Uued uuringud näitavad olulisi signalisatsiooniteid eesnäärmevähi vastuvõtlikkuses ferroptoosi suhtes

Uued uuringud näitavad olulisi signalisatsiooniteid eesnäärmevähi vastuvõtlikkuses ferroptoosi suhtes

Hiljutises ajakirjas avaldatud arvustusesLooduse ülevaated UroloogiaTeadlased uurisid molekulaarseid mehhanisme ja metaboolseid protsesse, mis põhjustavad ferroptoosi – rakusurma vormi, millel on eesnäärmevähi puhul oluline roll. Samuti seostasid nad ferroptoosiga seotud signalisatsiooniteid metaboolse ümberprogrammeerimisega, mis toimub eesnäärmevähi rakkudes, et soovitada võimalikke sihipäraste terapeutiliste sekkumiste võimalusi.

taustal

Kuigi lokaliseeritud eesnäärmevähi 5-aastane elulemus on väga paljutõotav (üle 99%), vähendab eesnäärmevähi metastaasid või progresseerumine eesnäärmevähi kastreerimisresistentseks vormiks 5-aastase elulemuse määra 30-40%. Lisaks, kuigi kaugelearenenud eesnäärmevähi raviks saab kasutada selliseid ravivõimalusi nagu kiiritusravi, keemiaravi, immunoteraapia ja teise põlvkonna androgeeniretseptori signaaliülekande inhibiitorid, suurendavad need ravimeetodid elulemust ainult kahe kuni kolme aasta võrra. Eesnäärmevähi aluseks olevate mehhanismide mõistmine võib aidata parandada ravi ja alustada seda varakult.

Hiljutised uuringud on näidanud, et reguleeritud rakusurma rada, mida nimetatakse ferroptoosiks, mängib olulist rolli eesnäärmevähi tekkes. Ferroptoos erineb teistest rakusurma vormidest, nagu autofagia, apoptoos ja nekroos, selle poolest, et see on rauasõltuv ja seda juhib lipiidperoksiidi moodustumine. Uuringud on leidnud, et ferroptoosi pärssimine on seotud kasvaja patogeneesiga, eriti eesnäärmevähi korral.

Ferroptoos

Ferroptoosil ei ole tüüpilisi apoptoosi tunnuseid, nagu: B. kromatiini kondenseerumine, apoptootiliste kehade moodustumine ja tsütoskeleti lagunemine. Samuti ei näita see nekroosi ja autofagia tunnuseid, nagu: B. organellide turse või autofagosoomide moodustumine.

Ferroptoosi ajal väheneb rakkude mitokondriaalne suurus ja kristallid ning suureneb membraani tihedus. Lisaks moodustavad fosfolipiidmembraani osaks olevad polüküllastumata rasvhapped peroksiide. Lipiidide peroksüdatsiooni võib käivitada raua ülekoormusest tingitud oksüdatsioon, mitokondrid või rauast tingitud reaktiivsete hapnikuliikide tootmine. Lipiidide peroksüdatsiooniprotsess põhjustab laialdasi kahjustusi ja oksüdatiivseid kahjustusi, mis põhjustavad rakusurma.

Rakud sisaldavad erinevaid sisemisi süsteeme lipiidide peroksüdatsiooni ja ferroptoosi vältimiseks. Klassikaline meetod hõlmab glutatiooni ja glutatioonperoksidaasi 4 kasutamist lipiidide hüdroperoksiidi taseme vähendamiseks, fosfolipiidide kaksikkihi terviklikkuse säilitamiseks ja ferroptoosi vältimiseks. Ferroptoosi inhibeerimine võib toimuda ka ferroptoosi supressorvalgu 1 või dihüdroorotaatdehüdrogenaasi kaudu.

Ferroptoos ja vähk

Ferroptoosi ja polüküllastumata rasvhapete vahelise seose tõttu on vähirakud, mis läbivad olulise metaboolse ümberprogrammeerimise ja toodavad reaktiivseid hapniku liike, eriti vastuvõtlikud ferroptoosile. Pahaloomuliste kasvajate rakkudel on suurem energia- ja rauavajadus, mis suurendab nende vastuvõtlikkust ferroptoosile. Eesnäärmevähirakud sõltuvad kõrge energiavajaduse tõttu lipiidide metabolismist, mille tulemuseks on rasvhapete metabolismi reguleerimine eesnäärmevähi rakkudes.

Lisaks täheldati nii varajases kui ka hilises staadiumis eesnäärmevähi rakkudes selliseid tegureid nagu lipiidide metabolismi geeni ülesreguleerimine, oksüdatiivse fosforüülimise metabolismi ümberlülitumine ja suurenenud trikarboksüülhappe voog. Need protsessid võivad suurendada rakusisest reaktiivsete hapnikuliikide koormust, soodustada lipiidide peroksüdatsiooni ja põhjustada raua homöostaasi häireid.

Ülevaates käsitleti erinevaid mehhanisme, mille abil saaks vähirakkude vastuvõtlikkust ferroptoosile kasutada kaugelearenenud vähkkasvajate potentsiaalsete ravimeetoditena. Paljutõotav lähenemisviis on ferroptoosi inhibeerivate kaitsemehhanismide sihtimine. Uuringud näitavad, et glutatioonperoksüdaas-4 inhibeeriva mehhanismi sihtimine võib vallandada ferroptoosi vähirakkudes, mis ei reageeri muudele ravivõimalustele.

Uuringud näitasid ka, et dihüdroorotaadi dehüdrogenaas ei ole vähirakkude peamine ferroptoosi inhibiitor ja seetõttu ei pruugi dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi sihtimine olla nii tõhus kui ferroptoosi supressorvalgu 1 kustutamine.

Lisaks on need uuringud rõhutanud vajadust põhjalikult mõista erinevate ferroptoosi esilekutsumise mehhanismide lõkse ja eeliseid. Hiiremudelitega läbiviidud uuringud näitasid, et glutatioonperoksüdaas 4 on oluline ja elutähtis ellujäämiseks mitmesugustes muudes protsessides, samas kui ferroptoosi supressorvalgu 1 väljatõrjumine ei põhjustanud arengumuutusi, mis viitab sellele, et viimane on eelistatud meetod ferroptoosi esilekutsumiseks.

See põhjalik ülevaade andis üksikasjaliku arutelu mitmesuguste metaboolsete protsesside kohta, mida saaks kasutada vähirakkude ferroptoosi suhtes vastuvõtlikuks muutmiseks. Need meetodid hõlmasid monoküllastumata ja polüküllastumata rasvhapete vahelise tasakaalu muutmist,de novolipogenees,De novoPolüküllastumata rasvhapete süntees ja β-oksüdatsioon. Uurijad käsitlesid ka raua, tsüstiini, glutamaadi ja glutatiooni metabolismi rolli ferroptoosis.

Järeldused

Kokkuvõttes andis ülevaade üksikasjaliku ülevaate ferroptoosi reguleeritud rakusurma protsessist, teguritest, mis soodustavad vähirakke ferroptoosi tekkeks, ja selle olulisusest eesnäärmevähi ravis. Nad arutasid viise, kuidas ferroptoosi vähirakkudes pärssitakse, ja metaboolseid mehhanisme, mis peavad olema suunatud eesnäärmevähi rakkudes ferroptoosi selektiivseks esilekutsumiseks.

Allikad: