Aus dem Darm gewonnene Blutmarker können dabei helfen, vorherzusagen, wer eine koronare Herzkrankheit entwickelt

Eine große Multi-Kohorten-Studie ergab, dass mehrere Metaboliten im Blutkreislauf, die mit der Darmflora in Zusammenhang stehen, mit einer späteren koronaren Herzkrankheit in Zusammenhang stehen, was auf neue Biomarker und therapeutische Ziele hindeutet und gleichzeitig unterstreicht, dass es sich bei den Beweisen noch um Beobachtungsdaten handelt.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie PLOS-MedizinForscher identifizierten mikrobielle Darmmetaboliten, die mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) in Zusammenhang stehen.

KHK ist weltweit und in den Vereinigten Staaten die häufigste Todesursache. Die Forschung zur Darmmikrobiota hat entscheidende Erkenntnisse zur Ätiologie und Prävention von KHK geliefert, mit erheblichen Auswirkungen auf die therapeutische Entwicklung. Die Darmmikrobiota erzeugt zahlreiche Metaboliten, von denen viele nicht vom Menschen produziert werden. Diese mikrobiellen Metaboliten gelangen in den Kreislauf und üben systemische Auswirkungen auf die Gesundheit und Krankheit des Wirts aus.

Die meisten Beweise, die mikrobielle Metaboliten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) oder KHK in Verbindung bringen, stammen aus klinischen Kohorten oder Querschnittsstudien, die anfällig für Verwirrung und umgekehrte Kausalität sind. Darüber hinaus wurde in den meisten Studien nur eine begrenzte Anzahl mikrobieller Metaboliten untersucht. Daher sind umfassende prospektive Untersuchungen mit strenger Validierung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen erforderlich.

Design und Methoden von Multi-Kohorten-Studien

In dieser Studie untersuchten Forscher mikrobielle Darmmetaboliten, die mit KHK-Erkrankungen bei asiatischen, schwarzen und weißen Bevölkerungsgruppen in Zusammenhang stehen. Eine mehrstufige Metabolomics-Studie wurde in fünf prospektiven Kohorten durchgeführt: der Southern Community Cohort Study (SCCS), der Shanghai Women’s Health Study (SWHS), der Shanghai Men’s Health Study (SMHS), der Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) und dem Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).

Teilnehmer wurden eingeschlossen, wenn sie zu Studienbeginn keine KHK, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Nierenerkrankung im Endstadium oder Krebs hatten, über Plasmaproben verfügten und in der Woche vor der Probenahme keine Antibiotika eingenommen hatten oder Erkältungs- oder Grippesymptome hatten. Fall-Kontroll-Paare wurden identifiziert und abgeglichen, wobei 150 Paare jedes Geschlechts und jeder Rasse zur Entdeckung ausgewählt wurden.

Für die Entdeckung in SCCS, SMHS und SWHS wurde ein ungezieltes Metabolitenprofiling durchgeführt. Metaboliten wurden mithilfe von Referenzbibliotheken identifiziert und durch Datenbankkartierung und Assoziationen mit dem Einsatz von Antibiotika mit der mikrobiellen Herkunft im Darm verknüpft. Die In-silico-Validierung wurde in MESA und ARIC durchgeführt.

Zur gezielten Validierung wurden ausgewählte Metaboliten in einem quantitativen Assay gemessen. Bedingte logistische Regressionsmodelle schätzen die Wahrscheinlichkeitsverhältnisse für KHK-Vorfälle. Modell 1 wurde an das Alter angepasst, während Modell 2 weiter an sozioökonomischen und Lebensstilfaktoren, einschließlich Body-Mass-Index (BMI), angepasst wurde.

Wichtige mikrobielle Metaboliten im Zusammenhang mit KHK

Das Durchschnittsalter der 896 KHK-Fälle und Kontrollen betrug 57 Jahre. Die Fälle hatten einen niedrigeren sozioökonomischen Status, eine geringere körperliche Aktivität, einen höheren BMI und eine höhere Prävalenz metabolischer Risikofaktoren als die Kontrollen.

Achtundvierzig von 226 Metaboliten waren in Modell 1 signifikant mit KHK assoziiert, wobei 43 in Modell 2 weiterhin signifikant waren. Subgruppenanalysen identifizierten zusätzliche Assoziationen, was insgesamt zu 73 signifikanten Metaboliten führte.

Diese Metaboliten umfassten Stoffwechselwege, an denen Aminosäuren, Kohlenhydrate, Nukleotide, Xenobiotika, Energiestoffwechsel, Lipide und Vitamine beteiligt waren. Von 61 Metaboliten, die für die In-silico-Validierung verfügbar waren, wurden 24 mit konsistenten Richtungseffekten bestätigt.

Der gezielte Test quantifizierte wichtige Metaboliten, darunter 3-Hydroxybutyrat, Taurin, trans-4-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyphenylpyruvat, 4-Hydroxyphenylacetat, 1-Methyl-4-imidazolacetat, Imidazolpropionat und 3-Hydroxy-2-ethylpropionat.

In der Validierungsphase waren in vollständig angepassten Modellen neun Metaboliten signifikant mit KHK assoziiert. Dazu gehörten Imidazolpropionat, 3-Hydroxy-2-ethylpropionat, 4-Hydroxyphenylacetat, trans-4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxybutyrat, Trimethylamin-N-oxid, Phenylacetyl-L-glutamin, 4-Hydroxyhippursäure und Indolpropionat.

Einige Assoziationen variierten zwischen den Untergruppen, wobei bei bestimmten Populationen stärkere Auswirkungen beobachtet wurden. Allerdings waren die meisten Interaktionen nach der Korrektur für mehrere Tests statistisch nicht signifikant. Mehrere Assoziationen wurden nach Anpassung an die Stoffwechselbedingungen abgeschwächt, was auf eine teilweise Mediation schließen lässt.

Implikationen für die KHK-Prävention und -Forschung

Diese Studie identifizierte und validierte neun aus zirkulierenden Darmmikrobiota stammende Metaboliten, die in verschiedenen Bevölkerungsgruppen mit KHK-Ereignissen in Zusammenhang stehen. Diese Ergebnisse unterstützen eine Rolle des mikrobiellen Stoffwechsels in der KHK-Ätiologie und zeigen potenzielle Ziele für zukünftige mechanistische Studien und therapeutische Entwicklungen auf.

Das Beobachtungsdesign stellt jedoch keine Kausalität her. Einige Metaboliten konnten aufgrund von Assay-Einschränkungen nicht über alle Stufen hinweg validiert werden, und Restverfälschungen sind weiterhin möglich. Stärkere Zusammenhänge in der frühen Nachbeobachtung lassen darauf schließen, dass präklinische Erkrankungen einige Ergebnisse beeinflusst haben könnten.

Quellen: