Νέα έρευνα αποκαλύπτει σημαντικές οδούς σηματοδότησης στην ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη στη φερρόπτωση

Νέα έρευνα αποκαλύπτει σημαντικές οδούς σηματοδότησης στην ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη στη φερρόπτωση

Σε πρόσφατη κριτική που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόNature Reviews ΟυρολογίαΟι ερευνητές εξέτασαν τους μοριακούς μηχανισμούς και τις μεταβολικές διεργασίες που οδηγούν τη φερρόπτωση - μια μορφή κυτταρικού θανάτου που παίζει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο του προστάτη. Συνέδεσαν επίσης τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στη φερρόπτωση με τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό που συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη για να προτείνουν πιθανές οδούς για στοχευμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις.

φόντο

Αν και το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για τον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη είναι πολλά υποσχόμενο (πάνω από 99%), η μετάσταση ή η εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη στην ανθεκτική στον ευνουχισμό μορφή καρκίνου του προστάτη μειώνει το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης σε 30% έως 40%. Επιπλέον, αν και οι θεραπευτικές επιλογές όπως η ακτινοθεραπεία, η χημειοθεραπεία, η ανοσοθεραπεία και οι αναστολείς σηματοδότησης υποδοχέων ανδρογόνων δεύτερης γενιάς μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, αυτές οι θεραπείες αυξάνουν τα ποσοστά επιβίωσης μόνο κατά δύο έως τρία χρόνια. Η κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών του καρκίνου του προστάτη μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της θεραπείας και στην έγκαιρη έναρξη της.

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι μια ρυθμισμένη οδός κυτταρικού θανάτου που ονομάζεται φερρόπτωση παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη. Η φερρόπτωση διαφέρει από άλλες μορφές κυτταρικού θανάτου όπως η αυτοφαγία, η απόπτωση και η νέκρωση στο ότι είναι εξαρτώμενη από το σίδηρο και καθοδηγείται από το σχηματισμό υπεροξειδίου των λιπιδίων. Μελέτες έχουν βρει ότι η καταστολή της φερρόπτωσης συνδέεται με την παθογένεση του όγκου, ιδιαίτερα στον καρκίνο του προστάτη.

Φερρόπτωση

Η φερρόπτωση δεν έχει τα τυπικά χαρακτηριστικά της απόπτωσης, όπως: Β. η συμπύκνωση της χρωματίνης, ο σχηματισμός αποπτωτικών σωμάτων και η αποικοδόμηση του κυτταροσκελετού. Επίσης δεν εμφανίζει τα χαρακτηριστικά της νέκρωσης και της αυτοφαγίας, όπως: Β. η διόγκωση των οργανιδίων ή ο σχηματισμός αυτοφαγοσωμάτων.

Κατά τη διάρκεια της φερρόπτωσης, το μιτοχονδριακό μέγεθος και οι κρύσταλλοι των κυττάρων μειώνονται και η πυκνότητα της μεμβράνης αυξάνεται. Επιπλέον, τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα που αποτελούν μέρος της μεμβράνης των φωσφολιπιδίων σχηματίζουν υπεροξείδια. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων μπορεί να προκληθεί από οξείδωση από υπερφόρτωση σιδήρου, τα μιτοχόνδρια ή την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου λόγω σιδήρου. Η διαδικασία υπεροξείδωσης των λιπιδίων οδηγεί σε εκτεταμένη βλάβη και οξειδωτική βλάβη, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο.

Τα κύτταρα περιέχουν διάφορα εγγενή συστήματα για την παράκαμψη της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της φερρόπτωσης. Η κλασική μέθοδος περιλαμβάνει τη χρήση γλουταθειόνης και υπεροξειδάσης γλουταθειόνης 4 για τη μείωση των επιπέδων υδροϋπεροξειδίου των λιπιδίων, τη διατήρηση της ακεραιότητας της διπλοστοιβάδας των φωσφολιπιδίων και την πρόληψη της φερρόπτωσης. Η αναστολή της φερρόπτωσης μπορεί επίσης να συμβεί μέσω της κατασταλτικής πρωτεΐνης 1 της φερρόπτωσης ή της διυδροοροϊκής αφυδρογονάσης.

Φερρόπτωση και καρκίνος

Λόγω της σύνδεσης μεταξύ φερρόπτωσης και πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, τα καρκινικά κύτταρα που υφίστανται σημαντικό μεταβολικό επαναπρογραμματισμό και παράγουν δραστικά είδη οξυγόνου είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη φερρόπτωση. Τα κύτταρα σε κακοήθεις όγκους έχουν υψηλότερες απαιτήσεις σε ενέργεια και σίδηρο, αυξάνοντας την ευαισθησία τους στη φερρόπτωση. Τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη βασίζονται στον μεταβολισμό των λιπιδίων για τις υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις τους, με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός των λιπαρών οξέων να απορρυθμίζεται στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη.

Επιπλέον, παράγοντες όπως η ανοδική ρύθμιση του γονιδίου του μεταβολισμού των λιπιδίων, η επανασύνδεση του μεταβολισμού της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και η αυξημένη ροή τρικαρβοξυλικού οξέος παρατηρήθηκαν τόσο στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη σε πρώιμο όσο και σε τελευταίο στάδιο. Αυτές οι διεργασίες θα μπορούσαν να αυξήσουν το ενδοκυτταρικό φορτίο αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, να προάγουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων και να προκαλέσουν διαταραχές στην ομοιόσταση του σιδήρου.

Η ανασκόπηση εξέτασε διάφορους μηχανισμούς με τους οποίους η ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στη φερρόπτωση θα μπορούσε να αξιοποιηθεί ως πιθανές θεραπείες για προχωρημένους καρκίνους. Μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση είναι η στόχευση των αμυντικών μηχανισμών που αναστέλλουν τη φερρόπτωση. Μελέτες προτείνουν ότι η στόχευση του ανασταλτικού μηχανισμού υπεροξειδάσης-4 της γλουταθειόνης θα μπορούσε να προκαλέσει φερρόπτωση σε καρκινικά κύτταρα που δεν ανταποκρίνονται σε άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Η έρευνα πρότεινε επίσης ότι η διυδροοροτική αφυδρογονάση δεν είναι ο κύριος αναστολέας της φερρόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα και επομένως η στόχευση της διυδροοροτικής αφυδρογονάσης μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματική όσο η διαγραφή της πρωτεΐνης καταστολής της φερρόπτωσης 1.

Επιπλέον, αυτές οι μελέτες έχουν τονίσει την ανάγκη να κατανοηθούν πλήρως οι παγίδες και τα πλεονεκτήματα των διαφορετικών μηχανισμών για την πρόκληση φερρόπτωσης. Μελέτες νοκ-άουτ σε μοντέλα ποντικών αποκάλυψαν ότι η υπεροξειδάση γλουταθειόνης 4 είναι απαραίτητη και ζωτικής σημασίας για την επιβίωση σε διάφορες άλλες διεργασίες, ενώ ο αποκλεισμός της πρωτεΐνης καταστολής της φερρόπτωσης 1 δεν οδήγησε σε αναπτυξιακές αλλαγές, υποδηλώνοντας ότι η τελευταία είναι μια προτιμώμενη μέθοδος πρόκλησης φερρόπτωσης.

Αυτή η περιεκτική ανασκόπηση παρείχε μια λεπτομερή συζήτηση για τις διάφορες μεταβολικές διεργασίες που θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν για να καταστούν τα καρκινικά κύτταρα ευαίσθητα στη φερρόπτωση. Αυτές οι μέθοδοι περιελάμβαναν τη ρύθμιση της ισορροπίας μεταξύ μονοακόρεστων και πολυακόρεστων λιπαρών οξέων,de novoλιπογένεση,De novoΣύνθεση πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και β-οξείδωση. Οι ερευνητές ανέπτυξαν επίσης τον ρόλο του μεταβολισμού του σιδήρου, της κυστίνης, του γλουταμικού και της γλουταθειόνης στη φερρόπτωση.

συμπεράσματα

Συνοπτικά, η ανασκόπηση παρείχε μια λεπτομερή εικόνα της διαδικασίας ρυθμισμένου κυτταρικού θανάτου της φερρόπτωσης, των παραγόντων που προδιαθέτουν τα καρκινικά κύτταρα σε φερρόπτωση και τη συνάφειά της με τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Συζήτησαν τις οδούς με τις οποίες καταστέλλεται η φερρόπτωση στα καρκινικά κύτταρα και τους μεταβολικούς μηχανισμούς που πρέπει να στοχευθούν για την επιλεκτική πρόκληση φερρόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη.

Πηγές: