Navelbin-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Navelbin-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von NAVELBINE erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für NAVELBINE an.

NAVELBINE® (Vinorelbin)-Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1994

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Es kann zu einer schweren Myelosuppression kommen, die zu schweren Infektionen, septischem Schock und Tod führen kann (5.1).
  
• Verringern Sie die Dosis oder unterbrechen Sie die Einnahme von NAVELBINE gemäß den empfohlenen Dosisanpassungen (2.2).
  

Indikationen und Verwendung für die Navelbin-Injektion

NAVELBINE ist ein Vinca-Alkaloid mit folgenden Angaben:

• In Kombination mit Cisplatin zur Erstbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (1)
• Als Einzelwirkstoff zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC ( 1)

Dosierung und Verabreichung der Navelbin-Injektion

• In Kombination mit Cisplatin: 25 bis 30 mg/m

  2 als einmalige intravenöse Injektion wöchentlich (2.1)

• Einzelwirkstoff: 30 mg/m

  2 als einmalige intravenöse Injektion wöchentlich (2.1)

• Passen Sie die Dosis bei Patienten mit verminderter Neutrophilenzahl oder erhöhtem Gesamtbilirubin im Serum an (2.2).

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 1 ml (10 mg/1 ml) und 5 ml (50 mg/5 ml) klare, farblose bis blassgelbe Lösung in Einzeldosisfläschchen. (3)

Kontraindikationen

Keine (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Lebertoxizität: Überwachen Sie die Leberfunktion vor Beginn und während der Behandlung (5.2).
• Es kommt zu schwerer Verstopfung und Darmverschluss einschließlich Nekrose und Perforation. Richten Sie eine prophylaktische Darmkur ein, um mögliche Verstopfung, Darmverschluss und/oder paralytischen Ileus zu lindern. ( 5.3)
• Eine Extravasation kann zu schweren Gewebeschäden, Nekrose und/oder Thrombophlebitis führen. Stoppen Sie NAVELBINE sofort und leiten Sie die empfohlenen Behandlungsmaßnahmen ein (5.4).
• Neurologische Toxizität: Es treten schwere sensorische und motorische Neuropathien auf. Überwachen Sie Patienten auf neue oder sich verschlimmernde Anzeichen und Symptome einer Neuropathie. Absetzen bei Neuropathie Grad 2 oder höher (5.5)
• Es kommt zu Lungentoxizität und Atemversagen. Unterbrechen Sie die Einnahme von NAVELBINE bei Patienten, die unerklärliche Dyspnoe entwickeln oder Anzeichen einer Lungentoxizität aufweisen. Dauerhaftes Absetzen bei bestätigter interstitieller Pneumonitis oder ARDA (5.6)
• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und ein potenzielles Risiko für den Fötus (5.7, 8.1, 8.3).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) sind Leukopenie, Neutropenie, Anämie, erhöhte Aspartataminotransferase, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle und periphere Neuropathie (6.1).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Pierre Fabre Pharmaceuticals unter 1-855-PFPHARM (1-855-737-4276) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Inhibitoren von CYP3A4: Kann zu einem früheren Auftreten und/oder einer erhöhten Schwere von Nebenwirkungen führen (7.1)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten (8.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 1/2020

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

• Es kann zu einer schweren Myelosuppression kommen, die zu schweren Infektionen, septischem Schock, Krankenhausaufenthalt und Tod führen kann
  [see
  Warnings and Precautions (5.1)].
  
• Verringern Sie die Dosis oder unterbrechen Sie die Einnahme von NAVELBINE gemäß den empfohlenen Dosisanpassungen
  [see
  Dosage and Administration (2.2)].
  

1. Indikationen und Anwendung für die Navelbin-Injektion

NAVELBINE ist ein Vinca-Alkaloid mit folgenden Angaben:

• In Kombination mit Cisplatin zur Erstbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)
• Als Einzelwirkstoff zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC

2. Dosierung und Verabreichung der Navelbin-Injektion

2.1 Empfohlene Dosierung

In Kombination mit Cisplatin 100 mg/m2

• Die empfohlene Dosis von NAVELBINE beträgt 25 mg/m
  2 verabreicht als intravenöse Injektion oder Infusion über 6 bis 10 Minuten an den Tagen 1, 8, 15 und 21 eines 28-Tage-Zyklus in Kombination mit Cisplatin 100 mg/m²
  2 nur am ersten Tag jedes 28-Tage-Zyklus.

In Kombination mit Cisplatin 120 mg/m2

• Die empfohlene Dosis von NAVELBINE beträgt 30 mg/m
  2 verabreicht als intravenöse Injektion oder Infusion über 6 bis 10 Minuten einmal pro Woche in Kombination mit Cisplatin 120 mg/m
  2 an den Tagen 1 und 29, dann alle 6 Wochen.

Einzelagent

• Die empfohlene Dosis von NAVELBINE beträgt 30 mg/m
  2 Einmal pro Woche intravenös über 6 bis 10 Minuten verabreicht.

2.2 Dosisänderungen

Myelosuppression

[see Warnings and Precautions (5.1)]

Halten oder verringern Sie die NAVELBINE-Dosis bei Patienten mit verminderter Neutrophilenzahl nach dem folgenden Schema.

Neutrophile am Tag der Behandlung (Zellen/mm 3)	Prozentsatz der Anfangsdosis von NAVELBINE
≥ 1.500	100%
1.000 bis 1.499	50 %
< 1.000	NAVELBINE darf nicht verabreicht werden.
	Wiederholen Sie die Neutrophilenzählung in einer Woche.
	Wenn drei aufeinanderfolgende wöchentliche Dosen eingehalten werden, da
	Die Neutrophilenzahl beträgt < 1.000 Zellen/mm3, NAVELBINE absetzen
Hinweis: Bei Patienten, bei denen Fieber und/oder Sepsis auftreten, während die Neutrophilenzahl < 1.500 beträgt oder bei denen aufgrund von Neutropenie zwei aufeinanderfolgende wöchentliche Dosen ausgesetzt wurden, sollten die nachfolgenden Dosen von NAVELBINE wie folgt sein:
> 1.500	75 %
1.000 bis 1.499	37,5 %
< 1.000	NAVELBINE darf nicht verabreicht werden. Wiederholen Sie die Neutrophilenzählung in einer Woche.

Leberfunktionsstörung/Toxizität

[seeWarnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations(8.6)]

Reduzieren Sie die NAVELBINE-Dosis bei Patienten mit erhöhter Gesamtbilirubinkonzentration im Serum gemäß dem folgenden Schema:

Gesamtbilirubinkonzentration im Serum (mg/dl)	Prozentsatz der Anfangsdosis von NAVELBINE
< 2,0	100%
2,1 bis 3,0	50 %
> 3,0	25 %

Gleichzeitige Myelosuppression und Leberfunktionsstörung/Toxizität

Bei Patienten mit Myelosuppression und Leberfunktionsstörung/-toxizität ist die niedrigere Dosis basierend auf der entsprechenden Anfangsdosis von NAVELBINE zu verabreichen, die anhand der obigen Schemata ermittelt wurde.

Neurologische Toxizität

[see Warnings and Precautions (5.5)]

Unterbrechen Sie die Einnahme von NAVELBINE wegen peripherer Neuropathie oder autonomer Neuropathie vom Grad 2 oder höher, die Verstopfung verursacht.

2.3 Vorbereitung und Durchführung

Vorbereitung

Verdünnen Sie NAVELBINE in einem intravenösen Beutel auf eine Konzentration zwischen 0,5 mg/ml und 2 mg/ml. Verwenden Sie zur Verdünnung eine der folgenden empfohlenen Lösungen:

• 5 % Dextrose-Injektion, USP
• 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP
• 0,45 % Natriumchlorid-Injektion, USP
• 5 % Dextrose und 0,45 % Natriumchlorid-Injektion, USP
• Ringer-Injektion, USP
• Ringer-Laktat-Injektion, USP

Stabilität und Lagerbedingungen verdünnter Lösungen

Verdünntes NAVELBINE kann bei normaler Raumbeleuchtung bis zu 24 Stunden lang verwendet werden, wenn es in Polyvinylchloridbeuteln bei 5 bis 30 °C (41 bis 86 °F) gelagert wird.

Verwaltung

Verabreichen Sie verdünntes NAVELBINE über 6 bis 10 Minuten in den Seitenanschluss einer frei fließenden intravenösen Leitung und spülen Sie anschließend mit mindestens 75 bis 125 ml einer der Lösungen.

NAVELBINE darf nur intravenös verabreicht werden. Es ist äußerst wichtig, dass die intravenöse Nadel oder der Katheter richtig positioniert ist, bevor NAVELBINE injiziert wird.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn Partikel sichtbar sind, sollte NAVELBINE nicht verabreicht werden.

Management des Verdachts auf Extravasation

• Wenn NAVELBINE in das umliegende Gewebe austritt oder vermutet wird, brechen Sie die Verabreichung von NAVELBINE sofort ab und leiten Sie geeignete Behandlungsmaßnahmen gemäß den institutionellen Richtlinien ein
  [see Warnings and Precautions (5.4)].

2.4 Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung

NAVELBINE ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren
1.

Seien Sie vorsichtig bei der Handhabung und Zubereitung der NAVELBINE-Lösung. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Wenn die NAVELBINE-Lösung mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder Schleimhaut sofort gründlich mit Wasser und Seife.

Vermeiden Sie eine Kontamination des Auges mit NAVELBINE. Im Falle einer Exposition spülen Sie die Augen sofort und gründlich mit Wasser aus.

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

3. Darreichungsformen und Stärken

NAVELBINE-Injektion

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen:

1 ml (10 mg/1 ml)

5 ml (50 mg/5 ml)

4. Kontraindikationen

Keiner

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Myelosuppression

Bei NAVELBINE als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Cisplatin kommt es zu einer Myelosuppression, die sich durch Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie äußert

[see Adverse Reactions (6.1 and 6.2)]. Neutropenie ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität von NAVELBINE. Neutropenie Grad 3–4 trat bei 53 % der Patienten auf, die mit 30 mg/m NAVELBINE behandelt wurden

2 pro Woche. Bei 51 % der Patienten kam es zu einer Dosisanpassung aufgrund einer Myelosuppression (Studie 2). In klinischen Studien wurde NAVELBINE in einer Dosierung von 30 mg/m verabreicht

2 pro Woche führte Neutropenie bei 8 % der Patienten zu Krankenhauseinweisungen wegen Fieber und/oder Sepsis. Bei 1 % der Patienten kam es zum Tod durch Sepsis. Neutropenie-Tiefpunkte treten zwischen 7 und 10 Tagen nach der Dosierung auf, wobei die Erholung der Neutropeniezahl normalerweise innerhalb der folgenden 7 bis 14 Tage erfolgt.

Überwachen Sie vor jeder NAVELBINE-Dosis das komplette Blutbild. Verabreichen Sie NAVELBINE nicht an Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.000 Zellen/mm3 3. Anpassungen der NAVELBINE-Dosierung sollten auf der Grundlage der am Tag der Behandlung ermittelten Neutrophilenzahlen erfolgen [

see Dosage and Administration (2.2)].

5.2 Lebertoxizität

Bei Patienten, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit zytotoxischen Wirkstoffen erhalten, kann es zu einer medikamenteninduzierten Leberschädigung kommen, die sich durch einen Anstieg der Aspartataminotransferase und des Bilirubins äußert. Beurteilen Sie die Leberfunktion vor Beginn der Behandlung mit NAVELBINE und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Reduzieren Sie die NAVELBINE-Dosis bei Patienten, bei denen ein Anstieg des Gesamtbilirubins auftritt
> 2-fache Obergrenze des Normalwerts
[see Dosage and Administration (2.2)and Use in Specific Populations (8.6))].

5.3 Schwere Verstopfung und Darmverschluss

Bei der Verabreichung von NAVELBINE kommt es zu schwerem und tödlichem paralytischem Ileus, Verstopfung, Darmverschluss, Nekrose und Perforation. Richten Sie eine prophylaktische Darmkur ein, um mögliche Verstopfung, Darmverschluss und/oder paralytischen Ileus zu lindern, und berücksichtigen Sie dabei eine ausreichende Ballaststoffzufuhr, Flüssigkeitszufuhr und die routinemäßige Verwendung von Stuhlweichmachern.

5.4 Extravasation und Gewebeschädigung

Eine Extravasation von NAVELBINE kann zu schwerer Reizung, lokaler Gewebenekrose und/oder Thrombophlebitis führen. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, brechen Sie die Verabreichung von NAVELBINE sofort ab und führen Sie die empfohlenen Behandlungsmaßnahmen durch

[see Dosage and Administration (2.2)and Adverse Reaction (6.1)].

5.5 Neurologische Toxizität

Bei Patienten, die NAVELBINE erhalten, treten sensorische und motorische Neuropathien, einschließlich schwerer Neuropathien, auf. Überwachen Sie Patienten während der Behandlung mit NAVELBINE auf neue oder sich verschlimmernde Anzeichen und Symptome einer Neuropathie wie Parästhesie, Hyperästhesie, Hyporeflexie und Muskelschwäche. Bei Neuropathie CTCAE Grad 2 oder höher ist die Behandlung mit NAVELBINE abzusetzen
[see Dosage and Administration (2.2) and Adverse Reaction (6.1)].

5.6 Lungentoxizität und Atemversagen

Bei der Anwendung von NAVELBINE kommt es zu pulmonaler Toxizität, einschließlich schwerem akuten Bronchospasmus, interstitieller Pneumonitis und akutem Atemnotsyndrom (ARDS). Interstitielle Pneumonitis und ARDS führten zu Todesfällen. Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer interstitiellen Pneumonitis und eines ARDS nach der Verabreichung von Vinorelbin betrug eine Woche (Bereich 3 bis 8 Tage).

[see Adverse Reactions (6.1)].

Unterbrechen Sie die Behandlung mit NAVELBINE bei Patienten, die unerklärliche Atemnot entwickeln oder Anzeichen einer Lungentoxizität aufweisen. Bei bestätigter interstitieller Pneumonitis oder ARDS ist die Einnahme von NAVELBINE dauerhaft abzusetzen.

5.7 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen und seinem Wirkungsmechanismus kann NAVELBINE bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. In Tierreproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen wurde bei Verabreichung von Vinorelbin in Dosen, die etwa dem 0,33- bzw. 0,18-fachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, eine embryonale und fetale Toxizität beobachtet.

Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
[see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Myelosuppression
  [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Lebertoxizität
  [see
  Warning and Precautions (5.2)]
• Schwere Verstopfung und Darmverschluss
  [see Warnings and Precautions (5.3)]
• Gewebeverletzung durch Extravasation
  [see Warnings and Precautions (5.4)]
• Neurologische Toxizität
  [see Warnings and Precautions (5.5)]
• Lungentoxizität und Atemversagen
  [see Warnings and Precautions (5.6)) ]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien mit unterschiedlichem Design und mit unterschiedlichen Patientenpopulationen durchgeführt werden, können die in einer klinischen Studie gemeldeten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht einfach mit den in einer anderen klinischen Studie gemeldeten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die tatsächlich in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Einzelagent

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber NAVELBINE als Einzelwirkstoff wider, der 365 Patienten in drei kontrollierten Studien zu metastasiertem NSCLC und fortgeschrittenem Brustkrebs wöchentlich in einer Dosis von 30 mg/m2 verabreicht wurde. Die Population umfasste 143 zuvor unbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC (Studie 3), die im Mittel 8 Dosen NAVELBINE erhielten. Die Patienten waren 32 bis 79 Jahre alt (Median 61 Jahre), 71 % waren männlich, 91 % weiß, 48 % hatten ein Adenokarzinom in der Histologie. Die Daten spiegeln auch die Exposition gegenüber NAVELBINE bei 222 Patientinnen mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Brustkrebs wider, die im Mittel 10 Dosen NAVELBINE erhielten. NAVELBINE ist nicht zur Behandlung von Brustkrebs indiziert.

Ausgewählte Nebenwirkungen, die in diesen Studien berichtet wurden, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) des Einzelwirkstoffs NAVELBINE waren Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Asthenie , Reaktion an der Injektionsstelle und periphere Neuropathie. Die häufigsten (≥ 5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, erhöhtes Gesamtbilirubin, AST-Erhöhung, Reaktion an der Injektionsstelle und Asthenie. Bei etwa 49 % der mit NAVELBINE behandelten NSCLC-Patienten kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu mindestens einer Dosisreduktion. Dreizehn Prozent der Patienten brachen NAVELBINE aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von NAVELBINE führten, waren Asthenie, Dyspnoe, Übelkeit, Verstopfung, Anorexie, Myasthenie und Fieber.

Tabelle 1: Hämatologische Nebenwirkungen, die bei > 5 % der Patienten unter NAVELBINE*† auftraten:

		Alle Patienten (n=365) (%)	NSCLC (n= 143) (%)
Labor
Hämatologische
Neutropenie	< 2.000 Zellen/mm 3	90	80
	< 500 Zellen/mm 3	36	29
Leukopenie	< 4.000 Zellen/mm 3	92	81
	< 1.000 Zellen/mm 3	15	12
Thrombozytopenie	< 100.000 Zellen/mm 3	5	4
Anämie	< 11 g/dl	83	77
	< 8 g/dl	9	1
Krankenhausaufenthalte aufgrund neutropenischer Komplikationen		9	8

*Bewertung basierend auf modifizierten Kriterien des National Cancer Institute Version 1.

†Patienten mit NSCLC hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten. Die Mehrheit der übrigen Patienten hatte zuvor eine Chemotherapie erhalten.

Tabelle 2: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die aufgetreten sind
> 5 % der Patienten, die NAVELBINE*† erhalten:

	Alle Noten		Klassen 3+4
	Alle Patienten (%)	NSCLC (%)	Alle Patienten (%)	NSCLC (%)
Labor
Leber
AST erhöht (n=346)	67	54	6	3
Bilirubin erhöht (n=351)	13	9	7	5
Klinisch
Brechreiz	44	34	2	1
Asthenie	36	27	7	5
Verstopfung	35	29	3	2
Reaktion an der Injektionsstelle	28	38	2	5
Schmerzen an der Injektionsstelle	16	13	2	1
Periphere Neuropathie‡	25	20	<2	1
Erbrechen	20	15	2	1
Durchfall	17	13	1	1
Alopezie	12	12	<1	1
Phlebitis	7	10	<1	1
Dyspnoe	7	3	3	2

*Bewertung basierend auf modifizierten Kriterien des National Cancer Institute Version 1.

†Patienten mit NSCLC hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten. Die Mehrheit der übrigen Patienten hatte zuvor eine Chemotherapie erhalten.

‡ Auftreten von Parästhesie plus Hypästhesie.

Myelosuppression: In klinischen Studien traten Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie Grad 3–4 bei 69 %, 9 % bzw. 1 % der Patienten auf, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff erhielten. Neutropenie ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität.

Neurotoxizität: Neurotoxizität äußerte sich am häufigsten in Verstopfung, Parästhesie, Hyperästhesie und Hyporeflexie. Bei 1 % der Patienten, die den Einzelwirkstoff NAVELBINE erhielten, wurde eine Neuropathie 3. und 4. Grades beobachtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle: Bei etwa einem Drittel der Patienten traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, einschließlich Erythem, Schmerzen an der Injektionsstelle und Venenverfärbung. 5 % waren schwerwiegend. Bei 10 % der Patienten wurde über Phlebitis (chemische Venenentzündung) entlang der Vene proximal der Injektionsstelle berichtet.

Kardiovaskuläre Toxizität: Bei 5 % der Patienten traten Brustschmerzen auf; Ein Myokardinfarkt trat bei weniger als 0,1 % der Patienten auf.

Lungentoxizität und Atemversagen: Bei 3 % der Patienten wurde über Dyspnoe (Atemnot) berichtet; bei 2 % war es schwerwiegend. Interstitielle Lungenveränderungen wurden dokumentiert.

Andere: Hämorrhagische Zystitis und das Syndrom der unangemessenen ADH-Sekretion wurden jeweils bei <1 % der Patienten berichtet.

In Kombination mit Cisplatin

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit ausgewählter Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der mit NAVELBINE behandelten Patienten auftraten und in einer randomisierten Studie zum Vergleich der Kombination von NAVELBINE 25 mg/m berichtet wurden
2 jede Woche in jedem 28-Tage-Zyklus verabreicht und Cisplatin 100 mg/m²
2 verabreicht am Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus im Vergleich zu Cisplatin allein in der gleichen Dosis und im gleichen Zeitplan bei Patienten mit zuvor unbehandeltem NSCLC (Studie 1).

Patienten, die nach dem Zufallsprinzip NAVELBINE plus Cisplatin erhielten, erhielten im Mittel 3 Behandlungszyklen, und diejenigen, die nach dem Zufallsprinzip Cisplatin allein erhielten, erhielten im Mittel 2 Behandlungszyklen. 35 % der in Frage kommenden Patienten im Kombinationsarm mussten die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen, verglichen mit 19 % im Cisplatin-Monoarm. Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3 und 4 war im Arm mit NAVELBINE plus Cisplatin signifikant höher (82 %) als im Arm mit Cisplatin allein (5 %). Vier Patienten im NAVELBINE plus Cisplatin-Arm starben an einer neutropenischen Sepsis. Im Kombinationsarm wurden sieben weitere Todesfälle gemeldet: 2 aufgrund von Herzischämie, 1 zerebrovaskulärer Unfall, 1 Multisystemversagen aufgrund einer Überdosis NAVELBINE und 3 aufgrund fieberhafter Neutropenie.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei aufgetreten sind
> 10 % der Patienten unter NAVELBINE plus Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin als Einzelwirkstoff*

	NAVELBINE 25 mg/m 2 Plus		Cisplatin 100 mg/m 2
	Cisplatin 100 mg/m 2 (N=212)		(n=210)
	Alle Klassen (%)	Klassen 3+4 (%)	Alle Klassen (%)	Klassen 3+4 (%)
Labor Hämatologische
Neutropenie	89	82	26	5
Anämie	89	24	72	<8
Leukopenie	88	58	31	<1
Thrombozytopenie	29	5	21	<2
Febrile Neutropenie †	N / A	11	N / A	0
Nieren
Kreatinin im Blut erhöht	37	4	28	<5
Klinisch
Unwohlsein/Müdigkeit/Lethargie	67	12	49	8
Erbrechen	60	13	60	14
Brechreiz	58	14	57	12
Verminderter Appetit	46	0	37	0
Verstopfung	35	3	16	1
Alopezie	34	0	14	0
Das Gewicht nahm ab	34	1	21	<1
Fieber ohne Infektion	20	2	4	0
Hörgeschädigt	18	4	18	<4
Reaktion an der Injektionsstelle	17	<1	1	0
Durchfall	17	<3	11	<2
Parästhesie	17	<1	10	<1
Geschmacksveränderungen	17	0	15	0
Peripheres Taubheitsgefühl	11	2	7	<1
Myalgie/Arthralgie	12	<1	3	<1
Venenentzündung/Thrombose/Embolie	10	3	<1	<1
Schwäche	12	<3	7	2
Infektion	11	<6	<1	<1
Infektion der Atemwege	10	<5	3	3

*Bewertet nach den Standard-SWOG-Kriterien Version 1.

†Kategorischer Toxizitätsgrad nicht angegeben

Tabelle 4 zeigt die Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der mit NAVELBINE behandelten Patienten auftraten und in einer randomisierten Studie mit NAVELBINE plus Cisplatin, Vindesin plus Cisplatin und NAVELBINE als Einzelwirkstoff bei Patienten mit NSCLC im Stadium III oder IV, die keine Behandlung erhalten hatten, berichtet wurden vorherige Chemotherapie. Insgesamt 604 Patienten erhielten entweder NAVELBINE 30 mg/m
2 jede Woche plus Cisplatin 120 mg/m
2 am Tag 1 und Tag 29, danach alle 6 Wochen (N=207), Vindesin 3 mg/m
2 für 6 Wochen, danach alle zwei Wochen plus Cisplatin 120 mg/m
2 an Tag 1 und Tag 29, danach alle 6 Wochen (N=193) oder NAVELBINE 30 mg/m
2 jede Woche (N=204).

Patienten, die nach dem Zufallsprinzip NAVELBINE plus Cisplatin zugeteilt wurden, erhielten im Mittel eine Behandlungsdauer von 15 Wochen, Vindesin plus Cisplatin 12 Wochen und NAVELBINE 13 Wochen. Neutropenie Grad 3 und 4 war im NAVELBINE plus Cisplatin-Arm signifikant höher (78 %) im Vergleich zu Vindesin plus Cisplatin (48 %) und NAVELBINE als Einzelwirkstoff (53 %). Neurotoxizität, einschließlich peripherer Neuropathie und Verstopfung, wurde bei 44 % (Grad 3–4, 7 %) der Patienten, die NAVELBINE plus Cisplatin erhielten, bei 58 % (Grad 3–4, 17 %) der Patienten, die Vindesin und Cisplatin erhielten, und 44 % (Grad 3–4, 17 %) der Patienten, die Vindesin und Cisplatin erhielten, berichtet % (Grad 3-4, 8,5 %) der Patienten, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff erhielten.

Ein Studienabbruch aufgrund einer Nebenwirkung war bei 27, 22 und 10 % der Patienten erforderlich, die randomisiert den Armen NAVELBINE plus Cisplatin, Vindesin plus Cisplatin bzw. Cisplatin allein zugeteilt wurden.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei aufgetreten sind
> 10 % der Patienten aus einer Vergleichsstudie mit NAVELBINE Plus Cisplatin im Vergleich zu Vindesine Plus Cisplatin im Vergleich zum Einzelwirkstoff NAVELBINE*

	NAVELBINE/Cisplatin†		Vindesin/Cisplatin†		NAVELBINE§
	Alle Klassen (%)	Klassen 3+4 (%)	Alle Klassen (%)	Klassen 3+4 (%)	Alle Klassen (%)	Klassen 3+4 (%)
Labor
Hämatologische
Neutropenie	95	78	79	48	85	53
Leukopenie	94	57	82	27	83	32
Thrombozytopenie	15	4	10	3.5	3	0
Nieren
Kreatinin im Blut erhöht ¦	46	N / A	37	N / A	13	N / A
Klinisch
Übelkeit/Erbrechen	74	30	72	25	31	2
Alopezie	51	7.5	56	14	30	2
Neurotoxizität ¶	44	7	58	17	44	8.5
Durchfall	25	1.5	24	1	12	0,5
Reaktion an der Injektionsstelle	17	2.5	7	0	22	2
Ototoxizität	10	2	14	1	1	0

* Note basierend auf Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

† n=194 bis 207; alle Patienten, die NAVELBINE/Cisplatin erhalten, mit Labor- und Nicht-Labordaten.

‡ n=173 bis 192; alle Patienten, die Vindesin/Cisplatin erhalten, mit Labor- und Nicht-Labordaten.

§ n=165 bis 201; alle Patienten, die NAVELBINE erhalten, mit Labor- und Nicht-Labordaten.

¦ Kategorischer Toxizitätsgrad nicht angegeben.

¶ Neurotoxizität umfasst periphere Neuropathie und Verstopfung.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von NAVELBINE nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Lungenentzündung

Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion, Pruritus, Urtikaria, Angioödem

Störungen des Nervensystems: Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Muskelschwäche, Gangstörungen, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Vestibularstörung, Hörbehinderung

Herzerkrankungen: Tachykardie

Atemwegserkrankungen: Lungenödem

Gefäßerkrankungen: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Bluthochdruck, Hypotonie, Hitzegefühl, Gefäßerweiterung

Gastrointestinale Störungen: Schleimhautentzündung, Dysphagie, Pankreatitis

Hautkrankheiten: generalisierte Hautreaktionen (Ausschlag), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Kieferschmerzen, Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Ausschlag an der Injektionsstelle, Urtikaria, Blasenbildung, Ablösung der Haut

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Strahlungsrückrufphänomen, Dermatitis, Ösophagitis

Laboranomalien: Elektrolytungleichgewicht einschließlich Hyponatriämie

Andere: Tumorschmerzen, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 CYP3A-Inhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A hemmen, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von NAVELBINE mit einem CYP3A-Inhibitor kann zu einem früheren Auftreten und/oder einer erhöhten Schwere der Nebenwirkungen führen.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen und seinem Wirkmechanismus
[see Clinical Pharmacology (12.1))], NAVELBINE kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die verfügbaren Humandaten reichen nicht aus, um das drogenbedingte Risiko schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder negativer Folgen für Mutter oder Fötus zu ermitteln. In Tierreproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen wurde bei der Verabreichung von Vinorelbin in Dosen, die etwa dem 0,33- bzw. 0,18-fachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, eine embryonale und fetale Toxizität beobachtet (
siehe Daten). Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Mäusen war die Verabreichung einer Einzeldosis Vinorelbin in einer Dosis von 9 mg/m2 oder mehr (ungefähr das 0,33-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) embryotoxisch und fetotoxisch. Vinorelbin war embryotoxisch und fetotoxisch für trächtige Kaninchen, wenn es alle 6 Tage während der Organogenese in Dosen von 5,5 mg/m2 (ungefähr das 0,18-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder mehr verabreicht wurde. Bei Dosen, die bei beiden Tierarten keine maternale Toxizität verursachten, führte die Verabreichung von Vinorelbin zu einem verringerten fetalen Gewicht und einer verzögerten Ossifikation.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Vinorelbin in der Muttermilch oder zu seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Da Vinorelbin bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, raten wir Frauen, während der Behandlung mit NAVELBINE und 9 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, bevor Sie mit der Behandlung mit NAVELBINE beginnen [see
Use in Specific Populations (8.1)].

Empfängnisverhütung

Weibchen

NAVELBINE kann bei schwangeren Frauen zu Schäden am Fötus führen [see
Use in Specific Populations (8.1)]. Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

NAVELBINE kann Spermien schädigen [see
Nonclinical Toxicology (13.1)]. Weisen Sie Männer mit weiblichen Sexualpartnern auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Männer

Tierversuchen zufolge kann NAVELBINE die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen [see
Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVELBINE bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen. Ergebnisse einer einarmigen Studie mit NAVELBINE, verabreicht in einer Dosis von 33,75 mg/m

2 (für 35 Patienten) oder in einer Dosis von 30 mg/m

2 (für 11 Patienten) jede Woche während 6 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, wurde ausgewertet (Zyklen von 8 Wochen). Sechsundvierzig Patienten im Alter von 1 bis 25 (Median 11 Jahre) mit wiederkehrenden soliden bösartigen Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkom oder undifferenziertem Sarkom ( Es wurden N=21 Patienten), Neuroblastome (N=4 Patienten) und Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (N=21 Patienten) eingeschlossen. Die signifikantesten hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (70 %) und Anämie (33 %). Die signifikantesten nicht-hämatologischen Toxizitätsnebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren motorische (15 %) oder kraniale (13 %) Neuropathie, Hypoxie (13 %) und Dyspnoe (11 %). Bei 2 von 21 Patienten mit Rhabdomyosarkom oder undifferenziertem Sarkom wurde eine objektive Tumorreaktion beobachtet. Bei Patienten mit ZNS-Tumoren (N=21) oder Neuroblastomen (N=4) wurde keine objektive Tumorreaktion beobachtet.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den 769 Patienten, die in den Studien 1, 2 und 3 NAVELBINE allein und NAVELBINE in Kombination mit Cisplatin erhielten, waren 247 Patienten 65 Jahre oder älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetische Parameter beobachtet.

[see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.6 Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von NAVELBINE wurde nicht untersucht, die Leber spielt jedoch eine wichtige Rolle im Metabolismus von NAVELBINE. Erhöhungen der Aspartataminotransferase treten bei > 60 % der Patienten auf, die NAVELBINE allein erhalten (6 % Grad 3–4). Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Reduzieren Sie die NAVELBINE-Dosis bei Patienten mit erhöhten Gesamtbilirubinkonzentrationen im Serum
[see Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.2)].

10. Überdosierung

Es ist kein Gegenmittel gegen Überdosierungen von NAVELBINE bekannt. Überdosierungen mit Mengen bis zum Zehnfachen der empfohlenen Dosis (30 mg/m²).

2) wurden gemeldet. Die beschriebenen Toxizitäten stimmten mit den im Abschnitt NEBENWIRKUNGEN aufgeführten überein, einschließlich paralytischer Ileus, Stomatitis und Ösophagitis. Es wurde auch über Knochenmarkaplasie, Sepsis und Parese berichtet. Nach einer Überdosierung mit NAVELBINE kam es zu Todesfällen. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit geeigneten Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und Antibiotika eingeleitet werden, wenn dies vom Arzt für notwendig erachtet wird.

11. Beschreibung der Navelbin-Injektion

NAVELBINE (Vinorelbin) Injektion enthält Vinorelbin, ein halbsynthetisches Vinca-Alkaloid.

Die Summenformel für Vinorelbintartrat, USP, lautet C
45H
54N
4Ö
8●2C
4H
6Ö
6.

Es hat ein Molekulargewicht von 1079,11.

Die Strukturformel lautet wie folgt:

Vinorelbintartrat ist ein weißes bis hellgelbes amorphes Pulver. Es ist in Wasser leicht löslich, in Methanol sehr gut löslich und in Hexan praktisch unlöslich.

Die NAVELBINE-Injektion ist eine sterile, pyrogenfreie wässrige Lösung. Jeder Milliliter Lösung enthält 13,85 mg Vinorelbintartrat USP, entsprechend 10 mg Vinorelbin in Wasser für Injektionszwecke, USP. Der pH-Wert der NAVELBINE-Injektion beträgt etwa 3,5.

12. Navelbin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Vinorelbin ist ein Vinca-Alkaloid, das den Aufbau von Mikrotubuli stört. Es wird angenommen, dass die Antitumoraktivität von Vinorelbin hauptsächlich auf der Hemmung der Mitose in der Metaphase durch seine Wechselwirkung mit Tubulin beruht. Vinorelbin kann auch Folgendes beeinträchtigen: 1) Aminosäure-, zyklisches AMP- und Glutathion-Metabolismus, 2) Calmodulin-abhängige Ca++-Transport-ATPase-Aktivität, 3) Zellatmung und 4) Nukleinsäure- und Lipidbiosynthese. Vinorelbin hemmte die Bildung mitotischer Mikrotubuli in intakten Tektalplatten des Mausembryos bei einer Konzentration von 2 μM und löste eine Blockade der Zellen in der Metaphase aus, führte jedoch bei einer Konzentration zu einer Depolymerisation axonaler Mikrotubuli

40 μM, was auf eine mäßige Selektivität von Vinorelbin für mitotische Mikrotubuli hindeutet.

12.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde bei 49 Patienten untersucht, die Dosen von 30 mg/m erhielten
2 verabreicht als 15- bis 20-minütige Infusionen mit konstanter Geschwindigkeit. Die Vinorelbin-Konzentrationen im Plasma nehmen dreiphasig ab.

Verteilung

Steady-State-Verteilungsvolumen (V
SS) Werte liegen zwischen 25,4 und 40,1 L/kg. Vinorelbin zeigte eine hohe Bindung an menschliche Blutplättchen und Lymphozyten. Der freie Anteil betrug im menschlichen Plasma etwa 0,11 über einen Konzentrationsbereich von 234 bis 1169 ng/ml. Die Bindung an Plasmabestandteile lag bei Krebspatienten zwischen 79,6 % und 91,2 %. Die Vinorelbin-Bindung wurde in Gegenwart von Cisplatin, 5-Fluorouracil oder Doxorubicin nicht verändert.

Beseitigung

Die Halbwertszeit in der Endphase beträgt durchschnittlich 27,7 bis 43,6 Stunden und die mittlere Plasma-Clearance liegt zwischen 0,97 und 1,26 l/h/kg.

Stoffwechsel

Vinorelbin wird beim Menschen in erheblichem Maße über die Leber ausgeschieden, wobei große Mengen im Kot wiedergefunden werden. Im menschlichen Blut, Plasma und Urin wurden zwei Metaboliten von Vinorelbin identifiziert; Vinorelbin-N-oxid und Deacetylvinorelbin. Deacetylvinorelbin ist nachweislich der Hauptmetabolit von Vinorelbin beim Menschen und weist nachweislich eine ähnliche Antitumorwirkung wie Vinorelbin auf. Therapeutische Dosen von Vinorelbin (30 mg/m²).
2) ergeben, wenn überhaupt, nur sehr geringe, quantifizierbare Mengen eines Metaboliten im Blut oder Urin. Der Metabolismus von Vinorelbin wird durch hepatische Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Unterfamilie vermittelt.

Ausscheidung

Nach intravenöser Verabreichung von radioaktivem Vinorelbin wurden etwa 18 % bzw. 46 % der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. im Kot wiedergefunden. In einer anderen Studie waren 10,9 %
+ 0,7 % einer 30-mg/m
2 Die intravenöse Dosis wurde als Ausgangsarzneimittel im Urin ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Ältere Menschen: Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (CL, V
SS und T
1/2) von Vinorelbin.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die gleichzeitige Gabe von Cisplatin nicht beeinflusst.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Das krebserzeugende Potenzial von NAVELBINE wurde nicht untersucht. Es wurde gezeigt, dass Vinorelbin die Chromosomenzahl und möglicherweise auch die Struktur beeinflusst

in vivo (Polyploidie in Knochenmarkszellen von Chinesischen Hamstern und ein positiver Mikrokerntest bei Mäusen). Es war im Ames-Test nicht mutagen und lieferte im Maus-Lymphom-TK-Locus-Assay keine eindeutigen Ergebnisse.

Vinorelbin hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Fruchtbarkeit, wenn es Ratten einmal wöchentlich (9 mg/m²) verabreicht wurde

2etwa ein Drittel der menschlichen Dosis) oder alle zwei Tage (4,2 mg/m²).

2, etwa das 0,14-fache der für den Menschen empfohlenen Dosis) vor und während der Paarung. Bei männlichen Ratten Verabreichung von Vinorelbin zweimal wöchentlich über 13 oder 26 Wochen in Dosierungen von 2,1 und 7,2 mg/m

2 (ungefähr das 0,07- bzw. 0,24-fache der empfohlenen Dosis beim Menschen) führten zu einer verminderten Spermatogenese und einer verminderten Sekretion der Prostata/Samenbläschen.

14. Klinische Studien

14.1 Kombinationsanwendung mit Cisplatin

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVELBINE in Kombination mit Cisplatin wurde in zwei randomisierten, multizentrischen Studien untersucht.

Cisplatin 100 mg/m2

Studie 1 war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie mit NAVELBINE plus Cisplatin und Cisplatin allein zur Behandlung von NSCLC-Patienten im Stadium IV oder IIIb mit malignem Pleuraerguss oder mehreren Läsionen in mehr als einem Lappen der ipsilateralen Lunge, die nicht erhalten hatten vorherige Chemotherapie. Insgesamt 432 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder NAVELBINE 25 mg/m²
2 am Tag 1, dann jede Woche jedes 28-Tage-Zyklus mit Cisplatin 100 mg/m
2 verabreicht am Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus (N=214) oder Cisplatin 100 mg/m
2 am Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus (N=218).

Die Patientendaten und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Armen ähnlich. Das Durchschnittsalter der gesamten Studienpopulation betrug 64 Jahre (Bereich 33–84), 66 % waren männlich, 80 % waren Kaukasier, 92 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV und 8 % im Stadium IIIB, 53 % hatten ein Adenokarzinom, 21 % hatten Plattenepithelkarzinome, 14 % großzellige Histologie. Der wichtigste Wirksamkeitsindikator war das Gesamtüberleben. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse (Studie 1)

	NAVELBINE plus Cisplatin	Cisplatin
	(N=214)	(N=218)
Gesamtüberleben
Medianes Überleben in Monaten (95 %-KI)	7,8 (6,9, 9,6)	6,2 (5,4, 7,7)
Ungeschichteter Log-Rank-p-Wert	0,01
Gesamtantwortrate (ORR) Auswertbare Patienten ORR (95 % KI)	N = 206 19 % (14 %, 25 %)	N=209 8 % (5 %, 13 %)
Chi-Quadrat-Test p-Wert	<0,001

Cisplatin 120 mg/m2

Studie 2 war eine randomisierte, dreiarmige, offene, multizentrische Studie mit NAVELBINE plus Cisplatin, Vindesin plus Cisplatin und NAVELBINE als Einzelwirkstoff zur Behandlung von Patienten mit NSCLC im Stadium III oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten. Die Studie wurde in Europa durchgeführt. Insgesamt 612 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten NAVELBINE 30 mg/m²
2 jede Woche eines 6-wöchigen Zyklus plus Cisplatin 120 mg/m
2 am Tag 1 und Tag 29, danach alle 6 Wochen (N=206); und Vindesin 3 mg/m
2 für 6 Wochen, danach alle zwei Wochen plus Cisplatin 120 mg/m
2 an Tag 1 und Tag 29, danach alle 6 Wochen (N=200) oder NAVELBINE 30 mg/m
2 jede Woche eines 6-wöchigen Zyklus (N=206). Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war der Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen NAVELBINE plus Cisplatin und Vindesin plus Cisplatin. Der andere Wirksamkeitsindikator war der Vergleich des Gesamtüberlebens im besseren der beiden Kombinationsregime mit dem des NAVELBINE-Monopräparats.

Die demografischen Daten der Patienten waren im Allgemeinen zwischen den Armen ähnlich: Das Durchschnittsalter der Gesamtbevölkerung betrug 60 Jahre (Bereich 30 bis 75), 90 % waren männlich, 78 % hatten einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die Tumormerkmale waren im Allgemeinen ähnlich Ausnahme des histologischen Subtyps von NSCLC. Adenokarzinom war der histologische Subtyp bei 32 % der Patienten im NAVELBINE plus Cisplatin-Arm, 40 % der Patienten im Vindesin plus Cisplatin-Arm und 28 % der Patienten im NAVELBINE-Arm. Zehn Prozent der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IIIA, 28 % im Stadium IIIB und 50 % im Stadium IV. Zwölf Prozent der Patienten hatten zuvor eine Operation oder Strahlentherapie erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Studie 2 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse (Studie 2)

	NAVELBINE	NAVELBINE plus	Vindesine plus
	(N=206)	Cisplatin (N=206)	Cisplatin (N=200)
Mittleres Überleben in	7,2 (5,4-9,1)	9,2 (7,4-11,1)	7,4 (6,1-9,1)
Monate (99,5 % KI)
Ungeschichteter Log-Rank	n / A 1	0,087
p-Wert	0,05		n / A
Gesamtantwort (ORR)
Auswertbare Patienten	N=205	N=203	N=198
ORR (95 % KI)	14 % (10 %, 20 %)	28 % (22 %, 35 %)	19 % (14 %, 25 %)
Chi-Quadrat-Test p-Wert	n / A	0,03
	< 0,001		n / A

1n/a = nicht anwendbar

14.2 Einzelagent

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVELBINE als Einzelwirkstoff wurde in einer randomisierten multizentrischen Studie bewertet.

Studie 3 war eine randomisierte, offene klinische Studie mit NAVELBINE oder Fluorouracil (FU) plus Leucovorin (LV) bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 211 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten NAVELBINE 30 mg /M
2 wöchentlich eines 8-Wochen-Zyklus (N=143) oder FU 425 mg/m
2 Bolus intravenös plus LV 20 mg/m
2 Bolus intravenös täglich für 5 Tage eines 4-Wochen-Zyklus (N=68).

Die Patientendaten und Krankheitsmerkmale waren in den Armen im Allgemeinen ähnlich. In der Gesamtbevölkerung betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre (Bereich 32–83), 74 % waren männlich, 88 % waren Weiße, 46 % hatten ein Adenokarzinom in der Histologie. Fünfzig Prozent der Patienten hatten im NAVELBINE-Arm einen Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 90, verglichen mit 38 % im FU- und LV-Arm.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis der Studie war das Gesamtüberleben. Die mittlere Überlebenszeit betrug 30 Wochen gegenüber 22 Wochen bei Patienten, die NAVELBINE bzw. FU/LV erhielten (P = 0,06). Teilweise objektive Reaktionen wurden bei 11,1 % (95 %-KI = 6,2 %, 17,9 %) und 3,5 % (95 %-KI = 0,4 %, 11,9 %) der Patienten beobachtet, die NAVELBINE bzw. FU/LV erhielten.

15. Referenzen

1. OSHA.

16. Wie wird Navelbin-Injektion verabreicht?

NAVELBINE Injektion ist eine klare, farblose bis blassgelbe wässrige Lösung, erhältlich in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit königsblauen Deckeln, einzeln verpackt in einem Karton als:

• 10 mg/1 ml (NDC 64370-532-01).
• 50 mg/5 ml (NDC 64370-532-02).

Bewahren Sie die Durchstechflaschen bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) im Karton auf. Vor Licht schützen. NICHT EINFRIEREN. Ungeöffnete Durchstechflaschen mit NAVELBINE sind bei 25 °C (77 °F) bis zu 72 Stunden haltbar. Lagern Sie verdünnte NAVELBINE-Lösungen bei 5 °F bis 30 °C (41 °F bis 86 °F). [
see
Dosage and Administration (2.3)].

NAVELBINE ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
1

17. Informationen zur Patientenberatung

Informieren Sie die Patienten über Folgendes:

• Myelosuppression

Raten Sie den Patienten, sich bei neu auftretendem Fieber oder Infektionssymptomen an einen Arzt zu wenden
[see Warnings and Precautions (5.1)].

• Verstopfung und Darmverschluss

Raten Sie den Patienten, sich ballaststoffreich zu ernähren, viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen, um ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen, und Stuhlweichmacher zu verwenden, um Verstopfung zu vermeiden. Wenden Sie sich bei schwerer Verstopfung, neu auftretenden Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen an einen Arzt
[see
Warnings and Precautions (5.3)].

• Neurologische Toxizität

Raten Sie den Patienten, sich an einen Arzt zu wenden, wenn Taubheitsgefühl, Kribbeln, vermindertes Gefühl oder Muskelschwäche neu auftreten oder sich verschlimmern
[see
Warnings and Precautions (5.5)].

• Lungentoxizität

Raten Sie den Patienten, sich an einen Arzt zu wenden, wenn Atemnot, Husten, pfeifende Atemgeräusche oder andere neue Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlimmern
[see
Warnings and Precautions (5.6)].

• Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Raten Sie Frauen, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see
Warning and Precautions (5.7) and
Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see
Use in Specific Populations (8.3)].

Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see
Use in Specific Population (8.7) and
Nonclinical Toxicology (13.1)].

• Stillzeit

Frauen sollten während der Behandlung mit NAVELBINE und 9 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen [see
Use in Specific Populations (8.2)].

• Unfruchtbarkeit

Weisen Sie Männer auf das Fortpflanzungspotenzial hin, dass NAVELBINE die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [see
Use in Specific Populations (8.3)].

Hergestellt von:

Pierre Fabre Medikament

45 Place Abel Gance – 92100 Boulogne – FRANKREICH

Vertrieben von:

Pierre Fabre Pharmaceuticals, Inc.

Parsippany, NJ 07054

Hergestellt in Frankreich

HAUPTANZEIGEFELD – KARTON MIT 10 MG/ML-FLASCHE

NDC 64370-532-01

1-ml-Einwegfläschchen

NAVELBINE

(VINORELBIN) INJEKTION

10 mg/ml

Nur Rx

Achtung: Zytotoxisches Mittel

NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG.

MUSS VERDÜNNT WERDEN

FÜR DIE VERWALTUNG.

HAUPTANZEIGEFELD – KARTON MIT 50 MG/ML-FLASCHE

NDC 64370-532-02

5-ml-Einwegfläschchen

NAVELBINE

(VINORELBIN) INJEKTION

50 mg/ml

(10 mg/ml)

Nur Rx

Achtung: Zytotoxisches Mittel

ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG

NUR.

MUSS VERDÜNNT WERDEN

FÜR DIE VERWALTUNG.

NAVELBINE Vinorelbintartrat-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:64370-532 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke VINORELBIN-TARTRAT (UNII: 253GQW851Q) (VINORELBIN – UNII:Q6C979R91Y) VINORELBIN 10 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:64370-532-01 1 in 1 KARTON 15.11.2005 1 1 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE, EINMALGEBRAUCH; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:64370-532-02 1 in 1 KARTON 15.11.2005 2 5 ml in 1 Durchstechflasche, zum Einmalgebrauch; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA020388 15.11.2005 31.10.2021

Etikettierer – Pierre Fabre Pharmaceuticals, Inc. (968997101)

Registrant – Pierre Fabre Pharmaceuticals, Inc. (968997101)

Einrichtung
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Pierre Fabre Medikament		267116254	Analyse (64370-532), API-Herstellung (64370-532)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Pierre Fabre Arzneimittelproduktion		504638276	Analyse(64370-532), Herstellung(64370-532)

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