Nový výzkum odhaluje důležité signální dráhy v náchylnosti rakoviny prostaty k feroptóze

Nový výzkum odhaluje důležité signální dráhy v náchylnosti rakoviny prostaty k feroptóze

V nedávné recenzi publikované v časopiseNature Reviews UrologyVědci zkoumali molekulární mechanismy a metabolické procesy, které pohánějí ferroptózu – formu buněčné smrti, která hraje důležitou roli při rakovině prostaty. Spojili také signální dráhy zapojené do ferroptózy s metabolickým přeprogramováním, ke kterému dochází v buňkách rakoviny prostaty, aby naznačovaly potenciální cesty pro cílené terapeutické intervence.

pozadí

Přestože je 5leté přežití u lokalizovaného karcinomu prostaty velmi slibné (více než 99 %), metastáza nebo progrese karcinomu prostaty do kastračně rezistentní formy karcinomu prostaty snižuje 5leté přežití na 30 % až 40 %. Navíc, i když lze k léčbě pokročilého karcinomu prostaty použít léčebné možnosti, jako je radiační terapie, chemoterapie, imunoterapie a inhibitory signalizace androgenních receptorů druhé generace, tyto terapie pouze zvyšují míru přežití o dva až tři roky. Pochopení základních mechanismů rakoviny prostaty může pomoci zlepšit léčbu a zahájit ji včas.

Nedávný výzkum ukázal, že regulovaná dráha buněčné smrti zvaná ferroptóza hraje významnou roli ve vývoji rakoviny prostaty. Ferroptóza se liší od jiných forem buněčné smrti, jako je autofagie, apoptóza a nekróza v tom, že je závislá na železe a je řízena tvorbou peroxidu lipidů. Studie zjistily, že potlačení feroptózy je spojeno s patogenezí nádorů, zejména u rakoviny prostaty.

Ferroptóza

Ferroptóza nemá typické znaky apoptózy, jako jsou: B. kondenzace chromatinu, tvorba apoptotických tělísek a degradace cytoskeletu. Rovněž nevykazuje znaky nekrózy a autofagie, jako jsou: B. otok organel nebo tvorba autofagozomů.

Během ferroptózy se mitochondriální velikost buněk a krystaly zmenšují a hustota membrán se zvyšuje. Navíc polynenasycené mastné kyseliny, které jsou součástí fosfolipidové membrány, tvoří peroxidy. Peroxidace lipidů by mohla být spuštěna oxidací z přetížení železem, mitochondrií nebo produkcí reaktivních forem kyslíku kvůli železu. Proces peroxidace lipidů má za následek rozsáhlé poškození a oxidační poškození, což vede k buněčné smrti.

Buňky obsahují různé vnitřní systémy k obcházení peroxidace lipidů a ferroptózy. Klasická metoda zahrnuje použití glutathionu a glutathionperoxidázy 4 ke snížení hladin lipidového hydroperoxidu, zachování integrity fosfolipidové dvojvrstvy a prevenci ferroptózy. Inhibice ferroptózy může také nastat prostřednictvím supresorového proteinu 1 ferroptózy nebo dihydroorotát dehydrogenázy.

Ferroptóza a rakovina

Kvůli spojení mezi ferroptózou a polynenasycenými mastnými kyselinami jsou rakovinné buňky, které procházejí významným metabolickým přeprogramováním a produkují reaktivní formy kyslíku, zvláště náchylné k ferroptóze. Buňky v maligních nádorech mají vyšší nároky na energii a železo, což zvyšuje jejich náchylnost k ferroptóze. Buňky rakoviny prostaty se pro své vysoké energetické požadavky spoléhají na metabolismus lipidů, což má za následek dysregulaci metabolismu mastných kyselin v buňkách rakoviny prostaty.

Kromě toho byly v buňkách rakoviny prostaty v časném i pozdním stádiu pozorovány faktory, jako je upregulace genu metabolismu lipidů, změna zapojení metabolismu oxidativní fosforylace a zvýšený tok trikarboxylových kyselin. Tyto procesy by mohly zvýšit intracelulární zátěž reaktivních forem kyslíku, podporovat peroxidaci lipidů a způsobit narušení homeostázy železa.

Přehled pojednával o různých mechanismech, jimiž by mohla být náchylnost rakovinných buněk k ferroptóze využita jako potenciální léčba pokročilých rakovin. Slibným přístupem je zaměřit se na obranné mechanismy, které inhibují ferroptózu. Studie naznačují, že zacílení na inhibiční mechanismus glutathionperoxidázy-4 by mohlo vyvolat ferroptózu v rakovinných buňkách, které nereagují na jiné možnosti léčby.

Výzkum také naznačil, že dihydroorotátdehydrogenáza není primárním inhibitorem ferroptózy v rakovinných buňkách, a proto cílení na dihydroorotátdehydrogenázu nemusí být tak účinné jako delece supresorového proteinu 1 ferroptózy.

Kromě toho tyto studie zdůraznily potřebu důkladně porozumět úskalím a výhodám různých mechanismů pro indukci ferroptózy. Knockoutové studie na myších modelech odhalily, že glutathionperoxidáza 4 je nezbytná a životně důležitá pro přežití v různých dalších procesech, zatímco vyřazení supresorového proteinu 1 ferroptózy nevedlo k žádným vývojovým změnám, což naznačuje, že druhý zmíněný je preferovanou metodou indukce ferroptózy.

Tento komplexní přehled poskytl podrobnou diskusi o různých metabolických procesech, které by mohly být využity k tomu, aby byly rakovinné buňky náchylné k ferroptóze. Tyto metody zahrnovaly modulaci rovnováhy mezi mononenasycenými a polynenasycenými mastnými kyselinami,de novolipogeneze,De novoSyntéza polynenasycených mastných kyselin a β-oxidace. Vědci také rozvedli úlohu metabolismu železa, cystinu, glutamátu a glutathionu ve feroptóze.

Závěry

Stručně řečeno, přehled poskytl podrobný pohled na proces regulované buněčné smrti ferroptózy, faktory, které predisponují rakovinné buňky k ferroptóze, a její význam pro léčbu rakoviny prostaty. Diskutovali o cestách, kterými je ferroptóza potlačována v rakovinných buňkách, a o metabolických mechanismech, které je třeba zacílit k selektivní indukci ferroptózy v buňkách rakoviny prostaty.

Zdroje: