Une nouvelle recherche révèle d’importantes voies de signalisation dans la susceptibilité au cancer de la prostate à la ferroptose

Une nouvelle recherche révèle d’importantes voies de signalisation dans la susceptibilité au cancer de la prostate à la ferroptose

Dans une revue récente publiée dans le magazineNature Reviews UrologieLes chercheurs ont examiné les mécanismes moléculaires et les processus métaboliques à l'origine de la ferroptose, une forme de mort cellulaire qui joue un rôle important dans le cancer de la prostate. Ils ont également lié les voies de signalisation impliquées dans la ferroptose à la reprogrammation métabolique qui se produit dans les cellules cancéreuses de la prostate pour suggérer des pistes potentielles pour des interventions thérapeutiques ciblées.

arrière-plan

Bien que le taux de survie à 5 ans pour le cancer de la prostate localisé soit très prometteur (supérieur à 99 %), les métastases ou la progression du cancer de la prostate vers une forme de cancer de la prostate résistante à la castration réduisent le taux de survie à 5 ans entre 30 % et 40 %. De plus, bien que des options thérapeutiques telles que la radiothérapie, la chimiothérapie, l’immunothérapie et les inhibiteurs de signalisation des récepteurs androgènes de deuxième génération puissent être utilisées pour traiter le cancer de la prostate avancé, ces thérapies n’augmentent les taux de survie que de deux à trois ans. Comprendre les mécanismes sous-jacents du cancer de la prostate peut aider à améliorer le traitement et à le mettre en œuvre plus tôt.

Des recherches récentes ont montré qu'une voie de mort cellulaire régulée appelée ferroptose joue un rôle important dans le développement du cancer de la prostate. La ferroptose diffère des autres formes de mort cellulaire telles que l’autophagie, l’apoptose et la nécrose en ce sens qu’elle dépend du fer et est entraînée par la formation de peroxyde lipidique. Des études ont montré que la suppression de la ferroptose est liée à la pathogenèse tumorale, en particulier dans le cancer de la prostate.

Ferroptose

La ferroptose ne présente pas les caractéristiques typiques de l'apoptose, telles que : B. la condensation de la chromatine, la formation de corps apoptotiques et la dégradation du cytosquelette. Il ne présente pas non plus les caractéristiques de nécrose et d'autophagie, telles que : B. le gonflement des organites ou la formation d'autophagosomes.

Au cours de la ferroptose, la taille des mitochondries et les cristaux des cellules diminuent et la densité membranaire augmente. De plus, les acides gras polyinsaturés qui font partie de la membrane phospholipidique forment des peroxydes. La peroxydation lipidique pourrait être déclenchée par l’oxydation due à une surcharge en fer, aux mitochondries ou à la production d’espèces réactives de l’oxygène due au fer. Le processus de peroxydation lipidique entraîne des dommages étendus et des dommages oxydatifs, conduisant à la mort cellulaire.

Les cellules contiennent divers systèmes intrinsèques pour contourner la peroxydation lipidique et la ferroptose. La méthode classique implique l’utilisation de glutathion et de glutathion peroxydase 4 pour réduire les niveaux d’hydroperoxyde lipidique, préserver l’intégrité de la bicouche phospholipidique et prévenir la ferroptose. L'inhibition de la ferroptose peut également se produire par l'intermédiaire de la protéine 1 suppressive de la ferroptose ou de la dihydroorotate déshydrogénase.

Ferroptose et cancer

En raison du lien entre la ferroptose et les acides gras polyinsaturés, les cellules cancéreuses qui subissent une reprogrammation métabolique importante et produisent des espèces réactives de l’oxygène sont particulièrement sensibles à la ferroptose. Les cellules des tumeurs malignes ont des besoins plus élevés en énergie et en fer, ce qui augmente leur sensibilité à la ferroptose. Les cellules cancéreuses de la prostate dépendent du métabolisme lipidique pour leurs besoins énergétiques élevés, ce qui entraîne une dérégulation du métabolisme des acides gras dans les cellules cancéreuses de la prostate.

En outre, des facteurs tels qu'une régulation positive du gène du métabolisme lipidique, un recâblage du métabolisme de la phosphorylation oxydative et une augmentation du flux d'acide tricarboxylique ont été observés dans les cellules cancéreuses de la prostate à un stade précoce et avancé. Ces processus pourraient augmenter la charge intracellulaire d’espèces réactives de l’oxygène, favoriser la peroxydation lipidique et provoquer des perturbations dans l’homéostasie du fer.

La revue a discuté de divers mécanismes par lesquels la susceptibilité des cellules cancéreuses à la ferroptose pourrait être exploitée comme traitements potentiels pour les cancers avancés. Une approche prometteuse consiste à cibler les mécanismes de défense qui inhibent la ferroptose. Des études suggèrent que le ciblage du mécanisme inhibiteur de la glutathion peroxydase-4 pourrait déclencher la ferroptose dans les cellules cancéreuses qui ne répondent pas aux autres options de traitement.

La recherche a également suggéré que la dihydroorotate déshydrogénase n'est pas le principal inhibiteur de la ferroptose dans les cellules cancéreuses et que, par conséquent, le ciblage de la dihydroorotate déshydrogénase pourrait ne pas être aussi efficace que la suppression de la protéine suppresseur de ferroptose 1.

De plus, ces études ont mis en évidence la nécessité de bien comprendre les pièges et les avantages des différents mécanismes induisant la ferroptose. Des études knock-out sur des modèles murins ont révélé que la glutathion peroxydase 4 est essentielle et vitale pour la survie dans divers autres processus, tandis que l'inactivation de la protéine suppresseur de ferroptose 1 n'a entraîné aucun changement dans le développement, ce qui suggère que cette dernière est une méthode privilégiée pour induire la ferroptose.

Cette revue complète a fourni une discussion détaillée des divers processus métaboliques qui pourraient être exploités pour rendre les cellules cancéreuses sensibles à la ferroptose. Ces méthodes comprenaient la modulation de l'équilibre entre les acides gras monoinsaturés et polyinsaturés,de novola lipogenèse,De novoSynthèse d'acides gras polyinsaturés et β-oxydation. Les chercheurs ont également approfondi le rôle du métabolisme du fer, de la cystine, du glutamate et du glutathion dans la ferroptose.

Conclusions

En résumé, la revue a fourni un aperçu détaillé du processus de mort cellulaire régulé de la ferroptose, des facteurs qui prédisposent les cellules cancéreuses à la ferroptose et de sa pertinence pour le traitement du cancer de la prostate. Ils ont discuté des voies par lesquelles la ferroptose est supprimée dans les cellules cancéreuses et des mécanismes métaboliques qui doivent être ciblés pour induire sélectivement la ferroptose dans les cellules cancéreuses de la prostate.

Sources :