يكشف بحث جديد عن مسارات إشارات مهمة في قابلية الإصابة بسرطان البروستاتا بالمرض

يكشف بحث جديد عن مسارات إشارات مهمة في قابلية الإصابة بسرطان البروستاتا بالمرض

في مراجعة حديثة نشرت في المجلةمراجعات الطبيعة لجراحة المسالك البوليةقام الباحثون بفحص الآليات الجزيئية والعمليات الأيضية التي تؤدي إلى الإصابة بمرض التصلب الحديدي، وهو شكل من أشكال موت الخلايا الذي يلعب دورًا مهمًا في سرطان البروستاتا. كما ربطوا أيضًا مسارات الإشارات المرتبطة بالتليف الحديدي وإعادة البرمجة الأيضية التي تحدث في خلايا سرطان البروستاتا لاقتراح سبل محتملة للتدخلات العلاجية المستهدفة.

خلفية

على الرغم من أن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لسرطان البروستاتا الموضعي يعد واعدًا جدًا (أكبر من 99%)، إلا أن ورم خبيث أو تطور سرطان البروستاتا إلى شكل مقاوم للإخصاء من سرطان البروستاتا يقلل من معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات إلى 30% إلى 40%. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن خيارات العلاج مثل العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي والعلاج المناعي ومثبطات إشارات مستقبلات الاندروجين من الجيل الثاني يمكن استخدامها لعلاج سرطان البروستاتا المتقدم، إلا أن هذه العلاجات تزيد معدلات البقاء على قيد الحياة بمقدار سنتين إلى ثلاث سنوات فقط. إن فهم الآليات الأساسية لسرطان البروستاتا يمكن أن يساعد في تحسين العلاج والبدء به مبكرًا.

أظهرت الأبحاث الحديثة أن مسار موت الخلايا المنظم المسمى بالتليف الحديدي يلعب دورًا مهمًا في تطور سرطان البروستاتا. يختلف التصلب الحديدي عن الأشكال الأخرى لموت الخلايا مثل الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج والنخر من حيث أنه يعتمد على الحديد ويحركه تكوين بيروكسيد الدهون. وقد وجدت الدراسات أن قمع الحديدي يرتبط بإمراض الورم، وخاصة في سرطان البروستاتا.

التجلط الحديدي

لا يمتلك الفيروبتوزس السمات النموذجية لموت الخلايا المبرمج، مثل: ب. تكثيف الكروماتين، وتكوين أجسام موت الخلايا المبرمج، وتدهور الهيكل الخلوي. كما أنها لا تظهر عليها مظاهر النخر والالتهام الذاتي مثل: ب. تورم العضيات أو تكوين الجسيمات البلعمية الذاتية.

أثناء التصلب الحديدي، يتناقص حجم وبلورات الميتوكوندريا في الخلايا وتزداد كثافة الغشاء. بالإضافة إلى ذلك، فإن الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة التي تشكل جزءًا من غشاء الفسفوليبيد تشكل بيروكسيدات. يمكن أن يتم تحفيز بيروكسيد الدهون عن طريق الأكسدة الناتجة عن الحديد الزائد، أو الميتوكوندريا، أو إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بسبب الحديد. تؤدي عملية بيروكسيد الدهون إلى أضرار واسعة النطاق وأضرار مؤكسدة، مما يؤدي إلى موت الخلايا.

تحتوي الخلايا على أنظمة جوهرية مختلفة للتحايل على بيروكسيد الدهون والتصلب الحديدي. تتضمن الطريقة الكلاسيكية استخدام الجلوتاثيون والجلوتاثيون بيروكسيديز 4 لتقليل مستويات هيدرو بيروكسيد الدهون، والحفاظ على سلامة طبقة ثنائية الفسفوليبيد، ومنع الإصابة بالحديد. يمكن أن يحدث تثبيط الإصابة بالحديد الحديدي أيضًا من خلال البروتين المثبط للحديد 1 أو ديهيدروجيناز ثنائي هيدروروتات.

Ferroptosis والسرطان

بسبب العلاقة بين الحديدي والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، فإن الخلايا السرطانية التي تخضع لإعادة برمجة استقلابية كبيرة وتنتج أنواع الأكسجين التفاعلية تكون عرضة بشكل خاص للإصابة بالحديدي. تتمتع الخلايا في الأورام الخبيثة بمتطلبات أعلى من الطاقة والحديد، مما يزيد من قابليتها للإصابة بالتصلب الحديدي. تعتمد خلايا سرطان البروستاتا على استقلاب الدهون لتلبية احتياجاتها العالية من الطاقة، مما يؤدي إلى خلل في استقلاب الأحماض الدهنية في خلايا سرطان البروستاتا.

بالإضافة إلى ذلك، لوحظت عوامل مثل تنظيم جين استقلاب الدهون، وإعادة توصيل استقلاب الفسفرة التأكسدية، وزيادة تدفق حمض ثلاثي الكربوكسيل في كل من خلايا سرطان البروستاتا في المرحلة المبكرة والمتأخرة. يمكن أن تؤدي هذه العمليات إلى زيادة حمل أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا، وتعزيز بيروكسيد الدهون، والتسبب في اضطرابات في توازن الحديد.

ناقشت المراجعة الآليات المختلفة التي يمكن من خلالها استغلال قابلية الخلايا السرطانية للإصابة بالتليف الحديدي كعلاجات محتملة للسرطانات المتقدمة. النهج الواعد هو استهداف آليات الدفاع التي تمنع الإصابة بالحديد. تشير الدراسات إلى أن استهداف آلية تثبيط الجلوتاثيون بيروكسيداز -4 يمكن أن يؤدي إلى الإصابة بمرض التصلب الحديدي في الخلايا السرطانية التي لا تستجيب لخيارات العلاج الأخرى.

اقترح البحث أيضًا أن ديهيدروجيناز ديهيدروروتات ليس المانع الأساسي لمرض الحديدي في الخلايا السرطانية، وبالتالي فإن استهداف ديهيدروجيناز ديهيدرووروتات قد لا يكون فعالًا مثل حذف البروتين المثبط لمرض الحديدي 1.

علاوة على ذلك، فقد سلطت هذه الدراسات الضوء على الحاجة إلى فهم شامل لمزالق ومزايا الآليات المختلفة للحث على الإصابة بالحديد. كشفت دراسات التعطيل في نماذج الفئران أن الجلوتاثيون بيروكسيديز 4 ضروري وحيوي للبقاء على قيد الحياة في العديد من العمليات الأخرى، في حين أن القضاء على البروتين المثبط للحديد 1 لم يؤدي إلى أي تغييرات في النمو، مما يشير إلى أن الأخير هو الطريقة المفضلة للحث على التليف الحديدي.

قدمت هذه المراجعة الشاملة مناقشة تفصيلية لمختلف العمليات الأيضية التي يمكن استغلالها لجعل الخلايا السرطانية عرضة للإصابة بالتليف الحديدي. وتضمنت هذه الطرق تعديل التوازن بين الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة والمتعددة غير المشبعة،جديدتكوين الدهون,من جديدتوليف الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة والأكسدة. وشرح الباحثون أيضًا دور استقلاب الحديد والسيستين والغلوتامات والجلوتاثيون في الإصابة بالحديد.

الاستنتاجات

باختصار، قدمت المراجعة نظرة تفصيلية حول عملية موت الخلايا المنظمة لمرض التصلب الحديدي، والعوامل التي تهيئ الخلايا السرطانية لمرض التصلب الحديدي، وصلته بعلاج سرطان البروستاتا. لقد ناقشوا المسارات التي يتم من خلالها قمع التصلب الحديدي في الخلايا السرطانية والآليات الأيضية التي يجب استهدافها للحث بشكل انتقائي على التصلب الحديدي في خلايا سرطان البروستاتا.

مصادر: