird. Die klinischen Folgen einer Retention sind unbekannt. Die Retention hängt von mehreren Faktoren ab und ist nach Verabreichung linearer GBCAs größer als nach Verabreichung makrozyklischer GBCAs [see Warnings and Precautions (5.3)].
Nur Rx
Hergestellt für:
Lake Zurich, IL 60047
www.fresenius-kabi.com/us
451740A
24UF02
In China hergestellt
Leitfaden für Medikamente
MEDIKAMENTEN-LEITFADEN
Gadoterat-Meglumin (GAD oh TER ate MEG loo meen) Injektion
(Gadoterat-Meglumin)
Injektion zur intravenösen Anwendung
Was ist Gadoterat-Meglumin-Injektion?
|
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über die Gadoterat-Meglumin-Injektion wissen sollte?
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Sie dürfen keine Gadoterat-Meglumin-Injektion erhalten, wenn bei Ihnen eine schwere allergische Reaktion auf die Gadoterat-Meglumin-Injektion aufgetreten ist. |
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Bevor Sie eine Gadoterat-Meglumin-Injektion erhalten, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
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Was sind mögliche Nebenwirkungen der Gadoterat-Meglumin-Injektion?
Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Gadoterat-Meglumin-Injektion gehören: Übelkeit, Kopfschmerzen, Schmerzen oder Kältegefühl an der Injektionsstelle und Hautausschlag. |
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Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung der Gadoterat-Meglumin-Injektion. |
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Was sind die Inhaltsstoffe der Gadoterat-Meglumin-Injektion?
Wirkstoff: Gadoterat-Meglumin Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. |
HAUPTANZEIGEFELD – 2,5 mmol pro 5 ml Fachetikett
NDC 65219-080-05
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP
2,5 mmol pro 5 ml (0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
10 x 5-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 2,5 mmol pro 5-ml-Karton
NDC 65219-080-01
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
2,5 mmol pro 5 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Geben Sie die Beilage ab
Medikationsleitfaden für jeden Patienten.
Sterile Lösung
5-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 2,5 mmol pro 5-ml-Fläschchenetikett
NDC 65219-080-01
Gadoterate
Meglumin
Injektion, USP
2,5 mmol pro 5 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Anwendung
Verwaltung
Sterile Lösung
5-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 5 mmol pro 10 ml Fachetikett
NDC 65219-082-10
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP
5 mmol pro 10 ml (0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
10 x 10-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 5 mmol pro 10-ml-Karton
NDC 65219-082-01
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
5 mmol pro 10 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Geben Sie die Beilage ab
Medikationsleitfaden für jeden Patienten.
Sterile Lösung
10-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 5 mmol pro 10 ml Fläschchenetikett
NDC 65219-082-01
Gadoterate
Meglumin
Injektion, USP
5 mmol pro 10 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Anwendung
Verwaltung
Sterile Lösung
10-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 7,5 mmol pro 15 ml Fachetikett
NDC 65219-084-15
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP
7,5 mmol pro 15 ml (0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
10 x 15 ml Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 7,5 mmol pro 15-ml-Karton
NDC 65219-084-01
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
7,5 mmol pro 15 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Geben Sie die Beilage ab
Medikationsleitfaden für jeden Patienten.
Sterile Lösung
15-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 7,5 mmol pro 15-ml-Fläschchenetikett
NDC 65219-084-01
Gadoterate
Meglumin
Injektion, USP
7,5 mmol pro 15 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Anwendung
Verwaltung
Sterile Lösung
15-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 10 mmol pro 20 ml Fachetikett
NDC 65219-086-20
Gadoterat-Meglumin-Injektion, USP
10 mmol pro 20 ml (0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
10 x 20 ml Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 10 mmol pro 20-ml-Karton
NDC 65219-086-01
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
10 mmol pro 20 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Geben Sie die Beilage ab
Medikationsleitfaden für jeden Patienten.
Sterile Lösung
20-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 10 mmol pro 20 ml Fläschchenetikett
NDC 65219-086-01
Gadoterate
Meglumin
Injektion, USP
10 mmol pro 20 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Anwendung
Verwaltung
Sterile Lösung
20-ml-Einzeldosisfläschchen
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 50 mmol pro 100 ml Fachetikett
NDC 65219-088-50
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
50 mmol pro 100 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
Inhalte innerhalb von 24 Stunden zurückziehen
Apotheken-Großpackung
Nicht zur Direktinfusion geeignet
6 x 100-ml-Mehrfachdosisfläschchen Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 50 mmol pro 100-ml-Karton
NDC 65219-088-06
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
50 mmol pro 100 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Geben Sie den beigefügten Medikamentenleitfaden aus
für jeden Patienten.
Sterile Lösung
Inhalte innerhalb von 24 Stunden zurückziehen
Apotheken-Großpackung
Nicht zur Direktinfusion geeignet
Eine 100-ml-Mehrfachdosis-Durchstechflasche
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD – 50 mmol pro 100 ml Fläschchenetikett
NDC 65219-088-06
Gadoterat-Meglumin
Injektion, USP
50 mmol pro 100 ml
(0,5 mmol pro ml)
Zur intravenösen Verabreichung
Sterile Lösung
Inhalte innerhalb von 24 Stunden zurückziehen
Apotheken-Großpackung
Nicht zur Direktinfusion geeignet
100-ml-Mehrfachdosis-Durchstechflasche
Nur Rx
| GADOTERAT-MEGLUMIN Gadoterat-Meglumin-Injektion |
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| GADOTERAT-MEGLUMIN Gadoterat-Meglumin-Injektion |
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| GADOTERAT-MEGLUMIN Gadoterat-Meglumin-Injektion |
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| GADOTERAT-MEGLUMIN Gadoterat-Meglumin-Injektion |
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| GADOTERAT-MEGLUMIN Gadoterat-Meglumin-Injektion |
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| Etikettierer – Fresenius Kabi USA, LLC (013547657) |
| Registrant – Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. (654147255) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | 421251868 | Herstellung (65219-080, 65219-082, 65219-084, 65219-086, 65219-088) | |