Neue Forschung beleuchtet die Prostatakrebsresistenzmechanismen

Nach Angaben der American Cancer Society wird bei ungefähr 1 von 8 Männern in den USA im Laufe ihres Lebens Prostatakrebs diagnostiziert. Darüber hinaus werden etwa 1 von 44 Männern an der Krankheit sterben und sie als zweiter hinter Lungenkrebs als Hauptursache für den Krebs Tod bei amerikanischen Männern stellen.

Der Androgenrezeptor ist ein Schlüsselprotein, das das Fortschreiten von Prostatakrebs antreibt. Wenn Androgene (Hormone, die für die Entwicklung männlicher Eigenschaften verantwortlich sind) an den Androgenrezeptor binden, regulieren sie das Wachstum von Prostatakrebszellen und machen den Androgenrezeptor zu einem primären Ziel für Behandlungen unter Verwendung von Androgenrezeptor -Signalinhibitoren. Prostatakrebs wird jedoch schließlich gegen die Inhibitoren resistent, was zu einer Form von Krankheiten führt, die als kastratresistenter Prostatakrebs bekannt ist.

Versuche, diesen Widerstand zu überwinden, haben die Entwicklung von stärkeren Antiandrogenen wie Enzalutamid angeregt. In vielen Fällen scheitern diese fortschrittlichen Therapien jedoch letztendlich, was die Notwendigkeit neuer Ansätze zur Wiederherstellung der Empfindlichkeit bei kastratresistenten Prostatakrebs und zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse hervorhebt.

Um neue Behandlungen für kastratresistente Prostatakrebs zu finden, ein Forschungsteam (Texas Tech University Health Sciences Center) unter der Leitung von Srinivas Nandana, Ph.D., und Manisha Tripathi, Ph.D. von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Ihre Studie (ein TBX2-gesteuerter Signalwechsel vom Androgenrezeptor zum Glukokortikoidrezeptor verleiht Prostatakrebs therapeutisch), das im Dezember 2024 durch Onkogen veröffentlicht wurde, legte besondere Betonung der Überwindung der Resistenz gegen Androgenrezeptor-Signalinhibitoren.

Das Forschungsteam umfasste Mitglieder der Labors Nandana und Tripathi. Sayanika Dutta, Doktorandin im Nandana -Labor, leitete die Studie. Weitere wichtige Mitwirkende von TTUHSC waren Hamed Khedmatgozar, ein Doktorand aus dem Tripathi -Labor; ehemalige wissenschaftliche Mitarbeiter Daniel Latour und Jonathan Welsh; und Girijesh Kumar Patel, Ph.D., ein ehemaliger Postdoktorand in beiden Labors und jetzt ein Fakultätsmitglied der Abteilung für Biotechnologie am Motilal Nehru National Institute of Technology in Allahabad, Indien. Das Team arbeitete auch mit Mainak Mustafi, Ph.D., und Antonina Mitrofanova, Ph.D., vom Ministerium für Gesundheitsinformatik an der Rutgers School of Health Professions in Newark, New Jersey, zusammen.

Die Studie wurde hauptsächlich durch Zuschüsse des US-Verteidigungsministeriums, des Cancer Prevention Research Institute of Texas-Texas Regional Excellence in Cancer, der Ted Nash Long Life Foundation und der CH Foundation finanziert.

In unserem Labor untersuchen wir ein Protein namens TBX2, einen Transkriptionsfaktor (ein Protein, das hilft, DNA in RNA umzuwandeln), das die Expression mehrerer Gene reguliert. Frühere Studien unseres Teams haben gezeigt, dass TBX2 bei kastratresistenten Prostatakrebs über exprimiert ist, und das Ziel dieses Projekts war es, zu untersuchen, wie TBX2 kastratresistente Prostatakrebsentwicklung vorantreibt, insbesondere seine Rolle bei der Verbreitung von Widerstand gegen Enzalutamid. „

Srinivas Nandana, Ph.D., Texas Tech University Health Sciences Center

Basierend auf ihren früheren Untersuchungen wusste das Nandana-Tripathi-Team, dass das TBX2-Protein bei fortgeschrittenem Prostatakrebs erhöht ist, insbesondere bei kastratresistenten Prostatakrebs. Nandana sagte jedoch, dass die Studie drei unerwartete und bedeutende Ergebnisse enthüllte.

Der erste Befund zeigte, dass TBX2 die Therapieresistenz bei kastratresistenten Prostatakrebs durch das Einschalten als Schalter treibt und den Signalweg vom Androgenrezeptor zum Glukokortikoidrezeptor verlagert. Nandana sagte, es werde dies erreicht, indem das zelluläre Signal vom Androgenrezeptor zum Glukokortikoidrezeptor umgeleitet wird, wodurch Krebszellen trotz der Behandlung weiter wachsen können. Zweitens identifizierte das Team eine Strategie, um auf diesen TBX2-gesteuerten Schalter bei Prostatakrebs abzurufen, indem er den Proteinkomplex störte, mit dem TBX2 interagiert. Drittens zeigte die Studie konsequent paarweise Korrelationen zwischen den Proteinaktivitäten von TBX2, Androgenrezeptoren und Glukokortikoidrezeptoren bei kastratresistenten Prostatakrebspatienten und bei Patienten mit Prostatakrebs im Frühstadium, die zunächst auf Androgenrezeptor-zielgerichtete Therapien ansprechen.

„Die Resistenz gegen Androgenrezeptor gezielte Behandlungen ist eine große Herausforderung bei der Behandlung fortgeschrittener Prostatakrebs“, sagte Nandana. „Unsere Studie legt nahe, dass wir durch Betrachtung der Beziehungen zwischen dem TBX2, dem Androgenrezeptor und den Glukokortikoidrezeptorproteinen in frühen Stadien der Krankheit möglicherweise vorhersagen können, welche Patienten ein höheres Risiko haben, dass ein höheres Risiko einer fortgeschrittenen Prostatakrebs entwickelt wird, insbesondere die Kastratresistenten, die die Therapie nicht mehr auf die Therapie identifizieren können. Die Therapie, die sich mit Enzalutamid befassen. Rezeptor-zu-Glucocorticoid-Rezeptorschalter, einschließlich solcher, die die TBX2-Funktion stören und einen vielversprechenden neuen Behandlungsansatz bieten. „

Nandana sagte, dass diese Entdeckung von Bedeutung ist, da Wissenschaftler seit langem nach Möglichkeiten gesucht haben, die Empfindlichkeit gegenüber Androgenrezeptor -Signalinhibitoren bei Prostatakrebs wiederherzustellen. Die Ergebnisse des Teams deuten auf einen vielversprechenden Ansatz hin, der den schädlichen Schalter ohne die schwerwiegenden Nebenwirkungen blockieren könnte, die typischerweise mit direkten Abzügen von Transkriptionsfaktoren wie Glucocorticoid -Rezeptoren verbunden sind und eine potenziell sicherere und wirksamere Behandlungsstrategie bieten.

„Unsere nächsten Schritte besteht darin, neue Modelle für kastratresistente Prostatakrebs zu erstellen, um andere molekulare Faktoren weiter zu untersuchen, die den Wechsel vom Androgenrezeptor zum Glukokortikoidrezeptor bei kastratresistenten Prostatakrebs führen“, sagte Nandana. „Darüber hinaus wollen wir neue Medikamente identifizieren, die auf diesen Mechanismus abzielen und potenzielle neue Behandlungen für kastratresistente Prostatakrebs anbieten könnten.“

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