Ny forskning afslører vigtige signalveje i prostatacancers modtagelighed for ferroptose

Ny forskning afslører vigtige signalveje i prostatacancers modtagelighed for ferroptose

I en nylig anmeldelse offentliggjort i magasinetNaturanmeldelser UrologiForskere undersøgte de molekylære mekanismer og metaboliske processer, der driver ferroptose – en form for celledød, der spiller en vigtig rolle i prostatakræft. De koblede også signalvejene involveret i ferroptose til den metaboliske omprogrammering, der forekommer i prostatacancerceller, for at foreslå potentielle veje til målrettede terapeutiske interventioner.

baggrund

Selvom 5-års overlevelsesraten for lokaliseret prostatacancer er meget lovende (større end 99 %), reducerer metastaser eller progression af prostatacancer til den kastrationsresistente form for prostatacancer 5-års overlevelsesraten til 30 % til 40 %. Derudover, selvom behandlingsmuligheder såsom strålebehandling, kemoterapi, immunterapi og andengenerations androgenreceptor-signalhæmmere kan bruges til at behandle fremskreden prostatacancer, øger disse terapier kun overlevelsesraten med to til tre år. Forståelse af de underliggende mekanismer for prostatacancer kan hjælpe med at forbedre behandlingen og starte den tidligt.

Nyere forskning har vist, at en reguleret celledødsvej kaldet ferroptose spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​prostatacancer. Ferroptose adskiller sig fra andre former for celledød som autofagi, apoptose og nekrose ved, at den er jernafhængig og drevet af dannelsen af ​​lipidperoxid. Undersøgelser har fundet, at undertrykkelse af ferroptose er forbundet med tumorpatogenese, især i prostatacancer.

Ferroptose

Ferroptose har ikke de typiske træk ved apoptose, såsom: B. kondensation af kromatin, dannelse af apoptotiske legemer og nedbrydning af cytoskelettet. Det viser heller ikke træk ved nekrose og autofagi, såsom: B. hævelse af organeller eller dannelse af autophagosomer.

Under ferroptose falder cellernes mitokondrielle størrelse og krystaller, og membrandensiteten øges. Derudover danner de flerumættede fedtsyrer, der er en del af fosfolipidmembranen, peroxider. Lipidperoxidation kan udløses af oxidation fra jernoverbelastning, mitokondrierne eller produktion af reaktive oxygenarter på grund af jern. Lipidperoxidationsprocessen resulterer i udbredt skade og oxidativ skade, hvilket fører til celledød.

Celler indeholder forskellige iboende systemer til at omgå lipidperoxidation og ferroptose. Den klassiske metode involverer brugen af ​​glutathion og glutathionperoxidase 4 for at reducere lipidhydroperoxidniveauer, bevare integriteten af ​​phospholipid-dobbeltlaget og forhindre ferroptose. Hæmning af ferroptose kan også forekomme gennem ferroptose suppressor protein 1 eller dihydroorotate dehydrogenase.

Ferroptose og kræft

På grund af forbindelsen mellem ferroptose og flerumættede fedtsyrer er cancerceller, der gennemgår betydelig metabolisk omprogrammering og producerer reaktive oxygenarter, særligt modtagelige for ferroptose. Celler i ondartede tumorer har højere energi- og jernbehov, hvilket øger deres modtagelighed for ferroptose. Prostatacancerceller er afhængige af lipidmetabolisme for deres høje energibehov, hvilket resulterer i, at fedtsyremetabolismen dysreguleres i prostatacancerceller.

Derudover blev faktorer som opregulering af lipidmetabolismegenet, omledning af oxidativ fosforyleringsmetabolisme og øget tricarboxylsyreflux observeret i både tidlige og sene prostatacancerceller. Disse processer kunne øge belastningen af ​​intracellulære reaktive oxygenarter, fremme lipidperoxidation og forårsage forstyrrelser i jernhomeostase.

Gennemgangen diskuterede forskellige mekanismer, hvorved kræftcellers modtagelighed for ferroptose kunne udnyttes som potentielle behandlinger for fremskredne kræftformer. En lovende tilgang er at målrette mod de forsvarsmekanismer, der hæmmer ferroptose. Undersøgelser tyder på, at målretning af den glutathionperoxidase-4-hæmmende mekanisme kan udløse ferroptose i kræftceller, der ikke reagerer på andre behandlingsmuligheder.

Forskningen antydede også, at dihydroorotate-dehydrogenase ikke er den primære ferroptose-hæmmer i kræftceller, og at målretning mod dihydroorotate-dehydrogenase derfor muligvis ikke er så effektiv som deletion af ferroptose-suppressorprotein 1.

Desuden har disse undersøgelser fremhævet behovet for grundigt at forstå faldgruberne og fordelene ved de forskellige mekanismer til at inducere ferroptose. Knockout-undersøgelser i musemodeller afslørede, at glutathionperoxidase 4 er essentiel og vital for overlevelse i forskellige andre processer, mens udelukkelse af ferroptose suppressorprotein 1 ikke resulterede i udviklingsændringer, hvilket tyder på, at sidstnævnte er en foretrukken metode til at inducere ferroptose.

Denne omfattende gennemgang gav en detaljeret diskussion af de forskellige metaboliske processer, der kunne udnyttes til at gøre cancerceller modtagelige for ferroptose. Disse metoder omfattede modulering af balancen mellem enkeltumættede og flerumættede fedtsyrer,de novolipogenese,De novoSyntese af flerumættede fedtsyrer og β-oxidation. Forskerne uddybede også jern-, cystin-, glutamat- og glutathionmetabolismens rolle i ferroptose.

Konklusioner

Sammenfattende gav gennemgangen et detaljeret indblik i den regulerede celledødsproces af ferroptosis, de faktorer, der disponerer cancerceller for ferroptose, og dens relevans for prostatacancerbehandling. De diskuterede de veje, hvormed ferroptose undertrykkes i kræftceller, og de metaboliske mekanismer, der skal målrettes for selektivt at inducere ferroptose i prostatacancerceller.

Kilder: